Микомакс и Роксера Комби

• криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т. ч. у больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), при трансплантации органов); препарат может применяться для профилактики рецидива криптококковой инфекции у больных СПИД;
• генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазиеных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, печени, селезенки и других органов). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
• кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи у пациентов с нормальной функцией иммунной системы и у пациентов со снижением функции иммунной системы; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
• профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
• микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай, онихомикоз; кандидоз кожи;
• глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом;

Препарат показан для терапии у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией; у пациентов с артериальной гипертензией, находящихся в группе риска развития сердечно-сосудистых осложнений (для профилактики развития основных сердечно-сосудистых событий), состояние которых адекватно контролируется одновременным приемом розувастатина и амлодипина в тех же дозах, что и в составе комбинированного препарата.

Препарат принимается внутрь.

Взрослые

При криптококковом менингите и криптококковых инфекций других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг I раз/сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, после завершения полного курса первичного лечения, флуконазол назначают в дозе 200 мг/сутки в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первые сутки, а затем - по 200 мг в сутки. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сутки. При угрожающих жизни кандидозных инфекциях доза может быть увеличена до 800 мг один раз в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При кандидозе полости рта и глотки обычно назначают по 100 мг флуконазола 1 раз/сутки; продолжительность лечения - 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т. д., эффективная доза обычно составляет 100 мг/сутки при длительности лечения 14-30 дней.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИДом после завершения полного курса первичной терапии может назначаться по 150 мг 1 раз в неделю.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может применяться в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 месяцев. Некоторым больным может потребоваться более частое применение препарата.

При кандидозном баланите флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь. Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм³ лечение продолжают еще в течение 7 суток.

При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области, и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недель, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае рекомендованная доза составляет 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель, некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300-400 мг; альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 недель.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение должно продолжается до полного замещения пораженного ногтя здоровым. Обычно этот процесс продолжается в течение 3-6 месяцев, а при поражении ногтей больших пальцев ног - в течение 6-12 месяцев. Скорость роста ногтей является очень индивидуальной и зависит от возраста пациента. После излечивания хронической ногтевой инфекции возможно сохранение деформаций ногтевых пластинок.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 месяцев при кокцидиомикозе; 2-17 месяцев при паракокцидиомикозе; 1-16 месяцев при споротрихозе и 3-17 месяцев при гистоплазмозе.

Дети

У детей, как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сутки.

У детей при кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.

Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых, в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности, см. ниже).

У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Дозы для пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), смотри ниже.

У больных с нарушениями функции почек.

Флуконазол вьгаодится в основном почками в неизмененном виде. При однократном его приеме изменения дозы не требуется. При курсовом приеме препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг. Если КК составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100% рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, равная 50% от рекомендуемой дозы. Больным, регулярно находящимся на диализе после каждого сеанса гемодиализа применяется обычная доза препарата.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, в любое время, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывать и не измельчать, запивая водой.

До начала терапии препаратом пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время терапии.

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таб./сут.

Перед применением препарата необходимо добиться контроля АД с помощью одновременного приема двух активных компонентов препарата в стабильных дозах. Доза подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

У пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. Применение препарата противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин).

Применение препарата у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе противопоказано.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена, поэтому не рекомендовано применять препарат у данной группы пациентов.

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при применении препарата у данных групп пациентов. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг/сут. Пациентам монголоидной расы применение розувастатина в дозе 40 мг противопоказано.

У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521TT и ABCG2 С.421СС. Для пациентов-носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг 1 раз/сут.

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата с лекарственными препаратами, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема комбинированного препарата. При необходимости применения указанных выше препаратов, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии комбинированным препаратом и рассмотреть возможность коррекции дозы розувастатина.

