Микофлюкан и Элидел

• системные поражения, вызванные грибами Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции легких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); поддерживающая терапия в целях профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД;
• генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз (с поражением глаз, эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания и мочеполовых органов). Лечение может проводиться у больных злокачественными новообразованиями и получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к их развитию - лечение и профилактика;
• кандидоз слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кожно-слизистый и хронический оральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов); профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• генитальный кандидоз: вагинальный (острый и рецидивирующий). Профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (три и более эпизодов в год). Кандидозный баланит (для таблеток);
• профилактика грибковых инфекций у больных злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД; профилактика кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией;
• микозы кожи: стоп, тела, паховой области, онихомикоз, отрубевидный лишай, кожные кандидозные инфекции (для таблеток);
• глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом.

• атопический дерматит (экзема).

Препарат показан для лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести у взрослых, подростков и детей (в возрасте от 3 месяцев).

Таблетки

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.

Взрослые и дети старше 15 лет (массой тела более 50 кг)

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в 1-й день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают минимум 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом продолжают в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет 400 мг в первые сутки, а затем - по 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза флуконазола может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе назначают по 150 мг 1 раз/сут в течение 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета, лечение может быть более длительным.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИД, после завершения полного курса первичной терапии, флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанным с ношением зубных протезов, назначают по 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например, при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза флуконазола составляет 150 мг/сут, при длительности лечения 14-30 дней.

При вагинальном кандидозе назначают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение флуконазола.

При баланите, вызванном Candida, назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Препарат назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более чем 1000/мм³ лечение продолжают еще в течение 7 суток.

При микозах кожа, включая микозы стоп, гладкой кожи и кожи паховой области, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако, при микозах стоп, может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель. Некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300-400 мг.

Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 недель.

При онихомикозе рекомендуемая доза флуконазола составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять при кокцидиомикозе 11-24 мес; при паракокцидиомикозе - 2-17 мес; при споротрихозе - 1-16 мес и при гистоплазмозе - 3-17 мес .

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых, то есть не более 400 мг/сут. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе пищевода назначают однократно в суточной дозе 3 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3-6 лет (масса тела 15-20 кг) - 50 мг; в возрасте 7-9 лет (масса тела 21-29 кг) - 50-100 мг; в возрасте 10-12 лет (масса тела 30-40 кг) - 100-150 мг; в возрасте 12-15 лет (масса тела 40-50 кг) - 100-150 мг. Длительность терапии - не менее 3 недель и еще в течение 2 недель после регрессии симптомов.

При кандидозе слизистых оболочек назначают однократно в суточной дозе 3 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3-6 лет (масса тела 15-20 кг) - в 1-й день 100-150 мг, далее - по 50 мг; в возрасте 7-9 лет (масса тела 21-29 кг) - в 1-й день 100-200 мг, далее - по 100 мг; в возрасте 10-12 лет (масса тела 30-40 кг) - в 1-й день 100-150 мг, далее - по 50-100 мг; в возрасте 12-15 лет (масса тела 30-40 кг) - в 1-й день 250-300 мг, далее - по 100-150 мг. Длительность терапии - не менее 3 недель.

При генерализованном кандидозе и криптококковой инфекции (в т.ч. менингите) назначают однократно в суточной дозе 6-12 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3-6 лет (масса тела 15-20 кг) - 100-250 мг; в возрасте 7-9 лет (масса тела 21-29 кг) - 100-300 мг; в возрасте 10-12 лет (масса тела 30-40 кг) - 200-350 мг; в возрасте 12-15 лет (масса тела 40-50 кг) - 250-400 мг. Длительность терапии - в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают однократно в суточной дозе 3-12 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3-6 лет (масса тела 15-20 кг) - 50-250 мг; в возрасте 7-9 лет (масса тела 21-29 кг) - 50-300 мг; в возрасте 10-12 лет (масса тела 30-40 кг) - 100-350 мг; в возрасте 12-15 лет (масса тела 40-50 кг) - 100-400 мг. Длительность терапии - до устранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствие со степенью выраженности почечной недостаточности.

Применение у пожилых людей

При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.

Больным с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек

Флуконазол выводится, в основном, с мочой в неизменном виде. При однократном приеме изменение дозы не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу от 50 до 400 мг; при КК > 40 мл/мин флуконазол применяется 1 раз/сут в обычной дозе. При КК 21-40 мл/мин - с интервалом 48 ч (1 раз в 2 суток) или 1 раз/сут в половине обычной суточной дозы; при КК 10-20 мл/мин - с интервалом 72 ч (1 раз в 3 суток) или 1 раз/сут в суточной дозе, равной одной трети расчетной. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.

