Анальгин-Ультра и Тамифлю

• лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года;
• профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных);
• профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Применяют внутрь, в/м и в/в медленно. Дозу, способ и схему применения, длительность применения определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, лекарственной формы и возраста пациента.

При приеме внутрь разовая доза для взрослых и подростков старше 15 лет составляет 250-500 мг. Максимальная разовая доза - 1000 мг. Кратность приема - 2-3 раза/сут. Максимальная суточная доза - 2000 мг.

При в/м или в/в введении разовая доза для взрослых и подростков старше 15 лет составляет 500-1000 мг. Максимальная разовая доза - 1000 мг. Максимальная суточная доза - 2000 мг, кратность введения 2-3 раза/сут.

Детям в возрасте 3-12 мес (масса тела 5-9 кг) метамизол натрия вводят только в/м в дозе 50-100 мг на 10 кг массы тела; кратность - 2-3 раза/сут.

Продолжительность применения - 1-5 дней при назначении в качестве обезболивающего средства и 1-3 дня в качестве жаропонижающего средства.

Принимают внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.

Взрослые, подростки или дети, которые не могут проглотить капсулу, также могут получать лечение Тамифлю в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь.

В случаях, когда Тамифлю в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь отсутствует, или при наличии признаков "старения" капсул (например, повышенная хрупкость или другие нарушения физического состояния), необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара, мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления. Подробные рекомендации даны в подразделе "Приготовление суспензии ex tempore".

Стандартный режим дозирования

Лечение

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 сут с момента развития симптомов заболевания.

Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше - по 75 мг 2 раза/сут внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.

Дети с массой тела более 40 кг или в возрасте 8 лет и старше, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по одной капсуле 75 мг 2 раза/сут.

Детям в возрасте от 1 года до 8 лет рекомендуется Тамифлю порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсулы 30 и 45 мг (для детей старше 2 лет). Для определения рекомендованного режима дозирования смотрите инструкции по медицинскому применению Тамифлю : порошка для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсул 30 и 45 мг. Возможно приготовление суспензии ex tempore с использованием капсул 75 мг (см. подразделе "Приготовление суспензии ex tempore").

Профилактика

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 сут после контакта с больными.

Взрослым и подросткам в возрасте >12 лет - по 75 мг 1 раз/сут внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз/сут в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Дети с массой тела > 40 кг или в возрасте от 8 лет до 12 лет, которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по одной капсуле 75 мг 1 раз/сут.

Детям в возрасте 1 года и старше рекомендуется Тамифлю порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсулы 30 и 45 мг. Для определения рекомендованного режима дозирования следует смотреть инструкции по медицинскому применению Тамифлю порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсулы 30 и 45 мг. Возможно приготовление суспензии ex tempore с использованием капсул 75 мг (см. "Приготовление суспензии ex tempore".).

Дозирование в особых случаях

Пациенты с поражением почек

Лечение

Пациентам с КК более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг 2 раза/сут в течение 5 дней. У пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней. Фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК≤10 мл/мин), не находящихся на диализе не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Профилактика

Пациентам с КК более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут. У пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа ("1-й сеанс"). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Пациенты с поражением печени

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика Тамифлю у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.

Пациенты с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)

Для сезонной профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте старше 1 года - в течение 12 недель, коррекция дозы не требуется.

Дети

Тамифлю в данной лекарственной форме не следует назначать детям в возрасте до 1 года.

Приготовление суспензии Тамифлю ex tempore

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул, а Тамифлю в лекарственной форме "порошок для приготовления суспензии для приема внутрь" отсутствует или при наличии признаков "старения" капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (см. выше) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Смесь следует проглотить сразу же после приготовления.

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг Тамифлю над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.
2. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.
3. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг, то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг Тамифлю над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.
2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 мин.
3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно нижеприведенной таблице.

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.

1. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.
2. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Следует повторять данную процедуру перед каждым приемом препарата.

