Микозорал и Раеном

Инфекции гладкой кожи, волосистой части головы, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми грибами в тех случаях, когда местное лечение неприменимо вследствие большого размера пораженных участков, значительной глубины поражения, а также при отсутствии эффекта от проводимого ранее местного лечения:

• дерматофития;
• разноцветный лишай;
• фолликулит, вызванный грибами рода Pityrosporum;
• хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек (в т.ч. полости рта, глотки и пищевода);
• хронический рецидивирующий вагинальный кандидоз при отсутствии эффекта от проведения местной терапии.

Системные грибковые инфекции:

• паракокцидиоидоз;
• гистоплазмоз;
• кокцидиоидоз;
• бластомикоз.

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:

• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
• в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Терапия хронической сердечной недостаточности

Терапия хронической сердечной недостаточности II–IV класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

Микозорал следует принимать внутрь, для улучшения всасывания препарата - во время еды.

Взрослые

По 1 таблетке (200 мг) 1 раз/сут. Если при приеме указанной дозы улучшение состояния не наступает, следует увеличить дозу до 2 таблеток (400 мг) 1 раз/сут.

Вагинальный кандидоз - 2 таблетки (400 мг) 1 раз/сут.

Дети старше 3-х лет

• с массой тела от 15 до 30 кг – 1/2 таблетки (100 мг) 1 раз/сут;
• с массой тела более 30 кг - дозы, указанные для взрослых.

Средняя продолжительность лечения.

• вагинальный кандидоз - 7 дней;
• дерматофития - около 4 недель;
• разноцветный лишай-10 дней;
• хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек (в т.ч. полости рта, глотки и пищевода) - 2-3 недели;
• грибковые поражения волосистой части головы - 1-2 месяца;
• паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, кокцидиоидоз, бластомикоз - обычно продолжительность лечения - 6 месяцев.

Препарат Раеном следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика").

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Перед началом терапии или при принятии решения о титровании дозы следует определить ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение.

Начальная доза препарата Раеном не должна превышать 5 мг 2 раза/сут у пациентов моложе 75 лет.

Если симптомы сохраняются в течение 3–4 недель и, если начальная доза хорошо переносилась и ЧСС в состоянии покоя остается более 60 уд./мин, доза может быть увеличена до следующего уровня у пациентов, получавших препарат Раеном в дозе 2.5 мг 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут. Поддерживающая доза препарата Раеном не должна превышать 7.5 мг 2 раза/сут.

Применение препарата Раеном следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительно или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение 3 месяцев терапии.

Если на фоне терапии препаратом Раеном ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Раеном – вплоть до 2.5 мг (по 1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза/сут. После снижения дозы необходимо контролировать ЧСС (см. раздел "Особые указания"). Если при снижении дозы препарата Раеном ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы брадикардии, то прием препарата следует прекратить.

Хроническая сердечная недостаточность

Терапия может быть начата только у пациентов со стабильным течением хронической сердечной недостаточности.

Рекомендуемая начальная доза препарата Раеном составляет 10 мг/сут (по 1 таблетке 5 мг 2 раза/сут).

После двух недель применения суточная доза препарата Раеном может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7.5 мг 2 раза/сут), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно ниже 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2.5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза/сут.

Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуемая поддерживающая доза препарата Раеном составляет 5 мг 2 раза/сут.

Если в процессе применения препарата Раеном ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Раеном в дозе 5 мг 2 раза/сут или 7.5 мг 2 раза/сут, доза препарата Раеном должна быть снижена до более низкого уровня.

Если у пациентов, получающих препарат Раеном в дозе 2.5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата может быть увеличена.

Если ЧСС остается менее 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата Раеном следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата Раеном составляет 2.5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата Раеном .

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Раеном составляет 10 мг/сут (по 1 таблетке 5 мг 2 раза/сут) (см. раздел "Фармакокинетика"). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 недели применения доза препарата Раеном может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7.5 мг 2 раза/сут).

