Микофлюкан и Мотилиум

• системные поражения, вызванные грибами Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции легких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); поддерживающая терапия в целях профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД;
• генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз (с поражением глаз, эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания и мочеполовых органов). Лечение может проводиться у больных злокачественными новообразованиями и получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к их развитию - лечение и профилактика;
• кандидоз слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кожно-слизистый и хронический оральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов); профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• генитальный кандидоз: вагинальный (острый и рецидивирующий). Профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (три и более эпизодов в год). Кандидозный баланит (для таблеток);
• профилактика грибковых инфекций у больных злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД; профилактика кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией;
• микозы кожи: стоп, тела, паховой области, онихомикоз, отрубевидный лишай, кожные кандидозные инфекции (для таблеток);
• глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом.

Комплекс диспептических симптомов, часто ассоциирующийся с замедленным опорожнением желудка, желудочно-пищеводным рефлюксом, эзофагитом:

• чувство переполнения в эпигастрии, ранняя насыщаемость, ощущение вздутия живота, боль в верхней части живота;
• отрыжка, метеоризм;
• тошнота, рвота;
• изжога, срыгивание желудочным содержимым или без него.

Тошнота и рвота функционального, органического, инфекционного происхождения, вызванные радиотерапией, лекарственной терапией или нарушением диеты. Специфическим показанием является тошнота и рвота, вызванные агонистами дофамина в случае их применения при болезни Паркинсона (такими как L-допа и бромокриптин).

Таблетки

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.

Взрослые и дети старше 15 лет (массой тела более 50 кг)

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в 1-й день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают минимум 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом продолжают в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет 400 мг в первые сутки, а затем - по 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза флуконазола может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе назначают по 150 мг 1 раз/сут в течение 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета, лечение может быть более длительным.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИД, после завершения полного курса первичной терапии, флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанным с ношением зубных протезов, назначают по 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например, при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза флуконазола составляет 150 мг/сут, при длительности лечения 14-30 дней.

При вагинальном кандидозе назначают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение флуконазола.

При баланите, вызванном Candida, назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Препарат назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более чем 1000/мм³ лечение продолжают еще в течение 7 суток.

При микозах кожа, включая микозы стоп, гладкой кожи и кожи паховой области, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако, при микозах стоп, может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель. Некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300-400 мг.

Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 недель.

При онихомикозе рекомендуемая доза флуконазола составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять при кокцидиомикозе 11-24 мес; при паракокцидиомикозе - 2-17 мес; при споротрихозе - 1-16 мес и при гистоплазмозе - 3-17 мес .

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых, то есть не более 400 мг/сут. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе пищевода назначают однократно в суточной дозе 3 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3-6 лет (масса тела 15-20 кг) - 50 мг; в возрасте 7-9 лет (масса тела 21-29 кг) - 50-100 мг; в возрасте 10-12 лет (масса тела 30-40 кг) - 100-150 мг; в возрасте 12-15 лет (масса тела 40-50 кг) - 100-150 мг. Длительность терапии - не менее 3 недель и еще в течение 2 недель после регрессии симптомов.

При кандидозе слизистых оболочек назначают однократно в суточной дозе 3 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3-6 лет (масса тела 15-20 кг) - в 1-й день 100-150 мг, далее - по 50 мг; в возрасте 7-9 лет (масса тела 21-29 кг) - в 1-й день 100-200 мг, далее - по 100 мг; в возрасте 10-12 лет (масса тела 30-40 кг) - в 1-й день 100-150 мг, далее - по 50-100 мг; в возрасте 12-15 лет (масса тела 30-40 кг) - в 1-й день 250-300 мг, далее - по 100-150 мг. Длительность терапии - не менее 3 недель.

