Микофлюкан и Паклитаксел

• системные поражения, вызванные грибами Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции легких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); поддерживающая терапия в целях профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД;
• генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз (с поражением глаз, эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания и мочеполовых органов). Лечение может проводиться у больных злокачественными новообразованиями и получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к их развитию - лечение и профилактика;
• кандидоз слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кожно-слизистый и хронический оральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов); профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• генитальный кандидоз: вагинальный (острый и рецидивирующий). Профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (три и более эпизодов в год). Кандидозный баланит (для таблеток);
• профилактика грибковых инфекций у больных злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД; профилактика кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией;
• микозы кожи: стоп, тела, паховой области, онихомикоз, отрубевидный лишай, кожные кандидозные инфекции (для таблеток);
• глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом.

Рак яичников

• терапия первой линии в комбинации с цисплатином у пациентов с поздними стадиями рака яичников или остаточной опухолью (более 1 см) после хирургического вмешательства;
• терапия второй линии у пациентов с метастатическим раком яичников в случае, если стандартная терапия препаратами платины неэффективна.

Рак молочной железы

• адъювантная терапия у пациентов с метастазами в лимфатических узлах после терапии антрациклинами и циклофосфамидом (АЦ). Адъювантную терапию паклитакселом следует рассматривать как альтернативу пролонгированной терапии АЦ;
• терапия первой линии метастатического рака молочной железы после рецидива заболевания в течение 6 мес после начала проведения адъювантной терапии с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения;
• терапия первой линии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии рецепторов 2 типа человеческого эпидермального фактора роста (HER-2) при наличии противопоказаний к антрациклинам;
• терапия второй линии (монотерапия) метастатического рака молочной железы в случае неэффективности стандартной терапии, включающей препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого

• терапия первой линии распространенного немелкоклеточного рака легкого в комбинации с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши у пациентов со СПИД

• терапия второй линии прогрессирующей саркомы Капоши у пациентов со СПИД после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами.

Таблетки

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.

Взрослые и дети старше 15 лет (массой тела более 50 кг)

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в 1-й день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают минимум 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом продолжают в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет 400 мг в первые сутки, а затем - по 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза флуконазола может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе назначают по 150 мг 1 раз/сут в течение 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета, лечение может быть более длительным.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИД, после завершения полного курса первичной терапии, флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанным с ношением зубных протезов, назначают по 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например, при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза флуконазола составляет 150 мг/сут, при длительности лечения 14-30 дней.

При вагинальном кандидозе назначают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение флуконазола.

При баланите, вызванном Candida, назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Препарат назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более чем 1000/мм³ лечение продолжают еще в течение 7 суток.

При микозах кожа, включая микозы стоп, гладкой кожи и кожи паховой области, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако, при микозах стоп, может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель. Некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300-400 мг.

Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 недель.

При онихомикозе рекомендуемая доза флуконазола составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять при кокцидиомикозе 11-24 мес; при паракокцидиомикозе - 2-17 мес; при споротрихозе - 1-16 мес и при гистоплазмозе - 3-17 мес .

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых, то есть не более 400 мг/сут. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе пищевода назначают однократно в суточной дозе 3 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3-6 лет (масса тела 15-20 кг) - 50 мг; в возрасте 7-9 лет (масса тела 21-29 кг) - 50-100 мг; в возрасте 10-12 лет (масса тела 30-40 кг) - 100-150 мг; в возрасте 12-15 лет (масса тела 40-50 кг) - 100-150 мг. Длительность терапии - не менее 3 недель и еще в течение 2 недель после регрессии симптомов.

При кандидозе слизистых оболочек назначают однократно в суточной дозе 3 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3-6 лет (масса тела 15-20 кг) - в 1-й день 100-150 мг, далее - по 50 мг; в возрасте 7-9 лет (масса тела 21-29 кг) - в 1-й день 100-200 мг, далее - по 100 мг; в возрасте 10-12 лет (масса тела 30-40 кг) - в 1-й день 100-150 мг, далее - по 50-100 мг; в возрасте 12-15 лет (масса тела 30-40 кг) - в 1-й день 250-300 мг, далее - по 100-150 мг. Длительность терапии - не менее 3 недель.