Повышенная чувствительность к метамизолу натрия и другим производным пиразолона, а также к пиразолидинам, например, фенилбутазону (включая пациентов, перенесших агранулоцитоз вследствие применения этих препаратов); анальгетическая бронхиальная астма или непереносимость анальгетиков (по типу крапивница-ангионевротический отек), т.е. пациенты с бронхоспазмом или другими формами анафилактоидных реакций (например, крапивница, ринит, ангионевротический отек) в ответ на применение салицилатов, парацетамола или НПВС, таких как диклофенак, ибупрофен, индометацин или напроксен; нарушение костномозгового кроветворения (например, после цитостатической терапии) или заболевания органов кроветворения; наследственный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (гемолиз); острая интермиттирующая печеночная порфирия (риск развития приступов порфирии); беременность (для парентерального применения - I и III триместр), период грудного вскармливания; детский возраст - различные возрастные категории в зависимости от лекарственной формы и способа введения; для парентерального применения - острая почечная или печеночная недостаточность.

С осторожностью: артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.), снижение ОЦК, нестабильность гемодинамики (инфаркт миокарда, множественная травма, начинающийся шок), начинающаяся сердечная недостаточность, высокая лихорадка (повышенный риск резкого снижения АД). Заболевания, при которых значительное снижение АД может обладать повышенной опасностью (пациенты с тяжелой ИБС и стенозом артерий головного мозга). Хроническое злоупотребление алкоголем. При повышенном риске развития тяжелых анафилактических/анафилактоидных реакций у пациентов с бронхиальной астмой, особенно в сочетании с сопутствующим полипозным риносинуситом, хронической крапивницей и другие виды атопии (аллергических заболеваний, в развитии которых значительная роль принадлежит наследственной предрасположенности к сенсибилизации: поллинозы. аллергический ринит и т. п.), непереносимость алкоголя (реакция даже на незначительные количества определенных алкогольных напитков с такими симптомами как зуд, слезотечение и выраженное покраснение лица). Для парентерального применения - II триместр беременности. Для приема внутрь - выраженные нарушения функции печени и почек (рекомендуется применение низких доз в связи с возможностью замедления выведения метамизола натрия); боли неясной этиологии, особенно в области живота (перед применением необходимо проконсультироваться с врачом).

• повышенная чувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК<10 мл/мин);
• тяжелая почечная недостаточность;
• детский возраст до 1 года,

С осторожностью следует назначать препарат при беременности и в период грудного вскармливания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - изолированная артериальная гипотензия. После приема метамизола натрия возможно изолированное транзиторное снижение АД (возможно фармакологически обусловленное и не сопровождающееся другими проявлениями анафилактических/анафилактоидных реакций); в редких случаях снижение АД может быть очень резко выраженным; при лихорадке также возможно дозозависимое резкое снижение АД без других признаков реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром, проявляется клиническими и лабораторными признаками стенокардии, вызванной медиаторами воспаления).

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко - анальгетическая бронхиальная астма; частота неизвестна - анафилактический шок. Анафилактические или анафилактоидные реакции в очень редких случаях могут быть тяжелыми и угрожающими жизни. Они могут возникать даже в том случае, если ранее пациент принимал метамизол натрия много раз без каких-либо осложнений. Такие реакции могут развиться немедленно или через несколько часов после приема метамизола натрия, как правило, в течение 1 ч. В более легких случаях они проявляются в виде кожных симптомов и симптомов со стороны слизистых оболочек (зуд, жжение, гиперемия, крапивница, отек) или в виде одышки или жалоб со стороны ЖКТ. В тяжелых случаях эти реакции переходят в генерализованную крапивницу, тяжелый ангионевротический отек (особенно с вовлечением гортани), тяжелый бронхоспазм, нарушение ритма сердца, резкое снижение АД (которому иногда предшествует повышение АД) и с развитием циркуляторного шока. У лиц с синдромом анальгетической бронхиальной астмы при непереносимости анальгезирующих препаратов эти реакции обычно проявляются в виде приступов бронхиальной астмы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - фиксированный лекарственный дерматит; редко - кожная сыпь; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: редко - лейкопения; очень редко - агранулоцитоз, включая случаи с летальным исходом и тромбоцитопения; частота неизвестна - апластическая анемия, панцитопения, включая случаи с летальным исходом. Эти реакции являются иммунологическими реакциями по своей природе. Они могут возникать даже в том случае, если пациент принимал метамизол натрия много раз без каких-либо осложнений. Типичными симптомами агранулоцитоза являются поражения слизистых оболочек (ротовой полости и глотки, аноректальной области и половых органов), боль в горле, лихорадка. Однако при применении антибиотиков эти явления могут быть слабо выраженными. Иногда, но не всегда отмечается небольшое увеличение лимфатических узлов или селезенки. СОЭ значительно увеличивается, содержание гранулоцитов резко снижено или они не определяются. Как правило, показатели гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов остаются нормальными, но возможны и отклонения. Типичными симптомами тромбоцитопении являются повышенная склонность к кровотечению и возникновение петехий на коже и слизистых оболочках. Если отмечается неожиданное ухудшение общего состояния, лихорадка не спадает или появляются новые или болезненные изъязвления на слизистых оболочках, особенно во рту, носу или горле, тактика лечения предполагает немедленную отмену метамизола натрия, не дожидаясь результатов лабораторных исследований. При развитии панцитопении метамизол натрия следует отменить и контролировать общий анализ крови до возвращения его показателей к норме.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - у пациентов с нарушенной функцией почек возможно острое ухудшение почечной функции (острая почечная недостаточность), в некоторых случаях с олигурией, анурией или протеинурией.