При генерализованном кандидозе и криптококковой инфекции (в т.ч. менингите) назначают однократно в суточной дозе 6-12 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3-6 лет (масса тела 15-20 кг) - 100-250 мг; в возрасте 7-9 лет (масса тела 21-29 кг) - 100-300 мг; в возрасте 10-12 лет (масса тела 30-40 кг) - 200-350 мг; в возрасте 12-15 лет (масса тела 40-50 кг) - 250-400 мг. Длительность терапии - в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают однократно в суточной дозе 3-12 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3-6 лет (масса тела 15-20 кг) - 50-250 мг; в возрасте 7-9 лет (масса тела 21-29 кг) - 50-300 мг; в возрасте 10-12 лет (масса тела 30-40 кг) - 100-350 мг; в возрасте 12-15 лет (масса тела 40-50 кг) - 100-400 мг. Длительность терапии - до устранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствие со степенью выраженности почечной недостаточности.

Применение у пожилых людей

При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.

Больным с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек

Флуконазол выводится, в основном, с мочой в неизменном виде. При однократном приеме изменение дозы не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу от 50 до 400 мг; при КК > 40 мл/мин флуконазол применяется 1 раз/сут в обычной дозе. При КК 21-40 мл/мин - с интервалом 48 ч (1 раз в 2 суток) или 1 раз/сут в половине обычной суточной дозы; при КК 10-20 мл/мин - с интервалом 72 ч (1 раз в 3 суток) или 1 раз/сут в суточной дозе, равной одной трети расчетной. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.

Раствор для инфузий

В/в капельно со скоростью не более 200 мг/ч. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При переводе с в/в введения на прием таблеток и наоборот, нет необходимости изменять суточную дозу.

Раствор для инфузий совместим с 20% раствором глюкозы, раствором Рингера, раствором Хартмана, раствором калия хлорида в глюкозе, 4.2% раствором натрия гидрокарбоната, 0.9% раствором натрия хлорида. Инфузий можно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии, используя один из перечисленных выше растворителей.

Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

Взрослым

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в 1-й день назначают, в среднем, 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его, обычно, продолжают минимум 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока (возможен переход на пероральную форму).

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет, в среднем, 400 мг в первые сутки, а затем - по 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза флуконазола может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Для профилактики кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2-х лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе - 11-24 мес, при паракокцидиоидомикозе - 2-17 мес, при споротрихозе - 1-16 мес и при гистоплазмозе - 3-17 мес (возможен переход на пероральную форму).

Дети

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых, то есть не более 400 мг/сут. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут. При необходимости проведения длительной терапии возможен переход на пероральную форму флуконазола.

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций, а также при генерализованном кандидозе рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания. Длительность терапии - в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 6 мг/кг/сут можно продолжать в течение длительного срока.

При орофарингеальном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг в 1-й день, далее - ежедневно по 3 мг/кг/сут, однократно. Длительность терапии - в течение не менее 2 недель.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В 1-й день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Длительность терапии - не менее 3 недель.

При кандидозе пищевода флуконазол назначается однократно в суточной дозе 3 мг/кг. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут. В зависимости от тяжести заболевания доза может быть повышена до 6-12 мг/кг/сут. Длительность терапии - не менее 3 недель и еще в течение 2 недель после регрессии симптомов.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, флуконазол назначается однократно в суточной дозе 3-12 мг/кг/сут. Длительность терапии - до устранения индуцированной нейтропении.

При применении препарата у детей в возрасте с периода новорожденности до 4 недель следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 4-х недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

Применение у пожилых людей.

При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.

Больным с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек.

При КК менее 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме изменение дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице.

Флуконазол вводится в/в капельно со скоростью не более 200 мг/ч. При переводе пациента с в/в введения на прием препарата внутрь или наоборот, изменения суточной дозы не требуется.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствие со степенью выраженности почечной недостаточности.

Раствор препарата содержит 0.9% раствор натрия хлорида; в каждом флакон на 100 мл содержится по 15 ммоль ионов натрия и хлора, следовательно, у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Препарат принимают внутрь. Рекомендуется принимать Мотилиум до еды, в случае приема препарата после еды абсорбция домперидона немного замедляется.

Взрослые и подростки старше 12 лет с массой 35 кг и более и дети до 12 лет с массой тела 35 кг и более: по 10 мл 3 раза/сут. Максимальная суточная доза – 30 мл (30 мг).