При генерализованном кандидозе и криптококковой инфекции (в т.ч. менингите) назначают однократно в суточной дозе 6-12 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3-6 лет (масса тела 15-20 кг) - 100-250 мг; в возрасте 7-9 лет (масса тела 21-29 кг) - 100-300 мг; в возрасте 10-12 лет (масса тела 30-40 кг) - 200-350 мг; в возрасте 12-15 лет (масса тела 40-50 кг) - 250-400 мг. Длительность терапии - в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают однократно в суточной дозе 3-12 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3-6 лет (масса тела 15-20 кг) - 50-250 мг; в возрасте 7-9 лет (масса тела 21-29 кг) - 50-300 мг; в возрасте 10-12 лет (масса тела 30-40 кг) - 100-350 мг; в возрасте 12-15 лет (масса тела 40-50 кг) - 100-400 мг. Длительность терапии - до устранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствие со степенью выраженности почечной недостаточности.

Применение у пожилых людей

При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.

Больным с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек

Флуконазол выводится, в основном, с мочой в неизменном виде. При однократном приеме изменение дозы не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу от 50 до 400 мг; при КК > 40 мл/мин флуконазол применяется 1 раз/сут в обычной дозе. При КК 21-40 мл/мин - с интервалом 48 ч (1 раз в 2 суток) или 1 раз/сут в половине обычной суточной дозы; при КК 10-20 мл/мин - с интервалом 72 ч (1 раз в 3 суток) или 1 раз/сут в суточной дозе, равной одной трети расчетной. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.

Раствор для инфузий

В/в капельно со скоростью не более 200 мг/ч. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При переводе с в/в введения на прием таблеток и наоборот, нет необходимости изменять суточную дозу.

Раствор для инфузий совместим с 20% раствором глюкозы, раствором Рингера, раствором Хартмана, раствором калия хлорида в глюкозе, 4.2% раствором натрия гидрокарбоната, 0.9% раствором натрия хлорида. Инфузий можно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии, используя один из перечисленных выше растворителей.

Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

Взрослым

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в 1-й день назначают, в среднем, 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его, обычно, продолжают минимум 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока (возможен переход на пероральную форму).

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет, в среднем, 400 мг в первые сутки, а затем - по 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза флуконазола может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Для профилактики кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2-х лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе - 11-24 мес, при паракокцидиоидомикозе - 2-17 мес, при споротрихозе - 1-16 мес и при гистоплазмозе - 3-17 мес (возможен переход на пероральную форму).

Дети

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых, то есть не более 400 мг/сут. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут. При необходимости проведения длительной терапии возможен переход на пероральную форму флуконазола.

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций, а также при генерализованном кандидозе рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания. Длительность терапии - в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 6 мг/кг/сут можно продолжать в течение длительного срока.

При орофарингеальном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг в 1-й день, далее - ежедневно по 3 мг/кг/сут, однократно. Длительность терапии - в течение не менее 2 недель.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В 1-й день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Длительность терапии - не менее 3 недель.

При кандидозе пищевода флуконазол назначается однократно в суточной дозе 3 мг/кг. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут. В зависимости от тяжести заболевания доза может быть повышена до 6-12 мг/кг/сут. Длительность терапии - не менее 3 недель и еще в течение 2 недель после регрессии симптомов.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, флуконазол назначается однократно в суточной дозе 3-12 мг/кг/сут. Длительность терапии - до устранения индуцированной нейтропении.

При применении препарата у детей в возрасте с периода новорожденности до 4 недель следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 4-х недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

Применение у пожилых людей.

При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.

Больным с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек.

При КК менее 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме изменение дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице.

Флуконазол вводится в/в капельно со скоростью не более 200 мг/ч. При переводе пациента с в/в введения на прием препарата внутрь или наоборот, изменения суточной дозы не требуется.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствие со степенью выраженности почечной недостаточности.

Раствор препарата содержит 0.9% раствор натрия хлорида; в каждом флакон на 100 мл содержится по 15 ммоль ионов натрия и хлора, следовательно, у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию с применением ГКС, антигистаминных препаратов и антагонистов гистаминовых Н₁- и Н₂-рецепторов. Рекомендуемый режим премедикации представлен в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемый режим премедикации

* 8-20 мг для пациентов с саркомой Капоши;

** или его эквивалент, например, хлорфенирамин 10 мг в/в.

Рак яичников

Терапия первой линии

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели или в дозе 135 мг/м² в виде 24-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели.