Из-за недостаточного количества клинических данных по применению ивабрадина у пациентов с КК менее 15 мл/мин, препарат Раеном следует применять с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется обычный режим дозирования.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Раеном у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Препарат Раеном противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение ивабрадина у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации ивабрадина в плазме крови) (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

• повышенная чувствительность к кетоконазолу или другим компонентам препарата;
• острые или хронические заболевания печени;
• период лактации;
• детский возраст до 3-х лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, мизоластином, цизапридом, дофетилидом, хинидином, пимозидом, бепридилом, дизопирамидом, галофантрином, левацетилметадолом, домперидоном и сертиндолом; триазоламом и мидазоламом для перорального применения; метаболизируемыми через CYP3A4 ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин); алкалоидами спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин/эрготамин, метилэргометрин); нисолдипином, эплереноном, иринотеканом, эверолимусом.

С осторожностью: печеночная недостаточность, ахлоргидрия, гипохлоргидрия, недостаточность коры надпочечников и гипофиза, одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств, алкоголизм, беременность, возраст старше 50 лет (женщины).

• повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• зависимость от электрокардиостимулятора (состояния, при которых сердечный ритм обеспечивается исключительно электрокардиостимулятором);
• нестабильная стенокардия;
• AV-блокада II и III степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностью урежать ЧСС (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

C осторожностью

Умеренно выраженная печеночная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью);тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT; одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременный прием грейпфрутового сока; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA; одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, токсический гепатит (повышение активности «печеночных» трансаминаз или щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия).

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, обратимое повышение внутричерепного давления.

Со стороны органов чувств: фотофобия.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, лихорадка, очень редко - анафилактический шок, анафилактоидные и анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо у мужчин, олигоспермия, импотенция, нарушения менструального цикла.

Прочие: алопеция, гинекомастия (обратимая), временное снижение концентрации тестостерона в плазме крови (нормализуется менее чем через 24 ч после приема).

Наиболее часто нежелательные реакции ивабрадина, изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Частота нежелательных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно связанное с брадикардией; нечасто - обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны органа зрения: очень часто - изменения световосприятия (фосфены¹); часто - нечеткость зрения; нечасто - диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: часто - брадикардия², AV блокада I степени (удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий³; нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия; очень редко - AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов: часто - неконтролируемое изменение АД; нечасто - выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота, запор, диарея, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек, кожная сыпь; редко - эритема, кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - спазмы мышц.

Общие расстройства: нечасто - астения, повышенная утомляемость, возможно связанные с брадикардией; редко - недомогание, возможно связанное с брадикардией.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

¹ Фосфены – отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые могут иметь вид ореола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). В основном, фотопсия появлялась в первые два месяца лечения, но в последующем она могла возникать повторно. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77.5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной изменения их образа жизни или отказа от лечения.

² Брадикардия отмечалась у 3.3% пациентов, особенно в первые 2–3 месяца терапии, у 0.5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд./мин.

³ Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% пациентов, получавших плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, возникновение фибрилляции предсердий наблюдалось у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах.

Кетоконазол - синтетическое производное имидазолдиаксолана, обладающее фунгицидным или микостатическим действием. Активен в отношении дерматофитов: Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, грибов рода Candida, а также в отношении стафилококков и стрептококков. Особенно эффективен в отношении Pityrosporum spp. Механизм действия заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола и изменении липидного состава мембраны грибов.

Симптоматическое улучшение наблюдается очень быстро, еще до появления признаков выздоровления.

При длительном местном применении мази кетоконазол в крови не определяется/

Механизм действия

Ивабрадин – препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин может также взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (см. раздел "Побочное действие").

Фармакодинамические эффекты

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы препарата), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел "Побочное действие").

