Милеран и Рексалти

• хронический миелолейкоз в хронической фазе заболевания.

Бусульфан вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особенно протекающей с выраженным тромбоцитозом.

Бусульфан может быть в отдельных случаях эффективен при эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброзе.

Лечение шизофрении.

Бусульфан обычно назначают курсами или постоянно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима доза менее 2 мг/сут (менее одной таблетки), препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.

Хронический миелолейкоз. Индукция ремиссии у взрослых: лечение обычно начинают сразу после установления диагноза.

Доза составляет 0.06 мг/кг/сут; максимальная начальная доза составляет 4 мг/сут, ее можно назначать в один прием.

Индивидуальная реакция на бусульфан вариабельна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо проводить контроль анализов крови не реже одного раза в неделю.

Дозу следует повышать только при отсутствии должного эффекта через 3 недели лечения. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15-25 х 10⁹/л (обычно в течение 12-20 недель). Затем лечение можно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 х 10⁹/л сопровождается значительным риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.

Поддерживающая терапия у взрослых:

Длительная ремиссия лейкоза может быть обеспечена без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 х 10⁹/л или при появлении симптомов заболевания.

Некоторые специалисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более обоснованным при короткой продолжительности ремиссий.

Цель лечения - поддержать число лейкоцитов на уровне 10-15 х 10⁹/л; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 недели. Обычно поддерживающая доза составляет 0.5-2 мг/сут, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.

ПРИМЕЧАНИЕ: бусульфан следует назначать в более низких дозах, если он применяется в комбинации с другими цитотоксическими средствами.

Дети:

Хронический миелолейкоз у детей встречается редко.

Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph'-позитивного). Ювенильный Ph'-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.

Истинная полицитемия:

Обычно доза составляет 4-6 мг/сут; лечение проводится в течение 4-6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов.

При развитии рецидивов может быть возобновлена курсовая терапия или в качестве альтернативы может проводиться поддерживающая терапия в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы.

Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы.

Миелофиброз:

Обычно начальная доза составляет 2-4 мг/сут бусульфана.

Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.

Эссенциальная тромбоцитемия:

Обычно доза составляет 2-4 мг/сут.

Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5 х 10⁹/л или число тромбоцитов составляет менее 500 х 10⁹/л.

• пациентам с ранее выявленной резистентностью к бусульфану;
• пациентам с гиперчувствительностью к любому компоненту данного препарата.

Повышенная чувствительность к брекспипразолу; детский и подростковый возраст до 18 лет; применение у пациентов с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4; применение у пациентов, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

С осторожностью: высокий риск совершения суицида; гипергликемия; факторы риска развития сахарного диабета; артериальная гипотензия и состояния, способствующие развитию артериальной гипотензии (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных препаратов) или артериальной гипертензии (включая прогрессирующую и тяжелую); цереброваскулярные и сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения проводимости сердца); наследственное удлинение интервала QT и одновременный прием с препаратами, которые удлиняют интервал QT; электролитные нарушения; факторы риска развития венозной тромбоэмболии; умеренная и тяжелая почечная и печеночная недостаточность; ЗНС в анамнезе; экстрапирамидные симптомы в анамнезе; судорожные припадки в анамнезе и состояния, при которых снижен судорожный порог; повышенный риск развития аспирационной пневмонии (например, при дисфагии, дискинезии пищевода); состояния, способствующие повышению температуры тела (например, усиленная тренировка, воздействие высокой температуры, прием антихолинергических препаратов); расстройство контроля над побуждениями в анамнезе; лейкопения/нейтропения и лекарственная лейкопения/нейтропения в анамнезе; одновременный прием с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4/CYP2D6; одновременный прием с индукторами изофермента CYP3A4; одновременный прием с лекарственными средствами для лечения заболеваний ЦНС, вызывающими аналогичные нежелательные реакции; период грудного вскармливания; пожилой возраст (65 лет и старше).

В отношении этого препарата нет современных клинических данных, которые можно было бы использовать для определения частоты побочных эффектов. Частота побочных эффектов может варьироваться в зависимости от полученной пациентом дозы Бусульфана, а также от используемых в комбинации с ним других препаратов.

По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень частые: ≥ 1:10; частые: ≥ 1:100 и < 1:10; нечастые: ≥ 1:1000 и < 1:100; редкие: ≥ 1:10 000 и < 1:1000; очень редкие: <1/10 000.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень частые: дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; редкие: апластическая анемия, обычно после длительного применения стандартных доз, а также при использовании высоких доз бусульфана.

Со стороны нервной системы: редкие: судороги при использовании высоких доз; очень редкие: тяжелая миастения.

Со стороны органов зрения: редкие: изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы наблюдалось после трансплантации костного мозга, которой предшествовала терапия высокими дозами бусульфана.

Со стороны сердца: частые: тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

Со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения: редкие: интерстициальный фиброз легких. Диффузный интерстициальный фиброз легких с прогрессирующей одышкой и стойким непродуктивным кашлем возникает редко, обычно после длительного лечения в течение нескольких лет. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными гиперхроматическими ядрами. В случае обнаружения токсического поражения легких, прогноз, даже, несмотря на отмену бусульфана, неблагоприятный - в этой ситуации пользы от применения кортикостероидов мало. Интерстициальный фиброз легких обычно развивается постепенно, но может иметь и острое течение. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких. Не исключено, что последующая лучевая терапия может усиливать субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном. Другие цитотоксические препараты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые: тошнота, рвота, диарея и изъязвление слизистой оболочки полости рта при использовании высоких доз бусульфана. Вероятно, симптомы можно облегчить путем применения дробных доз.