Терапия второй линии (монотерапия)

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы

Адъювантная терапия

После стандартного комбинированного лечения проводится 4 курса терапии препаратом Паклитаксел-Тева в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

Терапия первой линии

Монотерапия: в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

В комбинации с доксорубицином: через 24 ч после введения доксорубицина - в дозе 220 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

В комбинации с трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба - в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели; при хорошей переносимости трастузумаба - сразу же после введения последующих доз трастузумаба.

Терапия второй линии

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легкого

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели или в дозе 135 мг/м² в виде 24-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели.

Саркома Капоши у пациентов со СПИД

Терапия второй линии

Рекомендуемая доза - 135 мг/м² в виде 3-часовой инфузии каждые 3 недели или 100 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 2 недели.

В зависимости от выраженности иммуносупрессии у пациентов со СПИД рекомендуется введение препарата Паклитаксел-Тева только в случае, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет не менее 1000/мкл и количество тромбоцитов - не менее 75 000/мкл. Пациентам с выраженной нейтропенией (АКН менее 500/мкл в течение 7 дней и более), или с тяжелой формой периферической невропатии, или с мукозитом (III степень тяжести или выше) при последующих курсах рекомендуется снижение дозы на 25% до дозы 75 мг/м². Необходимо рассмотреть возможность проведения мобилизации периферических стволовых клеток введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Дозирование при лечении рака молочной железы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких

Введение препарата Паклитаксел-Тева не следует повторять до тех пор, пока АКН не достигнет, по крайней мере, 1500/мкл, а содержание тромбоцитов, по крайней мере, 100 000/мкл. Пациентам, у которых после введения препарата Паклитаксел-Тева наблюдалась выраженная нейтропения (АКН менее 500/мкл в течение 7 дней или более длительного времени), или тяжелая форма периферической невропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу препарата Паклитаксел-Тева следует снизить на 20% при лечении немелкоклеточного рака легкого и при терапии первой линии рака яичников или на 25% при лечении рака молочной железы и рака яичников. У пациентов с мукозитом (II степени тяжести или выше) рекомендуется снижение дозы на 25%.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III-IV степени) рекомендуется коррекция дозы.

Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать. Рекомендуемые дозы представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушением функции печени.

*Рекомендуемые дозы для первого курса терапии; коррекция дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

Недостаточно данных о проявлении токсического действия препарата Паклитаксел-Тева у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Правила приготовления раствора для инфузии

Раствор для инфузий готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Тева следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из пластифицированного ПВХ. Пластификатор диэтилгексифталат (ДЭГФ), содержащийся в пластифицированном ПВХ может высвобождаться при воздействии макроголаглицерилрицинилолеата, который является вспомогательным компонентом препарата.

Паклитаксел-Тева следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 микрон).

Если невскрытые флаконы помещаются в холодильник, может образоваться осадок, который вновь растворяется при незначительном перемешивании (или без перемешивания) по достижении комнатной температуры. Качество продукта при этом не ухудшается. Если раствор остается мутным, или если отмечается наличие нерастворимого осадка, флакон следует уничтожить.

• одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизола;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к другим азольным противогрибковым лекарственным средствам).

С осторожностью следует назначать препарата при печеночной недостаточности, появлении сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном приеме терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмогенных состояниях у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии), при беременности.

Детям до 3-х лет возраста рекомендуется применение флуконазола в виде раствора для инфузий.

• повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата, в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу (макрогола глицерилрицинилолеат);
• исходное АКН менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) АКН менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши;
• сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;
• тяжелое нарушение функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения (менее 100 000/мкл), легкое и умеренное нарушение функции печени, острые инфекционные заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ИБС, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.

Микофлюкан , как правило, хорошо переносится.

В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: часто (более 1%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (менее 0.01%).

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь; редко - многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны ЦНС: нечасто - головная боль, головокружение; редко - судороги.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, рвота; редко - нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT и ЩФ, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны органов кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков.