Общие реакции: нечасто - возможно окрашивание мочи в красный цвет вследствие присутствия в моче метаболита - рубазоновой кислоты; очень редко - флебит.

Местные реакции: при в/м введении - инфильтраты в месте введения.

В исследованиях по лечению гриппа у взрослых/пациентов подросткового возраста самыми частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота, рвота и головная боль. Большинство HP возникали в первый или второй день лечения и проходили самостоятельно в течение 1-2 дней. В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и подростков самыми частыми HP были тошнота, рвота, головная боль и боль. У детей наиболее часто встречалась рвота. Описанные HP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

В таблице 1 представлены HP, возникавшие наиболее часто (≥1%) при приеме рекомендованной дозы Тамифлю в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз/сут до 6 недель для профилактики), и частота которых как минимум на 1% выше по сравнению с плацебо. В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/подростки без сопутствующей патологии и больные группы риска, т.е. пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). В целом профиль безопасности у пациентов группы риска соответствовал таковому у взрослых/пациентов подросткового возраста без сопутствующей патологии.

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу Тамифлю (75 мг 1 раз/сут до 6 недель), не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.

Таблица 1. Процент взрослых/подростков с HP, возникавшими с частотой ≥1% в группе осельтамивира в исследованиях по лечению и профилактике гриппа (различие с плацебо ≥1%)

^a использованы следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10).

Далее представлены нежелательные явления, которые возникали с частотой ≥1% у взрослых и подростков, получавших осельтамивир в исследованиях по лечению (n=2647) и профилактике (n=1945) гриппозной инфекции. Данные нежелательные явления либо более часто наблюдались у пациентов, получавших плацебо, либо различия в частоте между группами осельтамивира и плацебо составили менее 1%.

Нарушения со стороны ЖКТ (Тамифлю против плацебо):

лечение - диарея (6% против 7%), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 2% против 3%);

профилактика - диарея (3% против 4%), боль в верхней части живота (2% против 2%), диспепсия (1% против 1%).

Инфекции и инвазии (Тамифлю против плацебо):

лечение - бронхит (3% против 4%), синусит (1% против 1%), простой герпес (1% против 1%);

профилактика - назофарингит (4% против 4%), инфекции верхних дыхательных путей (3% против 3%), гриппозная инфекция (2% против 3%).

Общие расстройства (Тамифлю против плацебо):

лечение - головокружение (включая вертиго, 2% против 3%);

профилактика - усталость (7% против 7%), гипертермия (2% против 2%), гриппоподобное заболевание (1% против 2%), головокружение (1% против 1%), боль в конечности (1% против 1%).

Нарушения со стороны нервной системы (Тамифлю против плацебо):

лечение - бессонница (1% против 1%);

профилактика - бессонница (1% против 1%).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю против плацебо):

лечение - кашель (2% против 2%), заложенность носа (1% против 1%);

профилактика - заложенность носа (7% против 7%), ангина (5% против 5%), кашель (5% против 6%), ринорея (1% против 1%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (Тамифлю против плацебо):

профилактика - боль в спине (2% против 3%), артралгия (1% против 2%), миалгия (1% против 1%).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы (Тамифлю против плацебо):

профилактика - дисменорея (3% против 3%).