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин как в покое, так и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В исследованиях у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Клиническая эффективность и безопасность

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, был установлен дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7.5 мг 2 раза/сут. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%.Применение ивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов данные специфических офтальмологических исследований для оценки функции системы колбочек и палочек, а также восходящего зрительного пути (например, электроретинограмма, статическая и кинетическая периметрия, исследование цветового зрения и определение остроты зрения) у пациентов с хронической стабильной стенокардией, получавших лечение ивабрадином более 3 лет, не выявлено токсического действия на сетчатку глаза.

Абсорбция - высокая (особенно в кислой среде желудка). Биодоступность находится в прямой зависимости от величины принятой дозы. Средняя C_max кетоконазола в плазме (3.5 мкг/мл) достигается через 1-2 ч после однократного перорального приема 200 мг препарата во время еды. Выведение из плазмы является двухфазным: в течение первых 10 ч T_1/2 составляет 2 ч, а в последующем - 8 ч. Связь с белками плазмы крови - 99%. Хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма. В незначительных количествах проникает в спинномозговую жидкость и яички (не создает терапевтических концентраций), проникает через плаценту и в грудное молоко. Метаболизируется в печени в большое число неактивных метаболитов. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное о-дезалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Является ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. Выводится в неизмененном виде и в виде неактивных метаболитов: за 4 сут выводится 70% от принятой дозы (57% - с желчью и 13% - почками). Фармакокинетические характеристики кетоконазола в целом незначительно отличаются у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью и у пациентов без таковых.

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер без признаков биоконверсии (по данным исследований in vivo). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина.

Всасывание

После приема внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40% вследствие эффекта "первого прохождения" через печень. Прием пищи увеличивает время всасывания приблизительно на 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. V_d в равновесном состоянии - около 100 л. С_max в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя C_ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома Р450 3А4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4.

Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Выведение

Т_1/2 ивабрадина составляет, в среднем, 2 ч (70-75% AUC), эффективный Т_1/2 - 11 ч. Общий клиренс составляет приблизительно 400 мл/мин, почечный клиренс - около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0.5 до 24 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Фармакокинетические показатели (AUC и С_max) не имеют существенных различий в группах пациентов в возрасте 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности (КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют оценить показатели фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на данный момент отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ивабрадина позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S18982 в плазме крови при применении в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания", "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

Применение препарата Раеном противопоказано при беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина при беременности. В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Раеном .

Период грудного вскармливания

Применение препарата Раеном противопоказано в период кормления грудью. В исследованиях на животных было показано, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность в данной возрастной группе не изучалась).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических ее заболеваний, во время лечения необходимо часто и регулярно контролировать функцию печени у всех пациентов для того, чтобы не пропустить первые признаки гепатотоксичности. Суммарно получаемая доза кетоконазола (на курс лечения) является фактором риска тяжелой гепатотоксичности.

У женщин старше 50 лет, при наличии заболеваний печени в анамнезе, при лекарственной непереносимости, приеме гепатотоксических лекарственных средств, а также, если длительность лечения препаратом превышает 2 недели, необходимо контролировать функцию печени до начала лечения, через 2 недели лечения и затем ежемесячно, так как у этих категорий пациентов риск токсического действия препарата на печень увеличивается.

Очень важно ознакомить пациентов, которым необходимо длительное лечение препаратом, с симптомами заболевания печени (повышенная утомляемость, упадок сил, повышение температуры тела, потемнение мочи, обесцвечивание кала, желтуха).

В случае появления симптомов гепатита или если функциональные печеночные тесты подтверждают заболевание печени, лечение должно быть немедленно прекращено. Если лечение кожных поражений проводилось глюкокортикостероидами, то кетоконазол назначают не ранее чем через 2 недели после их отмены.

Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), следует принимать их не ранее, чем через 2 ч после приема препарата.

У больных с ахлоргидрией или гипохлоргидрией из-за непредсказуемого снижения степени всасывания кетоконазол может оказаться малоэффективным при пероральном приеме. Употребление кислых напитков повышает всасывание кетоконазола.