Прочие: редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Частота и тяжесть побочных реакций при монотерапии паклитакселом в целом схожи при применении у пациентов с различными солидными опухолями (рак яичников, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого). Не выявлено зависимости проявления токсичности паклитаксела от возраста пациентов.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (не менее 10%), часто (не менее 1%, но менее 10%), нечасто (не менее 0.1%, но менее 1%), редко (не менее 0.01%, но менее 0.1%), очень редко, включая единичные случаи (менее 0.01%).

Инфекционные заболевания: очень часто - инфекции (в основном мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей), включая сообщения о летальном исходе; нечасто - септический шок; редко - сепсис, перитонит, пневмония.

Со системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечение; редко - фебрильная нейтропения; очень редко - острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром. Угнетение функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение АКН обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.

Со стороны иммунной системы: очень часто - незначительные реакции повышенной чувствительности (в основном кожная сыпь); нечасто - выраженные реакции повышенной чувствительности, требующие медикаментозной терапии (снижение АД), ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в конечностях, повышенное потоотделение и повышение АД); редко - анафилактиче ские реакции, спутанность сознания; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: неизвестная частота - синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейротоксичность, в основном периферическая полиневропатия; редко - периферическая моторная нейропатия (приводящая к дистальной слабости); очень редко - судорожные припадки типа grand mal , вегетативная невропатия, приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии, энцефалопатия, судороги, головокружение, атаксия, головная боль.

Со стороны органа зрения: очень редко - поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения ("мерцающая скотома"), особенно у пациентов, которые получали дозы выше, чем рекомендованные; неизвестная частота - макулярный отек, фотопсия, "плавающее" помутнение стекловидного тела.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение АД, "приливы"; часто - брадикардия; нечасто - инфаркт миокарда, AV-блокада, обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, в т.ч. с бигеминией, тромбоз венозных сосудов, повышение АД, тромбофлебит; редко - сердечная недостаточность; очень редко - фибрилляция желудочков, суправентрикулярная тахикардия, шок; неизвестная частота - флебит.

Со стороны дыхательной системы: редко - дыхательная недостаточность, легочная эмболия, фиброз легкого, интерстициальная пневмония, одышка, плевральный выпот; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, воспаление слизистой оболочки полости рта; редко - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко - анорексия, тромбоз мезентериальных артерий брыжейки, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асцит, эзофагит, запор, некроз печени, печеночная энцефалопатия с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; нечасто - обратимые изменения кожи и ногтей; редко - кожный зуд, кожная сыпь, эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (рекомендуется наносить солнцезащитный крем на руки и ноги); неизвестная частота - склеродермия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия; неизвестная частота - системная красная волчанка.

Местные реакции: часто - реакции в месте введения (отек, боль, эритема и уплотнение, в отдельных случаях - кровоизлияние, которое может стать причиной воспаления подкожной клетчатки, фиброза кожи и некроза кожи).

Лабораторные данные: часто - выраженное повышение активности ACT, ЩФ; нечасто - повышение концентрации билирубина; редко - повышение концентрации креатинина.

Прочие: редко - лихорадка, обезвоживание, астения, периферические отеки, общее недомогание, повышение температуры тела.

Представитель класса триазольных противогрибковых средств. Обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол. Увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека).

Не обладает антиадрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).

Противоопухолевое средство. Является ингибитором митоза. Паклитаксел специфически связывается с бета-тубулином микротрубочек, нарушая процесс деполимеризации этого ключевого протеина, что приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, которая играет решающую роль во время интерфазы и без которой невозможно осуществление клеточных функций в фазе митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных пучков микротрубочек в течение всего клеточного цикла и образование нескольких центриолей во время митоза.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его уровни в плазме (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию (всасывание) препарата при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации (Тешах) после приема внутрь натощак 150 мг флуконазола - 0,5-1,5 ч и составляет 90% от концентрации в плазме при внутривенном введении в дозе 2,5-3,5 мг/л. Распределение

Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Около 90% равновесной концентрации препарата в плазме (Css) достигаются к 4-5 дню приема (при приеме 1 раз в сутки). Введение "ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрацию, соответствующую 90% Css, ко 2 дню. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85% от таковой в плазме. В потовой жидкости, дерме и роговом слое (селективное накопление) достигаются высокие концентрации, превышающие сывороточные. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения она составляла 5,8 мкг/л. После приема внутрь 150 мг 1 раз в нед. - на 7 день концентрация флуконазола в роговом слое кожи составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.