Мотилиум суспензию следует применять в наименьшей эффективной дозе. Не рекомендуется превышать максимальную суточную дозу.

У детей передозировка может вызвать нарушения со стороны нервной системы (см. раздел "Передозировка").

У пациентов всех возрастных категорий обычно для терапии острой тошноты и рвоты максимальная продолжительность непрерывного приема препарата не должна превышать 1 неделю. Если тошнота и рвота продолжаются дольше 1 недели, пациенту следует повторно проконсультироваться со своим врачом. По другим показаниям продолжительность терапии составляет 4 недели. Если симптомы не исчезают в течение 4 недель, необходимо провести повторное обследование пациента и оценить необходимость в продолжении терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек. Поскольку Т_1/2 домперидона увеличивается при тяжелых нарушениях функции почек, при повторном применении частоту приема препарата Мотилиум следует снизить до 1-2 раз/сут в зависимости от тяжести нарушений, может также потребоваться снижение дозы. При длительной терапии следует проводить регулярное обследование таких пациентов (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с нарушениями функции печени. Применение препарата Мотилиум противопоказано у пациентов со среднетяжелой (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел "Противопоказания"). У пациентов с легкой (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.

Указания по применению

Перед употреблением следует перемешать содержимое флакона, осторожно взбалтывая его во избежание образования пены.

Суспензия поставляется в упаковке, защищенной от случайного вскрытия детьми. Флакон следует открывать следующим образом:

• надавить сверху на пластмассовую крышку флакона, одновременно поворачивая ее против часовой стрелки;
• снять отвинченную крышку.

В комплекте есть мерный стаканчик. Перед его использованием следует убедиться, что часть со шкалой находится сверху в соответствии с указанием стрелки. Препарат наливают в верхнюю часть стаканчика до отметки 5 мл.

Разовая доза - 10 мл (2 мерных стаканчика). Промыть стаканчик водой после использования.

• одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизола;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к другим азольным противогрибковым лекарственным средствам).

С осторожностью следует назначать препарата при печеночной недостаточности, появлении сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном приеме терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмогенных состояниях у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии), при беременности.

Детям до 3-х лет возраста рекомендуется применение флуконазола в виде раствора для инфузий.

• повышенная чувствительность к домперидону или любому из компонентов препарата;
• пролактин-секретирующая опухоль гипофиза (пролактинома);
• одновременный прием пероральных форм кетоконазола, эритромицина или других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, вызывающих удлинение интервала QT_c, таких как кларитромицин, итраконазол, флуконазол, позаконазол, ритонавир, саквинавир, амиодарон, телитромицин, телапревир и вориконазол (см. разделы "Особые указания", "Лекарственное взаимодействие");
• в случаях, когда стимулирование двигательной функции желудка может быть опасным, например, при желудочно-кишечном кровотечении, механической непроходимости или прободении;
• нарушения функции печени средней или тяжелой степени;
• детский возраст до 12 лет при массе тела <35 кг.

С осторожностью

• нарушение функции почек;
• нарушение ритма и проводимости сердца (в т.ч. удлинение интервала QT), нарушения электролитного баланса, застойная сердечная недостаточность.

Микофлюкан , как правило, хорошо переносится.

В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: часто (более 1%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (менее 0.01%).

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь; редко - многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны ЦНС: нечасто - головная боль, головокружение; редко - судороги.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, рвота; редко - нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT и ЩФ, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны органов кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков.

Прочие: редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

По данным клинических исследований

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, принимавших Мотилиум : депрессия, тревога, снижение или отсутствие либидо, головная боль, сонливость, акатизия, диарея, сухость во рту, сыпь, зуд, увеличение молочных желез/гинекомастия, боль и чувствительность в области молочных желез, галакторея, нарушения менструального цикла и аменорея, нарушение лактации, астения.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у <1% пациентов, принимавших Мотилиум : гиперчувствительность, крапивница, отек молочных желез, выделения из молочных желез.

Приведенные ниже нежелательные эффекты классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%) и очень редко (<0.01%, включая отдельные случаи).

По данным спонтанных сообщений о нежелательных явлениях, выявленных в пострегистрационном периоде применения препарата

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Психические нарушения: очень редко - повышенная возбудимость (преимущественно у детей), нервозность.