При применении в дозе 400 мг и более наблюдается снижение «кортизолового ответа» при стимуляции надпочечников адренокортикотропным гормоном (АКТГ), поэтому в период лечения необходимо контролировать функцию надпочечников у пациентов с надпочечниковой недостаточностью, а также у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (в т.ч. обширные хирургические вмешательства).

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений (например, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний) у пациентов со стенокардией.

Контроль ЧСС

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, перед началом терапии ивабрадином или перед повышением дозы ивабрадина у пациента, получающего препарат, должна быть выполнена оценка ЧСС в покое одним из следующих способов: серийное измерение ЧСС в покое, ЭКГ в покое или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такая оценка также должна быть проведена у пациентов с низкой ЧСС (особенно если ЧСС становится менее 50 уд./мин), или после снижения дозы ивабрадина.

Нарушение сердечного ритма

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Препарат Раеном не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.

Во время терапии ивабрадином следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включить мониторирование ЭКГ. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и о необходимости обратиться к врачу в случае появления таких симптомов.

Если во время терапии ивабрадином у пациента возникла фибрилляция предсердий, следует тщательным образом пересмотреть отношение ожидаемой пользы к возможному риску дальнейшего применения ивабрадина.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным врачебным наблюдением.

Применение у пациентов с брадикардией

Препарат Раеном противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин (см. раздел "Противопоказания"). Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата Раеном . Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием препарата Раеном следует прекратить (см. раздел "Режим дозирования").

Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии

Применение препарата Раеном совместно с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие"). При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что одновременное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина.

Хроническая сердечная недостаточность

Следует рассматривать вопрос о назначении препарата Раеном только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Раеном у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA, из-за ограниченных данных по применению ивабрадина у данной группы пациентов.

Инсульт

Не рекомендуется применение препарата Раеном непосредственно после перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по применению ивабрадина в данный период.

Функции зрительного восприятия

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года). При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Раеном . Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат Раеном следует принимать с осторожностью.

Меры предосторожности при применении

Артериальная гипотензия

Из-за недостаточного количества клинических данных препарат Раеном следует назначать с осторожностью пациентам с легкой и умеренной артериальной гипотензией.

Препарат Раеном противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.) (см. раздел "Противопоказания").

Фибрилляция предсердий – нарушения сердечного ритма

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема ивабрадина при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием препарата Раеном следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Препарат Раеном не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При необходимости такой терапии необходим строгий контроль ЭКГ (см. раздел "Особые указания").

Снижение ЧСС, в т.ч. вследствие приема препарата Раеном , может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии

В исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших ивабрадин (7.1%), в сравнении с группой плацебо (6.1%). Такие случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии; они носили временный характер и не влияли на эффективность ивабрадина. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих ивабрадин, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени.

Умеренная печеночная недостаточность

При умеренно выраженной печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию препаратом Раеном следует проводить с осторожностью (см. раздел "Режим дозирования").

Тяжелая почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию препаратом Раеном следует проводить с осторожностью.

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, поэтому препарат Раеном не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальное исследование по оценке влияния ивабрадина на способность управлять транспортными средствами было проведено с участием здоровых добровольцев. По его результатам способность управлять автотранспортом не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде встречались случаи ухудшения способности управлять транспортными средствами из-за симптомов, связанных с нарушением зрения.

Ивабрадин может вызывать временное изменение световосприятия преимущественно в виде фотопсии (см. раздел "Побочное действие").

Возможное возникновение подобного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении транспортными средствами или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм кетоконазола.

• индукторы микросомального окисления, такие как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, изониазид, невирапин и фенитоин значительно снижают биодоступность кетоконазола. Применение кетоконазола с такими препаратами не рекомендуется;
• ритонавир повышает биодоступность кетоконазола, вследствие этого при совместном приеме необходимо уменьшить дозу кетоконазола.

Влияние кетоконазола на метаболизм других лекарственных препаратов.

Кетоконазол может усиливать или пролонгировать действие лекарственных препаратов, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450, особенно из группы CYP3А.