Концентрация в ногтях после 4-х месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю: в здоровых ногтях - 4,05 мкг/г, в пораженных - 1,8 мкг/г. Через 6 мес. после завершения терапии, флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.

Кажущийся объем распределения (Vj) приближается к общему содержанию воды в организме. Связь с белками плазмы низкая - 11-12%. Метаболизм и выведение

Период полувыведения (Т|_/2) - 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится, преимущественно, почками (80% - в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между Т1/2 и клиренсом креатинина (КК). После гемодиализа, в течение 3 ч, концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь, что позволяет легко переходить с одного вида приема на другой.

Всасывание

При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м C_max составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузий увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, а при 24-часовом - на 87% и 26% соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и абсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м² соответственно. После в/в инфузий (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза применения флуконазола для матери значительно превышает возможный риск для плода.

Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период лактации - противопоказано.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом Паклитаксел-Тева и, по крайней мере, в течение 6 месяцев после окончания терапии следует использовать эффективные методы контрацепции.

Мужчинам следует рекомендовать проведение криоконсервации спермы до начала лечения препаратом Паклитаксел-Тева из-за возможного развития бесплодия.

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция противогрибковой терапии.

В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола, и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов: В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с препаратом, маловероятно.

Лечение препаратом Паклитаксел-Тева проводится под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Учитывая возможность экстравазации, необходимо контролировать введение препарата Паклитаксел-Тева.

Следует учитывать, что в связи с возможностью развития серьезных реакций повышенной чувствительности должны быть заранее приняты соответствующие меры предосторожности. Серьезные реакции повышенной чувствительности, сопровождающиеся одышкой, артериальной гипотензией, требующей терапевтического вмешательства, генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Паклитаксел-Тева после адекватной премедикации. Эти реакции, вероятно, гистамин-опосредованы. В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности следует немедленно прекратить инфузию препарата Паклитаксел-Тева и начать симптоматическое лечение. Повторно вводить препарат Паклитаксел-Тева таким пациентам не следует.

Если препарат Паклитаксел-Тева применяется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить препарат Паклитаксел-Тева, а затем цисплатин.

Угнетение функции костного мозга (в первую очередь нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата Паклитаксел-Тева. Во время лечения необходимо регулярно контролировать анализ крови.

Пациенты с печеночной недостаточностью наиболее подвержены риску развития токсического эффекта препарата Паклитаксел-Тева, что может проявиться миелосупрессией 3-4 степени. Нет сведений о том, что у пациентов с умеренным нарушением функции печени может увеличиться токсический эффект при 3-часовой инфузии препарата Паклитаксел-Тева. При более продолжительном введении препарата Паклитаксел-Тева степень миелосупрессии увеличивается у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности. Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать изменение дозы препарата Паклитаксел-Тева у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. Нет данных о применении препарата Паклитаксел-Тева у пациентов с исходно тяжелым холестазом. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение препарата Паклитаксел-Тева не рекомендуется.

При монотерапии препаратом Паклитаксел-Тева нарушение сердечной проводимости развивается редко. В случаях развития тяжелых нарушений AV-проводимости при повторных введениях необходимо проводить соответствующую терапию и не прерывный кардиомониторинг. Снижение и повышение АД, брадикардия, зафиксированные во время кардиомониторинга, как правило, не сопровождаются субъективной симптоматикой и не требуют лечения. Наиболее часто изменение жизненно важных показателей сердечной деятельности наблюдается в течение первого часа инфузии препарата Паклитаксел-Тева. Тяжелые нарушения сердечной деятельности чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклетоным раком легких, чем при раке яичников и раке молочной железы. У пациентов с саркомой Капоши не было зафиксировано случаев сердечной недостаточности.

Перед проведением терапии первой линии метастатического рака молочной железы комбинацией препарата Паклитаксел-Тева с доксорубицином или трастузумабом состояние сердечной деятельности пациента необходимо тщательно обследовать (анамнез, данные физикального обследования, ЭКГ, эхокардиография, многовходная изотопная артериография). Во время лечения этими комбинациями требуется проведение тщательного кардиомониторинга (например, каждые 3 месяца) для того, чтобы иметь возможность выявить пациентов с прогрессирующим нарушением сердечной функции и вовремя модифицировать кумулятивную дозу (мг/м²) антрациклинов. При снижении сократительной функции миокарда, даже в случае бессимптомного течения, лечащий врач должен тщательно оценить отношение ожидаемой пользы от продолжительности химиотерапии и возможного риска ухудшения сердечной деятельности, в т.ч. риска появления не обратимых повреждений миокарда. В случае продолжения химиотерапии кардиомониторинг следует проводить более часто (например, через 1-2 цикла). С дополнительной информацией можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов доксорубицин и трастузумаб.