• одновременный прием терфенадина при необходимости приема флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более, а также одновременный прием астемизола и цизаприда (риск удлинения интервала QT и развития желудочковых тахикардии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»);
• повышенная чувствительность к флуконазолу или близким по структуре азольным соединениям, а также вспомогательным веществам препарата и веществам, входящим в состав оболочки капсулы;
• дети с массой тела менее 40 кг (для данных дозировок - 100 мг и 150 мг);
• врожденная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за содержания в составе препарата лактозы);
• период кормления грудью.

С осторожностью

• печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность (требуется коррекция дозы флуконазола);
• потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения водно-электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии);
• одновременный прием терфенадина при приеме флуконазола в дозе менее 400 мг сутки;
• одновременный прием гипогликемических средств для перорального применения, производных сульфонилмочевины (увеличение риска развития гипогликемии, требуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, при необходимости коррекция гипогликемической терапии);
• беременность.

Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз); заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и любое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин); миопатия; применение у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений; одновременный прием циклоспорина; беременность, период грудного вскармливания, применение у женщин детородного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, розувастатину.

С осторожностью: печеночная недостаточность, заболевания печени в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA, нестабильная стенокардия, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после него), СССУ (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальная гипотензия, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза (почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в т.ч. в семейном)) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, одновременное применение с фибратами, сепсис, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, расовая принадлежность (монголоидная раса), возраст старше 65 лет.

Частота встречаемости неблагоприятных побочных реакций (НПР), приведенных ниже, определялась по классификации частоты встречаемости НПР Всемирной организации здравоохранения: очень часто - более 1/10; часто - от более 1/100 до менее 1/10; нечасто -от более 1/1000 до менее 1/100; редко - от более 1/10000 до менее 1/1000; очень редко -менее 1/10000, включая отдельные сообщения; неизвестная частота - по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочной реакции не представляется возможным.

Обычно флуконазол хорошо переносится.

Побочные реакции, которые наблюдались при проведении клинических исследований (при 7-ми дневном и более приеме препарата)

Общие нарушения: нечасто - слабость, двигательное беспокойство, мышечная слабость, лихорадка.

Нарушения со стороны нервной системы: часто- головная боль, нечасто - головокружение, судороги, парестезия, тремор, вертиго.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, нечасто - зуд, усиленное потоотделение, редко - эксфолиативные поражения кожи (синдром Стивенса-Джонсона).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота и рвота, боли в животе, диарея, нечасто - анорексия, запор, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, изменения вкусовых ощущений.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгия.

Психические расстройства: нечасто - бессонница, сонливость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - клинически значимое повышение активности АЛТ, АСТ, повышение активности щелочной фосфатазы, нечасто - холестаз, повреждение печеночной ткани, гипербилирубинемия, желтуха. редко - некроз печени.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилаксия

Побочные реакции чаще наблюдались у инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) пациентов, чем у ВИЧ-неинфицированных пациентов.

Перечисленные ниже побочные реакции отмечались в посмаркетинговых исследованиях,

Со стороны нервной системы: редко - судорожные припадки.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция, очень редко - эксфолиативные поражения кожи (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), многоформная экссудативная эритема.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность, гепатит, некроз печени, в том числе с летальным исходом.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилаксия, ангионевротический отек, отек лица, зуд, неизвестная частота - анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз; тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестная частота - нарушение функции почек.

Классификация частоты развития побочных эффектов ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, лабильность настроения (в т.ч. тревога), повышенная возбудимость, необычные сновидения, депрессия; редко - спутанность сознания; очень редко - апатия, ажитация, атаксия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - тремор, дисгевзия, гипестезия, парестезия, периферическая невропатия; очень редко - мигрень, потеря памяти, паросмия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия), нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица; нечасто - выраженное снижение АД; очень редко - инфаркт миокарда, обморок, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота; нечасто - запор, анорексия, рвота, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, диарея; редко - повышение аппетита, гиперплазия десен; очень редко - гастрит, панкреатит, гепатит, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - болезненное мочеиспускание, никтурия, учащенное мочеиспускание; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нарушение эректильной функции, гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, экзантема, кожный зуд, сыпь; очень редко - алопеция, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, ксеродермия, холодный пот, фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги мышц, миалгия, артроз, артралгия; редко - миастения.