Лечение и профилактика гриппозной инфекции лиц пожилого и старческого возраста

Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста, получавших Тамифлю или плацебо, клинически не отличался от такового у лиц более молодого возраста (до 65 лет).

Профилактика гриппозной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом

В 12-недельном исследовании по профилактике гриппа с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет) у пациентов, принимавших Тамифлю (n=238), профиль безопасности соответствовал описанному ранее в исследованиях по профилактике гриппа.

Лечение и профилактика гриппозной инфекции у детей без сопутствующих заболеваний в возрасте 1-12 лет и пациентов с бронхиальной астмой

В исследованиях по лечению естественной гриппозной инфекции у детей в возрасте от 1 года до 12 лет НР при применении осельтамивира (n=858), отмеченной с частотой ≥1% и как минимум на 1% чаще по сравнению с плацебо (n=622), была рвота.

У детей, получавших рекомендованную дозу Тамифлю 1 раз/сут, в качестве постконтактной профилактики в домашних условиях наиболее часто встречалась рвота (8% в группе осельтамивира против 2% в группе, не получавшей профилактическое лечение). Тамифлю хорошо переносился в этих исследованиях, зарегистрированные нежелательные явления соответствовали описанным ранее в исследованиях по лечению гриппа у детей.

Далее представлены нежелательные явления, отмеченные у детей с частотой ≥1% в исследованиях по лечению гриппа (n=858) или с частотой ≥5% в исследованиях по профилактике гриппа (n=148). Данные нежелательные явления более часто наблюдались в группе плацебо/отсутствие профилактики, различия между группами осельтамивира и плацебо/отсутствие профилактики составили менее 1%.

Нарушения со стороны ЖКТ (Тамифлю против плацебо):

лечение - диарея (9% против 9%), тошнота (4% против 4%), боли в животе (включая боль в верхней части живота, 3% против 3%).

Инфекции и инвазии (Тамифлю против плацебо):

лечение - средний отит (5% против 8%), бронхит (2% против 3%), пневмония (1% против 3%), синусит (1% против 2%).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю против плацебо):

лечение - астма (включая обострение, 3% против 4%), носовое кровотечение (2% против 2%);

профилактика - кашель (12% против 26%), заложенность носа (11% против 20%).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (Тамифлю против плацебо):

лечение - дерматит (включая аллергический и атопический дерматит, 1% против 2%).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю против плацебо):

лечение - боль в ухе (1% против 1%).

Нарушения со стороны органа зрения (Тамифлю против плацебо):

лечение - конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаза и боль в глазах, 1% против <1%).

Дополнительные нежелательные явления, отмеченные в исследованиях по лечению гриппа у детей, не соответствовавшие описанным выше критериям.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы (Тамифлю против плацебо):

лечение - лимфаденопатия (<1% против 1%).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю против плацебо):

лечение - повреждение барабанной перепонки (<1% против 1%).

Постмаркетинговое наблюдение

Далее представлены нежелательные явления при применении Тамифлю , которые наблюдались в период постмаркетингового наблюдения. Частота данных нежелательных явлений и/или причинно-следственная связь с применением препарата Тамифлю не может быть установлена, так как не известен истинный размер популяции в виду добровольного характера сообщений.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности - дерматит, кожная сыпь, экзема, крапивница, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, аллергия, анафилактические и анафилактоидные реакции, отек Квинке.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, увеличение активности печеночных ферментов у пациентов с гриппоподобными симптомами, получавших Тамифлю , фульминантный гепатит (в т.ч. с летальным исходом), печеночная недостаточность, желтуха.

Нарушения со стороны нервно-психической сферы: гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симптомами и изменениями поведения, включая такие симптомы, как галлюцинации, бред и анормальное поведение. В некоторых случаях они могут привести к смертельному исходу. Такие явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и без проявления данных заболеваний. У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения также отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю .

Нарушения со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения после приема Тамифлю (в частности, нельзя исключить связь между явлениями геморрагического колита и приемом Тамифлю , поскольку указанные явления исчезали как после выздоровления пациента от гриппа, так и после отмены препарата).

Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Нарушения со стороны сердца: аритмия.

Анальгетик-антипиретик. Является производным пиразолона. Оказывает анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие, механизм которого связан с угнетением синтеза простагландинов.