Раствор для инфузий

В/в капельно со скоростью не более 200 мг/ч. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При переводе с в/в введения на прием таблеток и наоборот, нет необходимости изменять суточную дозу.

Раствор для инфузий совместим с 20% раствором глюкозы, раствором Рингера, раствором Хартмана, раствором калия хлорида в глюкозе, 4.2% раствором натрия гидрокарбоната, 0.9% раствором натрия хлорида. Инфузий можно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии, используя один из перечисленных выше растворителей.

Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

Взрослым

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в 1-й день назначают, в среднем, 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его, обычно, продолжают минимум 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока (возможен переход на пероральную форму).

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет, в среднем, 400 мг в первые сутки, а затем - по 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза флуконазола может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Для профилактики кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2-х лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе - 11-24 мес, при паракокцидиоидомикозе - 2-17 мес, при споротрихозе - 1-16 мес и при гистоплазмозе - 3-17 мес (возможен переход на пероральную форму).

Дети

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых, то есть не более 400 мг/сут. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут. При необходимости проведения длительной терапии возможен переход на пероральную форму флуконазола.

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций, а также при генерализованном кандидозе рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания. Длительность терапии - в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 6 мг/кг/сут можно продолжать в течение длительного срока.

При орофарингеальном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг в 1-й день, далее - ежедневно по 3 мг/кг/сут, однократно. Длительность терапии - в течение не менее 2 недель.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В 1-й день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Длительность терапии - не менее 3 недель.

При кандидозе пищевода флуконазол назначается однократно в суточной дозе 3 мг/кг. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут. В зависимости от тяжести заболевания доза может быть повышена до 6-12 мг/кг/сут. Длительность терапии - не менее 3 недель и еще в течение 2 недель после регрессии симптомов.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, флуконазол назначается однократно в суточной дозе 3-12 мг/кг/сут. Длительность терапии - до устранения индуцированной нейтропении.

При применении препарата у детей в возрасте с периода новорожденности до 4 недель следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 4-х недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

Применение у пожилых людей.

При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.

Больным с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек.

При КК менее 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме изменение дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице.

Флуконазол вводится в/в капельно со скоростью не более 200 мг/ч. При переводе пациента с в/в введения на прием препарата внутрь или наоборот, изменения суточной дозы не требуется.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствие со степенью выраженности почечной недостаточности.

Раствор препарата содержит 0.9% раствор натрия хлорида; в каждом флакон на 100 мл содержится по 15 ммоль ионов натрия и хлора, следовательно, у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Наружно. Элидел наносят тонким слоем на пораженную область 2 раза/сут.

Элидел можно наносить на кожу любых частей тела, включая голову, лицо, шею, а также зоны кожных складок и сгибов конечностей. Не следует наносить Элидел на слизистые оболочки. Нанесение препарата под окклюзионную повязку не исследовалось и поэтому не рекомендуется.

Лечение следует начинать при первых проявлениях заболевания и применять до полного исчезновения симптомов заболевания. При первых признаках рецидива атопического дерматита терапию следует возобновить.

При отсутствии улучшения после 6 недель применения или в случае обострения заболевания лечение препаратом должно быть прекращено. В этом случае необходимо провести повторное обследование пациента для подтверждения диагноза атопического дерматита.

Данные клинических исследований подтвердили возможность применения препарата Элидел в течение периода до 12 месяцев, но лечение следует проводить с перерывами, не постоянно.

Смягчающие средства (эмоленты) можно применять сразу после нанесения Элидела. Однако после водных процедур смягчающие средства следует применять перед нанесением крема Элидел.

Применение у детей

Рекомендации по дозированию для младенцев (3-23 месяца), детей (2-11 лет) и подростков (12-17 лет) не отличаются от рекомендаций для взрослых пациентов.

Применение у пациентов пожилого возраста

Атопический дерматит (экзема) редко наблюдается у пациентов в возрасте от 65 лет и старше. Количество пациентов такого возраста в клинических исследованиях крема Элидел было недостаточным для того, чтобы выявить какие-либо различия в эффективности лечения по сравнению с молодыми пациентами.

• одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизола;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к другим азольным противогрибковым лекарственным средствам).

С осторожностью следует назначать препарата при печеночной недостаточности, появлении сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном приеме терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмогенных состояниях у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии), при беременности.

Детям до 3-х лет возраста рекомендуется применение флуконазола в виде раствора для инфузий.