Несмотря на то, что при применении препарата Паклитаксел-Тева симптомы периферической невропатии возникают часто, тяжелые их проявления наблюдаются редко.

Препарат Паклитаксел-Тева в комбинации с лучевой терапией, независимо от хронологии применения этой схемы лечения, может способствовать развитию интерстициального пневмонита.

Редкие случаи псевдомембранозного колита у пациентов, которым одновременно с препаратом Паклитаксел-Тева не применяли антибиотики, необходимо дифференцировать со случаями тяжелой или персистирующей диареи, которая может возникнуть во время или вскоре после окончания лечения препаратом Паклитаксел-Тева.

Т.к. препарат Паклитаксел-Тева содержит этанол (396 мг/мл), необходимо учитывать возможность развития нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Паклитаксел-Тева является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

После разведения концентрата физико-химическая стабильность препарата Паклитаксел-Тева сохраняется в течение 96 ч при температуре менее 25°С. После разведения раствор нельзя замораживать.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Паклитаксел-Тева пациенты должны соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможным развитием головокружения.

Флуконазол увеличивает протромбиновое время кумариновых антикоагулянтов (например, варфарина) в среднем на 12%, поэтому необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, получающих флуконазол и кумариновые антикоагулянты.

При одновременном приеме флуконазола и препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) T_1/2 последних удлиняется, что может привести к развитию гипогликемии. Следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, при необходимости, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств.

Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40%, но это не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики.

Одновременный прием флуконазола и фенитоина сопровождается повышением концентрации последнего в клинически значимой степени. Поэтому необходимо мониторирование уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке.

Многократное применение флуконазола (в дозах 50-200 мг) не оказывает влияния на эффективность комбинированного противозачаточного средства.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и длительности T_1/2 флуконазола на 20%. Необходимо дозу флуконазола увеличивать при их одновременном назначении.

При лечении флуконазолом рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.

Флуконазол удлиняет T_1/2 теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы).

Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином необходимо проводить под тщательным контролем врача.

При одновременном приеме флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (аритмия типа "пируэт").

Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем возрастает риск нефротоксического действия.

У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.

Повышает концентрацию мидозалама, в связи с чем повышается риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем при в/в введении).

При терапии первой линии рака яичников паклитаксел следует применять перед применением цисплатина. Когда паклитаксел применяется перед цисплатином, профиль без опасности применения паклитаксела соответствует монотерапии паклитакселом. В случае, если паклитаксел применяется после цисплатина, у пациентов наблюдается более выраженная миелосупрессия и на 25% снижается клиренс паклитаксела. У пациентов, принимающих комбинацию паклитаксел/цисплатин, риск развития почечной недостаточности выше по сравнению с монотерапией цисплатином при лечении рака органов малого таза у женщин.

При лечении рака молочной железы комбинацией паклитаксел/доксорубицин инфузию паклитаксела необходимо проводить через 24 ч после введения доксорубицина. В случае более раннего введения паклитаксела может быть снижено выведение доксорубицина и его активных метаболитов.

Метаболизм паклитаксела катализируется, в частности, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, кетоконазола, не препятствует выведению паклитаксела у пациентов, поэтому отсутствует необходимость проводить коррекцию дозы.

Другие данные о потенциальном лекарственном взаимодействии между паклитакселом и другими ингибиторами изофермента CYP3A4 ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела одновременно с известными ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индукторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин).

Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Системный клиренс паклитаксела был значительно ниже при применении с нелфинавиром и ритонавиром и не изменялся при применении с индинавиром. О взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы информации недостаточно. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела у пациентов, принимающих ингибиторы протеазы.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызывать экстракцию ДЭГФ из пластифицированных ПВХ-контейнеров, причем степень вымывания ДЭГФ увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое. Промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидот к паклитакселу не известен.