Механизм действия

Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC₅₀), составляет 0.1-1.3 нМ для вируса гриппа А и 2.6 нМ для вируса гриппа В. Медиана значений IC₅₀ для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8.5 нМ.

Клиническая эффективность

В проведенных исследованиях Тамифлю не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в т.ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать Тамифлю не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов - вирусом гриппа В. Тамифлю значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших Тамифлю , тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний Тамифлю снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: Тамифлю вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой "вирусные титры-время".

Данные, полученные в исследовании по терапии Тамифлю у пациентов пожилого и старческого возраста, показывают, что прием Тамифлю в дозе 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали Тамифлю в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах Тамифлю и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме Тамифлю сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-й и 4-й день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности Тамифлю у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), имевших лихорадку (≥37.8°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов - вирусом гриппа В. Препарат Тамифлю (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35.8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших Тамифлю , частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших Тамифлю , по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53.6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших Тамифлю , значительно не снижалась. Но к последнему 6 дню терапии Тамифлю объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁) повышался на 10.8% по сравнению с 4.7% у пациентов, получавших плацебо (р=0.0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность Тамифлю при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приема Тамифлю гриппом заболели около 1% пациентов.Тамифлю также значительно уменьшал частоту выделения вируса из дыхательных путей и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали прием Тамифлю в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием Тамифлю во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, Тамифлю достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании Тамифлю достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность Тамифлю при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована в исследовании у детей в возрасте от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. У детей, получавших Тамифлю /порошок для приготовления суспензии для приема внутрь/ в дозе от 30 до 75 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, и не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% (2/47) по сравнению с 21% (15/70) в группе плацебо.

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение Тамифлю приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0.4% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37.2°С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Резистентность

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях, спонсированных компанией Рош. У всех пациентов-носителей ОК-резистентного вируса носительство имело временный характер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.

* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

При приеме Тамифлю с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено.

В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 ("свиной грипп") в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.

Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.

При принятии решения о применении Тамифлю следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклинические данные

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.

Канцерогенность: результаты 3 исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбриональное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита - в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сут и 0.3 мг/сут, соответственно.

Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира фосфата не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в т.ч. приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

После приема внутрь метамизол натрия быстро гидролизуется в желудочном соке с образованием активного метаболита 4-метил-амино-антипирина, который после всасывания метаболизируется в 4-формил-амино-антипирин и другие метаболиты.

После в/в введения метамизол натрия быстро становится недоступным для определения.

Метаболиты метамизола натрия не связываются с белками плазмы. Наибольшая часть дозы выводится с мочой в форме метаболитов. Метаболиты выделяются с грудным молоком.

Всасывание

Осельтамивир легко всасывается из ЖКТ и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства, время достижения C_max составляет 2-3 ч. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

V_d активного метаболита - 23 л. По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект. Связывание активного метаболита с белками плазмы - 3%. Связывание пролекарства с белками плазмы - 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенного лекарственного взаимодействия.

Метаболизм

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. T_1/2 активного метаболита 6-10 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с поражением почек. При применении Тамифлю (100 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек AUC обратно пропорциональна снижению функции почек. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с КК <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.

Пациенты с поражением печени. Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста. У пациентов пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю . T_1/2 препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентами пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки. Фармакокинетику Тамифлю изучали у детей в возрасте от 1 года до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей, приведенными в разделе "Режим дозирования", обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Противопоказан для приема внутрь при беременности. Противопоказан для парентерального применения в I и III триместрах беременности. С осторожностью применять парентерально во II триместре беременности.

Противопоказано применение в период лактации (грудного вскармливания).

Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого стандартного режима дозирования для данной популяции пациентов.

Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита (приблизительно на 30% в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с не беременными. Тем не менее, значение расчетной экспозиции остается выше ингибирующих концентраций (значение IC₉₅) и терапевтических значений для многих штаммов вируса гриппа. Изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется.

Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния препарата на беременность, эмбриофетальное или постнатальное развитие.

При назначении Тамифлю беременным женщинам следует учитывать как данные по безопасности, так и течение беременности и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко, создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Противопоказан для приема внутрь для детей и подростков в возрасте до 15 лет.

Противопоказан для парентерального применения у детей в возрасте до 3 мес или массой тела менее 5 кг.