• повышенная чувствительность к пимекролимусу, другим макролактамам или любым вспомогательным веществам в составе препарата;
• детский возраст до 3 месяцев (т.к. безопасность и эффективность применения крема Элидел у детей младше 3 месяцев не изучалась).

С осторожностью

Крем Элидел не следует наносить на участки кожи, пораженные острой вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией. Лечение может быть начато лишь после исчезновения клинических признаков инфицирования в месте нанесения препарата.

Применение препарата Элидел у пациентов с синдромом Нетертона не исследовалось и поэтому не рекомендуется в связи с возможным повышением степени всасывания препарата в системный кровоток.

Применение препарата Элидел у пациентов с эритродермией не рекомендуется ввиду отсутствия данных по безопасности.

Препарат не рекомендуется применять у пациентов с врожденным или приобретенным иммунодефицитом или пациентов, получающих какое-либо лечение с иммуносупрессивным эффектом.

Отдаленные эффекты в отношении местного иммунного ответа в коже и частоты злокачественных новообразований кожи не изучен. Препарат не следует наносить на кожу с потенциально злокачественными или с предраковыми изменениями.

Микофлюкан , как правило, хорошо переносится.

В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: часто (более 1%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (менее 0.01%).

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь; редко - многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны ЦНС: нечасто - головная боль, головокружение; редко - судороги.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, рвота; редко - нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT и ЩФ, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны органов кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков.

Прочие: редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Наиболее часто: реакции в месте применения препарата - у 19% пациентов, получавших лечение препаратом Элидел, и у 16% пациентов контрольной группы. Эти реакции в основном возникали на раннем этапе лечения, были незначительными/умеренными и непродолжительными.

Частота развития побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10), нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (не может быть определена на основании доступных данных).

Реакции в месте нанесения препарата: очень часто - жжение; часто - раздражение, зуд, покраснение; нечасто - сыпь, парестезия, шелушение, сухость, боль, отек.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, в т.ч. тяжелые.

Со стороны обмена веществ: редко - непереносимость алкоголя (вскоре после приема алкоголя развивалось покраснение лица ("приливы"), сыпь, чувство жжения, зуд, отек).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - инфекции кожи (фолликулит); нечасто - фурункул, импетиго, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, опоясывающий лишай, герпетическая экзема, папиллома кожи, усугубление течения основного заболевания; редко - аллергические реакции (сыпь, крапивница, ангионевротический отек), изменения цвета кожи (гипо- или гиперпигментация)

Инфекции и инвазии: часто - контагиозный моллюск.

При применении крема Элидел были зарегистрированы случаи развития злокачественных новообразований, включая лимфому кожи и другие виды лимфом, а также рак кожи. Однако результаты 8 эпидемиологических исследований не выявили повышенного риска злокачественных образований, связанных с местным воздействием пимекролимуса в какой-либо популяции.

Представитель класса триазольных противогрибковых средств. Обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол. Увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека).

Не обладает антиадрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).

Пимекролимус – это липофильное производное макролактама аскомицина с противовоспалительным действием, которое селективно ингибирует продукцию и высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из Т-лимфоцитов и тучных клеток.

Пимекролимус специфично связывается с цитозольным рецептором макрофилином-12 и ингибирует кальцийзависимую фосфатазу - кальциневрин. Ингибирование кальциневрина приводит к подавлению пролиферации Т-лимфоцитов и предотвращает транскрипцию и выработку в Т-хелперах 1 и 2 типа ранних цитокинов, таких как интерлейкин-2, интерферона гамма, интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкина-10, фактор некроза опухоли-α и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Пимекролимус подавляет вторичный иммунный ответ в изолированных клеточных колониях Т-хелперов кожи, полученных у больных с атопическим дерматитом.

In vitro пимекролимус также предотвращает антиген/IgE-опосредованное высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из тучных клеток. Пимекролимус не влияет на рост кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток и, в отличие от кортикостероидов, оказывает селективное действие на клетки иммунной системы и не вызывает нарушений функции, жизнеспособности, процессов дифференциации, созревания клеток Лангерганса мышей и дендритных клеток моноцитарного происхождения у человека. Препарат не оказывает влияния на дифференцировку "наивных" Т-лимфоцитов в Т-эффекторные клетки под действием клеток Лангерганса и дендритных клеток, являющуюся одним из основных механизмов специфического иммунного ответа.

При наружном применении на экспериментальных моделях аллергического контактного дерматита (АКД) пимекролимус сопоставим по эффективности с высокоактивными кортикостероидами: клобетазолом-17-пропионатом и флутиказоном.

При наружном применении способность пимекролимуса проникать через кожу меньше, чем у ГКС, что обуславливает очень низкую вероятность всасывания препарата в системный кровоток. Таким образом, пимекролимус обладает селективным в отношении кожи фармакологическим профилем в отличие от такового у ГКС.