Со стороны нервной системы: очень редко - головокружение, экстрапирамидные расстройства и судороги (преимущественно у детей).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - удлинение интервала QT, серьезные желудочковые аритмии*, внезапная коронарная смерть*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - задержка мочи.

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - отклонения лабораторных показателей функции печени, повышение уровня пролактина крови.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных клинических исследований

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Психические нарушения: нечасто - повышенная возбудимость (преимущественно у детей), нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; редко - судороги (преимущественно у детей); частота неизвестна - экстрапирамидные расстройства (преимущественно у детей).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - удлинение интервала QT, серьезные желудочковые аритмии*, внезапная коронарная смерть*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочи.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонения лабораторных показателей функции печени; редко - повышение уровня пролактина крови.

*В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска развития серьезных желудочковых аритмий или внезапной смерти. Риск возникновения данных явлений более вероятен у пациентов старше 60 лет и у пациентов, принимающих препарат в суточной дозе более 30 мг. Рекомендовано применение домперидона в наименьшей эффективной дозе у взрослых и детей.

Представитель класса триазольных противогрибковых средств. Обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол. Увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека).

Не обладает антиадрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).

Домперидон – антагонист дофамина, обладающий противорвотными свойствами. Домперидон плохо проникает через ГЭБ. Применение домперидона редко сопровождается экстрапирамидными побочными действиями, особенно у взрослых, но домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза. Его противорвотное действие может быть обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и антагонизма к рецепторам дофамина в хеморецепторной триггерной зоне, которая находится за пределами ГЭБ.

Исследования на животных и низкие концентрации препарата, выявляемые в головном мозге, свидетельствуют о преимущественно периферическом действии домперидона на дофаминовые рецепторы.

При применении внутрь домперидон увеличивает продолжительность антральных и дуоденальных сокращений, ускоряет опорожнение желудка и повышает давление сфинктера нижнего отдела пищевода. Домперидон не оказывает действия на желудочную секрецию.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его уровни в плазме (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию (всасывание) препарата при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации (Тешах) после приема внутрь натощак 150 мг флуконазола - 0,5-1,5 ч и составляет 90% от концентрации в плазме при внутривенном введении в дозе 2,5-3,5 мг/л. Распределение

Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Около 90% равновесной концентрации препарата в плазме (Css) достигаются к 4-5 дню приема (при приеме 1 раз в сутки). Введение "ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрацию, соответствующую 90% Css, ко 2 дню. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85% от таковой в плазме. В потовой жидкости, дерме и роговом слое (селективное накопление) достигаются высокие концентрации, превышающие сывороточные. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения она составляла 5,8 мкг/л. После приема внутрь 150 мг 1 раз в нед. - на 7 день концентрация флуконазола в роговом слое кожи составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.

Концентрация в ногтях после 4-х месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю: в здоровых ногтях - 4,05 мкг/г, в пораженных - 1,8 мкг/г. Через 6 мес. после завершения терапии, флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.

Кажущийся объем распределения (Vj) приближается к общему содержанию воды в организме. Связь с белками плазмы низкая - 11-12%. Метаболизм и выведение

Период полувыведения (Т|_/2) - 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится, преимущественно, почками (80% - в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между Т1/2 и клиренсом креатинина (КК). После гемодиализа, в течение 3 ч, концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь, что позволяет легко переходить с одного вида приема на другой.

Всасывание

После приема внутрь натощак домперидон быстро абсорбируется. C_max в плазме крови достигается примерно в течение 30-60 мин. Низкая абсолютная биодоступность домперидона при приеме внутрь (приблизительно 15%) связана с интенсивным пресистемным метаболизмом в кишечной стенке и печени.

Домперидон следует принимать за 15-30 мин до еды. Снижение кислотности в желудке приводит к нарушению всасывания домперидона.

Биодоступность при приеме внутрь снижается при предварительном приеме циметидина и натрия бикарбоната.

При приеме препарата после еды для достижения C_max требуется больше времени, а AUC несколько увеличивается.