Прочие: часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, нечасто - астения, боль в спине, увеличение массы тела, снижение массы тела; очень редко - боль в грудной клетке.

Розувастатин

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - крапивница; редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа¹.

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; очень редко - потеря памяти, периферическая невропатия.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, запор; редко - панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - гепатит, желтуха; частота неизвестна - диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд, сыпь; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко - артралгия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - гинекомастия.

Прочие: часто - астения; частота неизвестна - периферические отеки.

¹ Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе).

При применении амлодипина отмечались единичные случаи развития экстрапирамидного синдрома.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития нежелательных реакций при применении розувастатина зависит от дозы.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов.

Описание отдельных нежелательных реакций при применении розувастатина

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

При применении розувастатина может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих розувастатин в дозе 10-20 мг/сут, и у около 3% пациентов, получающих розувастатин в дозе 40 мг/сут. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирующего сопутствующего заболевания почек.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

При применении розувастатина во всех дозировках и, в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях, рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.

Дозозависимое повышение активности КФК наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз ВГН) терапию следует приостановить.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Лабораторные данные

При применении розувастатина также наблюдались повышение активности КФК, концентрации глюкозы, гликозилированного гемоглобина, билирубина в плазме крови, активности ГГТ, ЩФ, изменение плазменной концентрации гормонов щитовидной железы.

Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза эргостерола в клеточных мембранах микромицетов. Механизм противогрибкового действия флуконазола заключается в специфическом ингибировании активности грибковой изоферментной системы Р-450. Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp; Trichophyton spp. Флуконазол также эффективен при эндемичных микозах, вызванных Blastomyces dermatilidis, Coccidiodes immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulalum (в том числе и при иммунодепрессии).

Сообщалось о случаях развития суперинфекции, вызываемой видами Candida, не относящимися к Candida albicans, которые часто имеют природную устойчивость к флуконазолу (например, Candida krusei). Такие случаи могут потребовать применения альтернативных противогрибковых средств.

Флуконазол имеет высокую специфичность в отношении грибковых изоферментов системы Р450 и мало влияет на изоферменты системы Р450 у человека. Так однократный и многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина. При приеме флуконазола в дозе 50 мг в сутки ежедневно в течение 28 дней не наблюдается изменения концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин или концентраций стероидных гомонов у женщин детородного возраста. Кроме этого флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывал клинически значимого влияния на концентрации эндогенных стероидов или на гормональную реакцию на введение АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Комбинированный препарат, содержащий амлодипин - блокатор медленных кальциевых каналов и розувастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин), предназначенный для терапии у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией.

Амлодипин

Амлодипин - производное дигидропиридина, блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и в гладкомышечные клетки сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки сосудов.

Механизм антиангинального действия до конца не изучен, предположительно уменьшение ишемии миокарда связано с двумя эффектами:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС при этом остается неизменной, происходит уменьшение нагрузки на сердце, снижается потребность миокарда в энергии и кислороде;
• механизм действия амлодипина также, вероятно, включает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия), предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя на протяжении 24 ч. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут увеличивает время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии и до депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ, на концентрацию липидов плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина (Хс). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП и уменьшению общего количества ЛПНП и ЛПОНП.

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается. Биодоступность флуконазола составляет 90% (максимальная плазменная концентрация флуконазола (C_max) после его приема внутрь натощак в дозе 150 мг составляет 90% от его концентрации в плазме при внутривенном введении в той же дозе). Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. После приема флуконазола внутрь (C_max) достигается через 0.5-1.5 часа, его период полувыведения составляет около 30 часов. Концентрации в плазме находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы. 90%-ный уровень равновесной концентрации достигается к 4-5 дню ежедневного приема флуконазола 1 раз в сутки.