При применении в течение 6 недель у детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет пимекролимус эффективно уменьшал зуд и кожное воспаление (эритему, инфильтрацию, экскориацию и лихенизацию) в течение первой недели лечения у 44% детей и подростков и у 70% младенцев. При применении пимекролимуса в течение 12 месяцев наблюдалось снижение частоты обострений АКД. Исследования по оценке переносимости показали, что препарат Элидел не является контактным аллергеном и не обладает фототоксическим, фотосенсибилизирующим или кумулятивным раздражающим действием.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его уровни в плазме (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию (всасывание) препарата при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации (Тешах) после приема внутрь натощак 150 мг флуконазола - 0,5-1,5 ч и составляет 90% от концентрации в плазме при внутривенном введении в дозе 2,5-3,5 мг/л. Распределение

Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Около 90% равновесной концентрации препарата в плазме (Css) достигаются к 4-5 дню приема (при приеме 1 раз в сутки). Введение "ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрацию, соответствующую 90% Css, ко 2 дню. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85% от таковой в плазме. В потовой жидкости, дерме и роговом слое (селективное накопление) достигаются высокие концентрации, превышающие сывороточные. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения она составляла 5,8 мкг/л. После приема внутрь 150 мг 1 раз в нед. - на 7 день концентрация флуконазола в роговом слое кожи составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.

Концентрация в ногтях после 4-х месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю: в здоровых ногтях - 4,05 мкг/г, в пораженных - 1,8 мкг/г. Через 6 мес. после завершения терапии, флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.

Кажущийся объем распределения (Vj) приближается к общему содержанию воды в организме. Связь с белками плазмы низкая - 11-12%. Метаболизм и выведение

Период полувыведения (Т|_/2) - 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится, преимущественно, почками (80% - в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между Т1/2 и клиренсом креатинина (КК). После гемодиализа, в течение 3 ч, концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь, что позволяет легко переходить с одного вида приема на другой.

Всасывание у взрослых

Концентрацию пимекролимуса в крови определяли у 12 взрослых пациентов с атопическим дерматитом при поражении 15-59% площади поверхности тела, получавших лечение препаратом Элидел 2 раза/сут на протяжении 3 нед. В 77.5% наблюдений концентрация пимекролимуса в крови была ниже 0.5 нг/мл, а в 99.8% - ниже 1 нг/мл. C_max пимекролимуса в крови, зарегистрированная у 1 пациента, составила 1.4 нг/мл.

У 98% из 40 взрослых пациентов с исходным поражением 14-62% площади поверхности тела после 1 года лечения препаратом Элидел концентрации пимекролимуса в крови были менее 0.5 нг/мл. C_max составившая 0.8 нг/мл была зарегистрирована на 6-й неделе лечения у 2 пациентов. Ни у одного из пациентов не было отмечено нарастания концентрации препарата в крови на протяжении 12 мес лечения.

У 8 взрослых пациентов с содержанием пимекролимуса в крови выше минимальной определяемой концентрации AUC_{(0-12 ч)} составила от 2.5 до 11.4 нг×ч/мл.

Всасывание у детей

Показатели системной экспозиции исследовались у 58 детей в возрасте от 3 месяцев до 14 лет при поражении 10-92% площади поверхности тела, получавших лечение препаратом Элидел 2 раза/сут на протяжении 3 недель (5 детей получали лечение в течение 1 года по мере необходимости).

Концентрации пимекролимуса в крови были на стабильно низкими, независимо от площади нанесения и продолжительности лечения, и находились в том же диапазоне значений, что и у взрослых пациентов. В 97% случаев концентрации пимекролимуса в крови были ниже 2 нг/мл, а в 60% - ниже 0.5 нг/мл. C_max пимекролимуса, зарегистрированная у 2 пациентов в возрасте 8 мес и 14 лет, составила 2 нг/мл.

У младенцев (в возрасте от 3 до 23 мес) C_max пимекролимуса в крови составила 2.6 нг/мл (у 1 пациента). У 5 детей, получавших лечение в течение 1 года, концентрации пимекролимуса находились на стабильно низком уровне (максимальное значение составило 1.94 нг/мл у 1 пациента). На протяжении всего периода лечения рост концентраций препарата не наблюдался ни у одного из пациентов.

Распределение

В исследованиях in vitro связывание пимекролимуса с белками плазмы (в основном с различными липопротеинами) составило 99.6%.