Распределение

При приеме внутрь домперидон не накапливается и не индуцирует собственный метаболизм. После приема домперидона внутрь в течение 2 недель в дозе 30 мг/сут C_max в плазме крови через 90 мин была равна 21 нг/мл и была почти такой же, как после приема первой дозы (18 нг/мл).

Связывание с белками плазмы - 91-93%.

Исследования распределения препарата с радиоактивной меткой у животных показали его широкое распределение в тканях, но низкие концентрации в головном мозге. Небольшие количества препарата проникают через плацентарный барьер у крыс.

Метаболизм

Домперидон подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидроксилирования и N-деалкилирования. Исследования метаболизма in vitro с диагностическими ингибиторами показали, что изофермент CYP3A4 является основной формой цитохрома Р450, участвующей в N-деалкилировании домперидона, в то время как изоферменты CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в ароматическом гидроксилировании домперидона.

Выведение

Выведение почками и кишечником составляет 31% и 66% от дозы при приеме внутрь соответственно. Доля препарата, выделяющегося в неизмененном виде, является небольшой (10% выводится через кишечник и приблизительно 1% - почками). Плазменный T_1/2 после однократного приема внутрь составляет 7-9 ч у здоровых добровольцев, но повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (сывороточный креатинин >6 мг/100 мл, т.е. >0.6 ммоль/л) T_1/2 домперидона увеличивается с 7.4 до 20.8 ч, но концентрации препарата в плазме ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Малое количество неизмененного препарата (около 1%) выводится почками.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и C_max домперидона были в 2.9 и 1.5 раз выше, чем у здоровых добровольцев соответственно. Доля несвязанной фракции повышалась на 25%, и T_1/2 увеличивался с 15 до 23 ч. У пациентов с легким нарушением функции печени отмечались несколько сниженные системные уровни препарата в сравнении с таковыми у здоровых добровольцев на основе C_max и AUC, без изменений связывания с белками или T_1/2. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени не изучались.

Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза применения флуконазола для матери значительно превышает возможный риск для плода.

Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период лактации - противопоказано.

Беременность

Данных о применении домперидона во время беременности недостаточно.

К настоящему времени не имеется данных о повышении риска пороков развития у людей. Тем не менее, Мотилиум следует назначать при беременности только, если его применение оправдано ожидаемой терапевтической пользой.

Период лактации

Количество домперидона, которое может попасть в организм ребенка с грудным молоком, является небольшим.

Максимальная относительная доза для младенцев (%) оценивается на уровне около 0.1% дозы, принятой матерью в расчете на массу тела. Неизвестно, оказывает ли этот уровень отрицательное воздействие на новорожденных. В связи с этим при применении препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Препарат противопоказан в детском возрасте до 12 лет при массе тела менее 35 кг.

В детской практике в основном следует использовать суспензию Мотилиум .

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция противогрибковой терапии.

В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола, и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов: В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с препаратом, маловероятно.

При совместном применении препарата Мотилиум с антацидными или антисекреторными препаратами последние следует принимать после еды, а не до еды, т.е. их не следует принимать одновременно с препаратом Мотилиум .

Применение при заболеваниях сердечно-сосудистой системы

В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска серьезных желудочковых аритмий или внезапной коронарной смерти (см. раздел "Побочное действие"). Риск может быть более вероятен у пациентов старше 60 лет и у пациентов, принимающих препарат в суточных дозах более 30 мг. Пациенты старше 60 лет перед приемом препарата Мотилиум должны проконсультироваться с врачом (см. раздел "Режим дозирования").

Применение домперидона и прочих препаратов, приводящих к удлинению интервала QT_c, не рекомендовано у пациентов с имеющимися нарушениями проводимости, в частности, удлинением интервала QT_c, и у пациентов с выраженными нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) или с брадикардией, или у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, такими как застойная сердечная недостаточность. Как известно, на фоне нарушения электролитного равновесия и брадикардии повышается риск возникновения аритмий.

В случае появления признаков или симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией, терапию препаратом Мотилиум необходимо прекратить и проконсультироваться у врача.