Нельзя назначать при проведении курса лечения кетоконазолом:

• терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, бепридил, дизопирамид, галофантрин, левометадил, домперидон и сертиндол. Увеличивается риск возникновения тяжелой желудочковой тахикардии, в т.ч. типа «пируэт»;
• мидазолам и триазолам (пероральные формы), метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, такие как симвастатин и ловастатин, алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин), нисолдипин, эплеренон, иринотекан, эверолимус. Усиливаются эффекты, в том числе побочные, этих препаратов.

Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрацией в плазме крови, выраженностью терапевтических эффектов и побочным действием (их дозировка при совместном приеме с кетоконазолом при необходимости должна быть уменьшена):

• пероральные антикоагулянты;
• ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как индинавир, саквинавир;
• некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды Барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иматиниб;
• метаболизируемые изоферментом CYP3A4 блокаторы «медленных» кальциевых каналов дигидропиридинового ряда и, возможно, верапамил;
• некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус;
• силденафил, толтеродин;
• некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, например, аторвастатин;
• некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, флютиказон, дексаметазон и метилпреднизолон;
• другие препараты: дигоксин, карбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, рифабутин, триметрексат, эбастин, ребоксетин, кветиапин, солифенацин, цилостазол, элетриптан, фентанил, репаглинид.

Этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства увеличивают риск развития повреждений печеночной паренхимы. При совместном употреблении этанола возможно возникновение дисульфирамоподобных реакций.

Ослабляет эффект амфотерицина В.

Снижает стимулирующее действие кортикотропина на надпочечники.

Повышает риск развития кровотечения «прорыва» при одномоментном использовании пероральных контрацептивов с низким содержанием гормонов.

Усиливает токсичность фенитоина.

Антацидные и антихолинергические лекарственные средства, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, уменьшают всасывание кетоконазола.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение не рекомендуется

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

• антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
• лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных препаратов, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения данных препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ.

Одновременное применение с осторожностью

Калийнесберегающие диуретики (тиазидные и "петлевые"): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.

Фармакокинетическое взаимодействие

Изофермент CYP3A4

Ивабрадин метаболизируется в печени с участием только изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. раздел "Особые указания").

Одновременное применение противопоказано

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол); антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин); ингибиторы протеазы ВИЧ (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (по 1 г 2 раза/сут) - повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (препаратов, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Одновременное применение противопоказано (см. раздел "Особые указания").

Одновременное применение не рекомендуется

Грейпфрутовый сок

При одновременном применении с грейпфрутовым соком отмечалось повышение экспозиции ивабрадина в 2 раза. Во время терапии препаратом Раеном употребление грейпфрутового сока не рекомендуется

Одновременное применение, требующее осторожности

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ивабрадина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазол) возможно, если ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина – по 2.5 мг 2 раза/сут. Необходим контроль ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин и лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию в плазме крови ивабрадина и его активность и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. Одновременное применение ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза/сут и лекарственных средств, содержащих зверобой продырявленный, снижает AUC ивабрадина в 2 раза. Одновременное применение лекарственных средств, содержащих зверобой продырявленный, и ивабрадина не рекомендуется.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Отсутствует клинически значимое влияние на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении с ингибиторами протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (силденафил), ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), блокаторами медленных кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксином и варфарином.

Ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Одновременное применение ивабрадина и ингибиторов АПФ, АРА II, бета-адреноблокаторов, диуретиков, антагонистов альдостерона, нитратов короткого и пролонгированного действия, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, фибратов, ингибиторов протоновой помпы, гипогликемических средств для приема внутрь, ацетилсалициловой кислоты и других антиагрегантных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Поскольку препарат предназначен только для наружного применения и практически не всасывается в системный кровоток, развитие симптомов передозировки маловероятно. При случайном приеме мази внутрь специальных мер не требуется.

Симптомы: передозировка ивабрадина может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии.

Лечение: терапия выраженной брадикардии - симптоматическая, проводится в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка электрокардиостимулятора.