Введение в первый день ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь 90%-ный уровень равновесной концентрации уже ко второму дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы - 11-12%.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его концентрации в плазме крови. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от его концентрации в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации флуконазола, которые превышают его концентрации в сыворотке крови. При приеме флуконазола в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое кожи составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после второй дозы - 7.1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месяцев его приема в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла 4.05 мкг/г в здоровых ногтях и 1.8 мкг/г - в пораженных ногтях. Через 6 месяцев после прекращения лечения в ногтях все еще имеется поддающаяся определению концентрация флуконазола.

Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, C_max в плазме крови отмечается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. V_d составляет около 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.

Конечный Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет примерно 35-50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% принятой дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью.

Розувастатин

С_max розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП. V_d розувастатина составляет около 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является неспецифическим субстратом для метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится почками. Около 5% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. Т_1/2 из плазмы крови составляет около 19 ч. Т_1/2 не изменяется при увеличении дозы розувастатина. Средний геометрический плазменный клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Пол и возраст пациента не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии была сходна с таковой у взрослых добровольцев. Время, необходимое для достижения С_max амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т_1/2. Увеличение AUC и Т_1/2 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.

Фармакокинетические исследования показали примерно двукратное увеличение медианы AUC и С_max розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с аналогичными показателями у пациентов европеоидной расы. У индийцев отмечалось увеличение медианы AUC и С_max примерно в 1.3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной расы.

Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Амлодипин не выводится при гемодиализе. У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести нарушения функции почек величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Данные по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с нарушением функции печени отмечается снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению Т_1/2 и повышению AUC примерно на 40-60%. У пациентов с нарушением функции печени 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью удлинения Т_1/2 розувастатина не отмечалось. У двух пациентов с нарушением функции печени 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечалось удлинение Т_1/2, как минимум, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с нарушением функции печени более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521TT и ABCG2 С.421СС.

Препарат не должен применяться у беременных, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, если предполагаемый благоприятный эффект для матери превышает возможный риск для плода.

Флуконазол находится в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение кормящим грудью женщинам не рекомендуется.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. Данные о репродуктивной токсичности розувастатина, полученные в результате исследований на животных, ограничены.

В случае наступления беременности во время терапии прием препарата необходимо немедленно отменить.

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность отмечалась при применении амлодипина в высоких дозах. Применение во время беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данных о выделении амлодипина с грудным молоком нет. Однако известно, что другие блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина, выделяются с грудным молоком.

Данные о выделении розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют, известно, что розувастатин выделяется с молоком у лактирующих крыс.

Фертильность

У некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов отмечались обратимые биохимические изменения головки сперматозоида. Не отмечалось влияния амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.

При всех показаниях лечение препаратом необходимо продолжать до наступления клинико-лабораторной ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. В ходе лечения необходимо контролировать гематологические показатели, функцию почек и печени.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т. ч. с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При возникновении нарушений функции печени следует прекратить прием препарата. При возникновении нарушений функции почек также требуется отмена препарата.

Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается, как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися с помощью изоферментной системы Р-450.

Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциировались с удлинением интервала QT на ЭКГ. Во время постмаркетингового применения препарата сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT и развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» во время лечения флуконазолом. Этот эффект чаще наблюдался у пациентов с тяжелой патологией сердца и множественными факторами риска, такими как миопатия, нарушения водно-электролитного баланса и одновременное применение препаратов, которые могут способствовать возникновению нарушений ритма.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Имеющийся опыт применения препарата показал, что флуконазол обычно не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Однако в случае возникновения у пациента головокружения, вертиго, сонливости во время приема препарата следует отказаться от занятий потенциально опасными видами деятельности.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного обращения к врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапию следует прекратить, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны костно-мышечной системы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК не более чем в 5 раз превышает ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения комбинированного препарата или других ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми средствами - производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.

При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение препарата и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении препарата с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска.

В связи с увеличением риска рабдомиолиза препарат не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такую комбинацию следует применять с осторожностью, т.к. нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.

Активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при проведении терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA).

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы амлодипина не требуется. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью нарушения функции почек.

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром или прогрессировании сопутствующего заболевания почек.

Как и в случае с другими препаратами, содержащими ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения препаратом должна проводиться терапия основных заболеваний.

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию препаратом.

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять при следующих состояниях: непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо- галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время терапии препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития выраженного снижения АД, головокружения, сонливости и других побочных реакций, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Непрямые антикоагулянты. При одновременном приеме флуконазола во время лечения производными кумарина (варфарин) наблюдалось увеличение протромбинового времени. У пациентов одновременно получающих непрямые антикоагулянты, производные кумарина, требуется тщательный контроль протромбинового времени. Азитромицин: Не было выявлено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином.

Терфенадин. Некоторые азолы в сочетании с терфенадином ассоциировались с возникновением серьезных нарушений ритма, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de points), вследствие увеличения продолжительности интервала QT на ЭКГ. Исследования, проведенные с флуконазолом, показали, что при суточной дозе флуконазола 200 мг не наблюдалось удлинения интервал QT. При применении флуконазола в дозе 400 или 800 мг наблюдалось значимое повышение плазменной концентрации терфенадина. Прием флуконазола в дозе 400 мг и более в сочетании с терфенадином противопоказан. Пациенты должны тщательно наблюдаться при одновременном приеме терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки. Астемизол. Одновременное лечение флуконазолом и астемизолом и другими препаратами, метаболизирующимися с помощью изоферментов системы цитохрома Р450, может приводить к увеличению плазменных концентраций этих препаратов. Пациенты, одновременно получающие эти препараты с флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Гидрохлоротиазид. У пациентов, получающих гидрохлоротиазид, при одновременном приеме флуконазола возможно увеличение плазменных концентраций флуконазола на 40%. Эффект такой выраженности не должен оказывать влияния на дозу флуконазола. Гипогликемические средства для пероралыюго применения, производные сульфонилмочевины. Было продемонстрировано, что флуконазол увеличивает плазменную концентрацию и увеличивает период полувыведения одновременно принимаемых глибенкламида, глипизида и толбутамида. Одновременное применение флуконазола и гипогликемических средств для перорального применения, производных сульфонилмочевины, возможно, но следует учитывать возможность развития гипогликемии и тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови; в редких случаях может потребоваться коррекция гипогликемического средства для перорального применения, производного сульфонилмочевины.

Бензодиазепины короткого действия. После приема внутрь мидазолама, флуконазол увеличивает концентрацию мидазолама в плазме крови, что может приводить к психотическим аффектам. Этот эффект флуконазола на концентрацию мидазолама более выражен при приеме мидазолама внутрь, чем при его внутривенном введении. Может потребоваться снижение доз мидазолама, при применении этой комбинации следует тщательно следить за состояние пациента.

Фенитоин. Одновременное применение флуконазола и фенитоина клинически значимо увеличивает концентрацию фенитоина в крови. Необходимо мониторировать концентрацию фенитоина в крови и при необходимости корректировать дозу фенитоина с целью поддержания его концентрации в крови в пределах терапевтического диапазона. Рифампицин. Уменьшение периода полувыведения флуконазола приблизительно на 20% и снижение его плазменной концентрации на 25 % при сочетании флуконазола с рифампицином. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить.

Рифабутин. Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к увеличению плазменной концентрации рифабутина. У пациентов, которые одновременно принимают флуконазол и рифабутин, возможно развитие увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

Цизаприд. Имелись сообщения о неблагоприятных явлениях со стороны сердца, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт" (torsades de pointes) у пациентов, одновременно получающих флуконазол и цизаприд. В контролируемых исследованиях было выявлено, что одновременный прием флуконазола 200 мг один раз в сутки и цизаприда 20 мг 4 раза в сутки приводил к достоверному повышению плазменных концентраций цизаприда и увеличению продолжительности интервала QT. Одновременный прием цизаприда у пациентов, получающих флуконазол, противопоказан.