Применение при заболеваниях почек

Т.к. очень небольшой процент препарата выводится почками в неизмененном виде, то коррекция разовой дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Однако при повторном назначении препарата Мотилиум частота применения должна быть снижена до 1-2 раз/сут, в зависимости от тяжести нарушений функции почек. При длительной терапии пациенты должны находиться под регулярным наблюдением.

Потенциал лекарственного взаимодействия

Основной путь метаболизма домперидона осуществляется посредством CYP3A4. In vitro данные и результаты исследований у человека показывают, что сопутствующее применение лекарственных средств, значительно ингибирующих этот фермент, может сопровождаться увеличением концентрации домперидона в плазме. Сочетанное применение домперидона с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении домперидона с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, которые не вызывают удлинение интервала QT (например, индинавир); необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков или симптомов нежелательных реакций (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении домперидона с лекарственными средствами, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT; необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков или симптомов сердечно-сосудистых нежелательных реакций.

Примеры таких лекарственных средств:

• антиаритмические средства класса IA (например, дизопирамид, хинидин);
• антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
• определенные антипсихотики (например, галоперидол, пимозид, сертиндол);
• определенные антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам);
• определенные антибиотики (например, левофлоксацин, моксифлоксацин);
• определенные противогрибковые средства (например, пентамидин);
• определенные противомалярийные средства (например, галофантрин);
• определенные желудочно-кишечные лекарственные средства (например, доласетрон);
• определенные противоопухолевые лекарственные средства (например, торемифен, вандетаниб);
• некоторые другие лекарственные средства (например, бепридил, метадон).

Использование в педиатрии

Мотилиум в редких случаях может вызывать неврологические побочные эффекты (см. раздел "Побочное действие"). В связи с этим следует строго придерживаться рекомендованной дозы (см. раздел "Режим дозирования"). Неврологические нежелательные эффекты могут быть вызваны у детей передозировкой препарата, но необходимо принимать во внимание и другие возможные причины таких эффектов.

Вспомогательные вещества

Мотилиум суспензия для приема внутрь содержит сорбитол и не рекомендована для приема пациентами с непереносимостью сорбитола.

Утилизация препарата

Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности, не следует выливать его в сточные воды или на улицу. Необходимо поместить лекарственное средство в пакет и положить в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с риском развития побочных реакций, которые могут влиять на указанные способности.

Флуконазол увеличивает протромбиновое время кумариновых антикоагулянтов (например, варфарина) в среднем на 12%, поэтому необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, получающих флуконазол и кумариновые антикоагулянты.

При одновременном приеме флуконазола и препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) T_1/2 последних удлиняется, что может привести к развитию гипогликемии. Следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, при необходимости, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств.

Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40%, но это не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики.

Одновременный прием флуконазола и фенитоина сопровождается повышением концентрации последнего в клинически значимой степени. Поэтому необходимо мониторирование уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке.

Многократное применение флуконазола (в дозах 50-200 мг) не оказывает влияния на эффективность комбинированного противозачаточного средства.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и длительности T_1/2 флуконазола на 20%. Необходимо дозу флуконазола увеличивать при их одновременном назначении.

При лечении флуконазолом рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.

Флуконазол удлиняет T_1/2 теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы).

Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином необходимо проводить под тщательным контролем врача.

При одновременном приеме флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (аритмия типа "пируэт").

Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем возрастает риск нефротоксического действия.

У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.

Повышает концентрацию мидозалама, в связи с чем повышается риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем при в/в введении).

Антихолинергические препараты могут нейтрализовать действие препарата Мотилиум .

Пероральная биодоступность препарата Мотилиум уменьшается после предшествующего приема циметидина или натрия гидрокарбоната. Не следует принимать антацидные и антисекреторные препараты одновременно с домперидоном, т.к. они снижают его биодоступность после приема внутрь (см. раздел "Особые указания").

Главную роль в метаболизме домперидона играет изофермент CYP3A4. Результаты исследований in vitro и клинический опыт показывают, что одновременное применение препаратов, которые значительно ингибируют этот изофермент, может вызывать повышение концентрации домперидона в плазме. Поэтому сочетанное применение домперидона с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT, противопоказано. Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении домперидона с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, которые не вызывают удлинение интервала QT, а также с лекарственными средствами, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT.