Противопоказан для в/в применения у детей в возрасте от 3 до 12 мес.

С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста. У данной категории пациентов следует избегать применения в высоких дозах.

При лечении больных, получающих цитостатические средства, а также детей в возрасте до 5 лет, лечение метамизолом натрия должно проводиться только под наблюдением врача.

При выборе способа применения метамизола натрия следует учитывать, что парентеральное введение связано с более высоким риском возникновения анафилактических/анафилактоидных реакций.

Повышенный риск развития реакций гиперчувствительности на метамизол натрия может быть обусловлен следующими состояниями: анальгетическая бронхиальная астма, особенно с сопутствующим полипозным риносинуситом; хроническая крапивница; непереносимость алкоголя (повышенная чувствительность к алкоголю), на фоне которой даже при приеме незначительного количества некоторых алкогольных напитков у пациентов возникают чиханье, слезотечение и выраженное покраснение лица, непереносимость алкоголя может свидетельствовать о ранее неустановленном синдроме аспириновой астмы.

Перед применением метамизола натрия необходимо провести тщательный опрос пациента. При выявлении риска развития анафилактических реакций прием возможен только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску применения метамизола натрия. В случае применения метамизола натрия у таких пациентов необходимо строгое медицинское наблюдение за их состоянием, необходимо иметь средства для оказания им неотложной помощи в случае развития анафилактических/анафилактоидных реакций. У предрасположенных пациентов может возникать анафилактический шок, поэтому пациентам с астмой или атопией метамизол натрия следует назначать с осторожностью. Пациенты, у которых в ответ на применение метамизола натрия возникают анафилактоидные реакции, также подтверждены риску их развития в ответ на применение других ненаркотических анальгетиков/НПВП. Пациенты, у которых в ответ на применение метамизола натрия возникают анафилактические или другие иммуноопосредованные реакции (например, агранулоцитоз), также подвержены риску их развития на применение других пиразолонов и пиразолидинов.

На фоне применения метамизола натрия были описаны угрожающие жизни кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). При появлении симптомов ССД и ТЭН, в т.ч. прогрессирующей кожной сыпи, часто с пузырями или поражением слизистой оболочки, лечение метамизолом натрия следует немедленно прекратить, и в последующем не проводить у данной категории пациентов. Пациенты должны быть осведомлены о симптомах данных заболеваний. У них следует тщательно контролировать кожные реакции, особенно в течение первых недель лечения.

При длительном применении (более 7 сут) необходимо контролировать картину периферической крови. На фоне приеме метамизола натрия возможно развитие агранулоцитоза. Он возникает очень редко, длится не менее недели, не зависит от дозы, может быть тяжелым, угрожать жизни и, в отдельных случаях, приводить к летальному исходу. В связи с чем, при выявлении симптомов, таких как немотивированный подъем температуры, озноб, боли в горле, затрудненное глотание, стоматит, эрозивно-язвенные поражения ротовой полости, вагинит или проктит, снижение количества нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мм³ необходимо немедленно обратиться к врачу и отменить метамизол натрия.

В случае развития панцитопении лечение следует немедленно прекратить, необходимо контролировать показатели развернутого анализа крови вплоть до их нормализации.

Все пациенты должны быть осведомлены о том, что патологические изменения со стороны крови могут сопровождаться появлением таких симптомов как общее недомогание, инфекции, стойкая лихорадка, образование гематом, кровотечения, бледность на фоне приема метамизола натрия, что требует немедленного обращения к врачу.

Метамизол натрия может вызывать изолированные гипотензивные реакции. Эти реакции могут носить дозозависимый характер. Риск таких реакций также повышен при предшествующей артериальной гипотензии, снижении ОЦК или дегидратации, нестабильной гемодинамике или остром нарушении кровообращения (например, у пациентов с инфарктом миокарда или травмой), у пациентов с лихорадкой. В связи с этим, у таких пациентов следует проводить подробную диагностику и устанавливать за ними тщательное наблюдение. В целях снижения риска гипотензивных реакций могут потребоваться превентивные меры (стабилизация гемодинамики).

У пациентов, у которых снижения АД следует избегать любой ценой (например, при тяжелой ИБС или значимом стенозе церебральных артерий), метамизол натрия допускается применять при тщательном наблюдении за гемодинамическими параметрами.