Циклоспорин. У пациентов с трансплантацией почки при применении флуконазола 200 мг в сутки наблюдалось незначительное увеличение концентрации циклоспорина в крови. Однако у пациентов с пересадкой костного мозга, принимавших флуконазол в дозе 100 мг в сутки, концентрация циклоспорина в крови не изменялась. Рекомендуется мониторировать плазменную концентрацию циклоспорина у пациентов, принимающих флуконазол.

Теофиллин. Флуконазол повышает плазменные концентрации теофиллина. Применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводило к 18% снижению средних значений плазменного клиренса теофиллина. Больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина.

Зидовудин. Более высокие дозы флуконазола (400 мг и выше) клинически значимо повышают плазменные концентрации зидовудина, что связано со снижением превращения последнего в его главный метаболит. Поэтому следует ожидать увеличение побочных эффектов зидовудина. Пациенты, получающие эту комбинацию, должны мониторироваться на предмет развития связанных с зидовудином побочных реакций.

Такролимус. Флуконазол увеличивает плазменные концентрации такролимуса с возможными клиническими проявлениями токсичности (нефротоксичность, гипергликемия, гиперкалиемия). Следует мониторировать плазменные концентрации такролимуса и при необходимости может потребоваться снижение его дозы.

Пероральные контрацептивы. При одновременном применении флуконазола в дозе 50 мг и пероральных контрацептивов не наблюдалось значимых изменений плазменных концентраций этинилэстрадиола и левоноргестрела, но при применении 200 мг флуконазола наблюдалось увеличение AUC (площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время") этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела - на 24%. Поэтому не ожидается влияния флуконазола на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.

Лечащие врачи должны иметь в виду, что исследования по лекарственным взаимодействиям с другими лекарственными препаратами не проводились, но развитие таких взаимодействий возможно.

Исследования по взаимодействию показали, что при одновременном приеме пищи, циметидина или облучении всего тела для трансплантации костного мозга, не наблюдалось клинически значимого ухудшения абсорбции флуконазола.

Амлодипин

При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста (от 69 до 87 лет) отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пациентов пожилого возраста.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин (ингибитор изофермента CYP3A4) и амлодипин, повышен риск снижения артериального давления. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, Зверобой продырявленный) может снижать концентрацию амлодипина в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Одновременное применение амлодипина для терапии артериальной гипертензии с тиазидными диуретиками, альфа-, бета-адреноблокаторами, нитратами или ингибиторами АПФ считается безопасным. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять одновременно с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других блокаторов медленных кальциевых каналов клинически значимого взаимодействия амлодипина не было обнаружено при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия блокаторов медленных кальциевых каналов при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление антигипертензивного действия при одновременном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Одновременное применение амлодипина с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь считается безопасным.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертонией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. У таких пациентов следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить действие блокаторов медленных кальциевых каналов.

При одновременном применении блокаторов медленных кальциевых каналов с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина проводились только на группе пациентов после трансплантации почки. Применение данной комбинации может либо не влиять, либо повышать C_max циклоспорина в различной степени до 40%. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови у этой группы пациентов при одновременном применении амлодипина и циклоспорина.

При одновременном применении амлодипин не оказывает влияния на сывороточную концентрацию и почечный клиренс дигоксина.

Амлодипин не оказывает существенного влияния на действие варфарина.

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление антигипертензивного эффекта.

Алюминий-, магнийсодержащие антациды при однократном приеме не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Розувастатин

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин.

Одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение 20 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUC_{0-24 ч} и С_max розувастатина в 2 и 5 раз соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению С_max и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (дозы более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 40 мг противопоказано.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и его С_max на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено.

Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными, увеличивающими экспозицию розувастатина.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО.

Одновременное применение розувастатина и контрацептивных средств для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и препаратов для ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое: промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 часов снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.