К числу сильных ингибиторов CYP3A4 относятся:

• азольные противогрибковые препараты, такие как флуконазол*, итраконазол, кетоконазол* и вориконазол*;
• антибиотики из группы макролидов, например, кларитромицин* и эритромицин*;
• ингибиторы протеазы ВИЧ, например, ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир;
• антагонисты кальция, такие как дилтиазем и верапамил;
• амиодарон*;
• апрепитант;
• нефазодон;
• телитромицин*.

Препараты, помеченные звездочкой, кроме того, удлиняют интервал QT_с (см. раздел "Противопоказания").

В ряде исследований фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия домперидона с пероральным кетоконазолом и пероральным эритромицином у здоровых добровольцев было показано, что эти препараты значительно ингибируют первичный метаболизм домперидона, осуществляемый изоферментом CYP3A4.

При одновременном приеме 10 мг домперидона 4 раза/сут и 200 мг кетоконазола 2 раза/сут отмечалось удлинение интервала QT_с в среднем на 9.8 мс в течение всего периода наблюдения, в отдельные моменты изменения варьировали от 1.2 до 17.5 мс. При одновременном приеме 10 мг домперидона 4 раза/сут и 500 мг эритромицина 3 раза/сут отмечалось удлинение интервала QT_с в среднем на 9.9 мс в течение всего периода наблюдения, в отдельные моменты изменения варьировали от 1.6 до 14.3 мс. В каждом из этих исследований C_max и AUC домперидона были увеличены примерно в 3 раза (см. раздел "Противопоказания").

В настоящее время неизвестно, какой вклад в изменение интервала QT_с вносят повышенные концентрации домперидона в плазме.

В этих исследованиях монотерапия домперидоном (10 мг 4 раза/сут) привела к удлинению интервала QT_с на 1.6 мс (исследование кетоконазола) и на 2.5 мс (исследование эритромицина), тогда как монотерапия кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут) и монотерапия эритромицином (500 мг 3 раза/сут) привели к удлинению интервала QT_с на 3.8 и 4.9 мс соответственно в течение всего периода наблюдения.

В другом исследовании с применением многократных доз у здоровых добровольцев не было обнаружено значимого удлинения интервала QT_с во время стационарной монотерапии домперидоном (40 мг 4 раза/сут, общая суточная доза 160 мг, что существенно превышает рекомендуемую максимальную суточную дозу). При этом концентрации домперидона в плазме были сходны с таковыми в исследованиях взаимодействия домперидона с другими препаратами.

Сочетанное применение антихолинергических лекарственных средств (например, декстрометорфана, дифенгидрамина) может препятствовать развитию антидиспептических эффектов препарата Мотилиум .

Поскольку Мотилиум обладает гастрокинетическим действием, теоретически он мог бы влиять на абсорбцию одновременно применяющихся пероральных препаратов, в частности, препаратов с пролонгированным высвобождением активного вещества или препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Однако применение домперидона у пациентов на фоне приема парацетамола или дигоксина не влияло на концентрацию этих препаратов в крови.

Мотилиум можно принимать одновременно:

• с нейролептиками, действие которых он не усиливает;
• с агонистами дофаминовых рецепторов (бромокриптином, леводопой), поскольку он угнетает их нежелательные периферические эффекты, такие как нарушения пищеварения, тошнота и рвота, не влияя при этом на их центральные эффекты.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое. Промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Симптомы передозировки встречаются чаще всего у грудных детей и детей старшего возраста и могут включать повышенную возбудимость, изменение сознания, судороги, дезориентацию, сонливость и экстрапирамидные реакции.

Лечение: специфического антидота домперидона нет. В случае передозировки рекомендуется промывание желудка в течение одного часа с момента приема препарата и применение активированного угля. Рекомендуется внимательно следить за состоянием пациента и проводить поддерживающую терапию. Антихолинергические средства, препараты, применяемые для лечения паркинсонизма, или антигистаминные препараты могут оказаться эффективными при возникновении экстрапирамидных реакций.