Метаболизм

Поскольку при наружном применении концентрации пимекролимуса в крови очень низкие, изучение метаболизма пимекролимуса после наружного применения не представляется возможным.

Исследования с однократным пероральным введением пимекролимуса, меченного радиоактивной меткой, здоровым лицам показали, что неизмененный пимекролимус является основным компонентом препарата в крови, связанным с активным веществом, и что существует множество второстепенных метаболитов препарата с умеренной полярностью, которые, по-видимому, являются продуктами реакций O-деметилирования и окисления. В исследованиях in vitro пимекролимус не подвергался метаболизму в коже человека.

Выведение

Радиоактивная метка, связанная с активным веществом, выводилась преимущественно через кишечник (78.4%) и лишь в незначительной степени (2.5%) почками.

Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза применения флуконазола для матери значительно превышает возможный риск для плода.

Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период лактации - противопоказано.

Беременность

Препарат Элидел не следует применять во время беременности, т. к. получено недостаточно данных о применении Элидела у беременных женщин.

Период грудного вскармливания

Данных по содержанию пимекролимуса в грудном молоке у кормящих женщин нет. Следует соблюдать осторожность при назначении Элидела кормящим женщинам. Не следует наносить Элидел на область молочных желез.

Фертильность

Нет данных о влиянии крема Элидел на фертильность у мужчин и женщин.

Противопоказание: детский возраст до 3 месяцев (т. к. безопасность и эффективность применения крема Элидел у детей младше 3 месяцев не изучалась).

Количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше в клинических исследованиях крема Элидел было недостаточным для того, чтобы выявить какие-либо различия в эффективности лечения по сравнению с молодыми пациентами.

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция противогрибковой терапии.

В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола, и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов: В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с препаратом, маловероятно.

В клинических исследованиях при применении препарата Элидел у 0.9% пациентов (14 из 1544) отмечалось развитие лимфаденопатии. Как правило, лимфаденопатия была обусловлена инфекционными заболеваниями и разрешалась после проведения курса надлежащей антибиотикотерапии. При развитии лимфоаденопатии во время применения Элидела пациент должен пройти обследование для установления причины данного симптома. При неустановленной этиологии лимфоаденопатии или наличии у пациента острого мононуклеозного воспаления лечение препаратом следует отменить.

Во время лечения препаратом Элидел пациентам следует избегать избыточного ультрафиолетового облучения, включая посещение солярия, ПУВА-терапию, облучение УФО-A или УФО-B.

При попадании Элидела в глаза, на слизистые оболочки ротовой или носовой полости следует немедленно удалить крем и промыть глаза и слизистые оболочки проточной водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние применения крема Элидел на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не установлено.

Флуконазол увеличивает протромбиновое время кумариновых антикоагулянтов (например, варфарина) в среднем на 12%, поэтому необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, получающих флуконазол и кумариновые антикоагулянты.

При одновременном приеме флуконазола и препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) T_1/2 последних удлиняется, что может привести к развитию гипогликемии. Следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, при необходимости, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств.

Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40%, но это не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики.

Одновременный прием флуконазола и фенитоина сопровождается повышением концентрации последнего в клинически значимой степени. Поэтому необходимо мониторирование уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке.

Многократное применение флуконазола (в дозах 50-200 мг) не оказывает влияния на эффективность комбинированного противозачаточного средства.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и длительности T_1/2 флуконазола на 20%. Необходимо дозу флуконазола увеличивать при их одновременном назначении.

При лечении флуконазолом рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.

Флуконазол удлиняет T_1/2 теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы).

Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином необходимо проводить под тщательным контролем врача.

При одновременном приеме флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (аритмия типа "пируэт").

Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем возрастает риск нефротоксического действия.

У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.

Повышает концентрацию мидозалама, в связи с чем повышается риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем при в/в введении).

Систематические исследования взаимодействия препарата Элидел с другими лекарственными препаратами не проводились. Учитывая, что системная абсорбция пимекролимуса незначительна, его взаимодействие с системными лекарственными препаратами маловероятно.

Данные, полученные на текущий момент, свидетельствуют о том, что Элидел может применяться одновременно с антибактериальными и антигистаминными препаратами, а также ГКС (для перорального, интраназального и ингаляционного введения).

При применении крема Элидел у младенцев от 3 до 12 месяцев и детей в возрасте 2 лет и старше препарат не оказывал влияния на эффективность вакцинации

Не рекомендуется нанесение крема на области введения вакцины до полного исчезновения местных проявлений поствакцинальной реакции.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, не рекомендуется применять препарат совместно с другими средствами для наружного применения.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое. Промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Случаи передозировки или случайного употребления Элидела внутрь не зарегистрированы.