Недопустимо использование метамизола натрия для снятия острых болей в животе до выяснения их причины.

У пациентов с нарушением функции почек или печени рекомендуется избегать приема метамизола натрия в высоких дозах из-за снижения скорости его выведения. Необходимо учитывать содержание натрия в средстве лицам, находящимся на диете с низким содержанием питания.

В/в введение следует осуществлять очень медленно (не более 1 мл/мин), чтобы при первых признаках анафилактических/анафилактоидных реакций можно было бы прекратить введение, а также для минимизации возникновения отдельных гипотензивных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая профиль нежелательных реакций метамизола натрия, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами, а также при выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий-подобные психоневрологические нарушения. Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю .

Риск развития психоневрологических нарушений у пациентов, получающих Тамифлю , не превышает таковой у пациентов с гриппом, не получающих противовирусные препараты.

Рекомендуется тщательное наблюдение за поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения и оценки риска продолжения приема препарата при развитии данных явлений.

Данных по эффективности Тамифлю при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.

Препарат Тамифлю не является заменой вакцинации.

Профилактический прием препарата Тамифлю возможен по эпидемиологическим показаниям.

Тамифлю в данной лекарственной форме не следует назначать детям в возрасте до 1 года.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из профиля безопасности, влияние Тамифлю на данные виды деятельности маловероятно.

Метамизол натрия может вызывать снижение концентрации циклоспорина в плазме, поэтому при их одновременном применении следует контролировать концентрацию циклоспорина.

При одновременном применении метамизола натрия с хлорпромазином возможно развитие тяжелой гипотермии.

Одновременное применение метамизола натрия и метотрексата или других миелотоксичных средств может усиливать гематотоксичность последнего, особенно у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении усиливается активность непрямых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов, ГКС, индометацина вследствие их вытеснения из связи с белками крови под влиянием метамизола натрия.

Трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы, аллопуринол нарушают метаболизм метамизола натрия в печени и повышают его токсичность.

Барбитураты, фенилбутазон и другие индукторы микросомальных ферментов печени ослабляют действие метамизола натрия.

Седативные средства и транквилизаторы усиливают обезболивающее действие метамизола натрия.

При одновременном применении метамизола натрия тиамазол повышает риск развития лейкопении.

Кодеин, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов и пропранолол усиливает эффекты метамизола натрия.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой (АСК) метамизол натрия может уменьшать влияние АСК на
агрегацию тромбоцитов. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью при лечении пациентов, принимающих АСК в качестве антиагрегантного средства.

При одновременном применении метамизол натрия может снижать концентрацию бупропиона в крови.

Известно, что производные пиразолона могут взаимодействовать с непрямыми антикоагулянтами, каптоприлом, литием и триамтереном, а также влиять на эффективность гипотензивных средств и диуретиков.

Ввиду повышенного риска развития анафилактических/анафилактоидных реакций во время лечения метамизолом натрия не следует применять рентгенконтрастные вещества, коллоидные кровезаменители и пенициллин.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявление гематотоксичности метамизола натрия

Клинически значимое лекарственное взаимодействие маловероятно по данным фармакологических и фармакокинетических исследований.

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, в основном находящихся в печени. Лекарственное взаимодействие, обусловленное конкуренцией за связывание с активными центрами эстераз, в литературных источниках широко не представлено. Низкая степень связывания осельтамивира и его активного метаболита с белками плазмы не дают оснований предполагать наличие взаимодействия, связанного с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.

Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивира фосфат, ни его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз. Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.

Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.

Маловероятно клинически значимое межлекарственное взаимодействие, связанное с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей.

Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза (за счет снижения активной канальцевой секреции в почках). Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопасности активного метаболита.

Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его метаболитов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем анионной канальцевой секреции.

Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита или парацетамола.

Фармакокинетического взаимодействия между осельтамивиром, его основным метаболитом не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), варфарином, римантадином или амантадином.

При использовании Тамифлю с часто применяемыми препаратами, такими как ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиаты (кодеин), кортикостероиды, ингаляционные бронхолитики и ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол). Изменений характера или частоты нежелательных явлений при этом не наблюдалось.

Применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.

В большинстве случаев передозировка в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении Тамифлю не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе "Побочное действие".