Гепатобилиарные нарушения: очень частые: гипербилирубинемия, желтуха, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз; редкие: холестатическая желтуха и нарушения функции печени при использовании обычных доз, центролобулярный синусоидальный фиброз.

Считается, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого токсического действия на печень. Вместе с тем, ретроспективный анализ патологоанатомических данных о пациентах, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.

Комбинация бусульфана и тиогуанина оказывает сильное токсическое действие на печень.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частые: алопеция при лечении высокими дозами, гиперпигментация; редкие: алопеция при использовании обычных доз, кожные реакции, включая крапивницу, многоформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлоз, синдром Шегрена. Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию вскоре после лечения высокими дозами бусульфана.

Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих пациентов. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частые: геморрагический цистит при лечении высокими дозами в комбинации с циклофосфамидом.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень частые: угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении высокими дозами; тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие половой зрелости после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста. Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у мужчин, получающих бусульфан; нечастые: угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении обычными дозами. В очень редких случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; очень редкие: гинекомастия.

Исследование бусульфана в опытах на животных выявило его токсическое действие на репродуктивную систему.

Нарушения общего характера: очень редкие: клинический синдром (слабость, сильная усталость, анорексия, снижение массы тела, тошнота и рвота, гиперпигментация кожи), напоминающий адреналовую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; редкие: распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном). Этот синдром иногда исчезает после отмены бусульфана.

У пациентов, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результаты длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.

Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек, крапивница, отек лица.

Психические нарушения: нечасто - попытки суицида, суицидальные мысли; частота неизвестна - патологическое влечение к азартным играм, импульсивное поведение, компульсивное переедание, компульсивный шопинг, компульсивное расстройство сексуального поведения.

Со стороны нервной системы: часто - акатизия, головокружение, тремор, седативный эффект; нечасто - паркинсонизм; частота неизвестна - судороги, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, венозная тромбоэмболия (включая легочную эмболию и тромбоз глубоких вен), ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, боль в эпигастральной области; нечасто - кариес, метеоризм.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния: частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение пролактина в сыворотке крови; часто - повышение КФК в сыворотке крови; нечасто - повышение концентрации триглицеридов и активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

Прочие: часто - увеличение массы тела, сыпь, боль в спине, боль в конечностях.

Бусульфан-бифункциональный алкилирующий препарат. Полагают, что механизм действия бусульфана обусловлен связыванием с ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было подтверждено.

Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя препарат не позволяет добиться излечения, однако он значительно снижает общее число гранулоцитов и приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов.

Терапия бусульфаном оказалась более эффективной, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина; по влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов не различалась.

Атипичное антипсихотическое средство. Считается, что фармакологические эффекты брекспипразола обусловлены его модулирующим действием на серотониновые и допаминовые рецепторы, сочетающим частичный агонизм к серотониновым 5-HT_1А-рецепторам и допаминовым D₂-рецепторам, частичный антагонизм к серотониновым 5-НТ_2А-рецепторам и высокую аффинность ко всем этим рецепторам (Ki: 0.1-0.5 нМ). Брекспипразол также является антагонистом α_1B/α_2C-адренорецепторов в сочетании со степенью аффинности в том же субнаномолярном диапазоне (Ki: 0.2-0.6 нМ).

Бусульфан в дозах 2-6 мг хорошо всасывается; период полувыведения составляет 2.57 ч.

Показатели фармакокинетики бусульфана также изучались у пациентов, принимающих высокие дозы препарата (1 мг/кг каждые 6 ч в течение 4 дней). Период полувыведения составлял 3.4 ч после приема первой дозы и 2.3 ч после приема последней дозы. Эти данные позволяют предположить, что бусульфан может повышать скорость своего собственного метаболизма при повторном применении.

Стационарные концентрации бусульфана в плазме варьируют от 0.5 до 2.0 мкг/мл (2-8 мкмоль). C_max составили 3.1-5.9 мкг/мл у пациента, получившего суммарную дозу 16 мг/кг, и 3.8-9.7 мкг/мл у двух пациентов, получивших суммарную дозу 20 мг/кг.

У пациентов, получавших высокие дозы бусульфана, в моче были обнаружены его метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан. Незначительное количество препарата (1-2%) выводится с мочой в неизмененном виде.

При назначении в высоких дозах бусульфан проникает в спинномозговую жидкость, где его концентрации сравнимы с плазменными. Соотношение концентраций бусульфана в спинномозговой жидкости и плазме составляет в среднем 1.3 : 1. Соотношение концентраций бусульфана в слюне и плазме составляет 1.1 : 1.

Степень обратимого связывания с белками плазмы варьирует: от незначительной до 55%. Степень необратимого связывания с клетками крови и белками плазмы составляет 47% и 32%.

Брекспипразол хорошо всасывается при приеме внутрь. C_max брекспипразола в плазме достигается быстро, в пределах 4 ч после приема однократной дозы препарата. Абсолютная биодоступность брекспипразола в лекарственной форме таблетки составляет 95.1%. C_ss достигается в течение периода от 10 до 12 дней приема препарата внутрь. Фармакокинетика брекспипразола пропорциональна дозе и не изменяется во времени после приема однократной дозы (0.2-8 мг) и повторных доз (0.5-4 мг) при применении 1 раз/сут. V_d брекспипразола после в/в введения высокий (1.56 ± 0.418 л/кг), что указывает на его внесосудистое распределение. Брекспипразол обладает высокой способностью связывания с белками плазмы (более чем 99%), с сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Брекспипразол метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов, из которых только один метаболит (DM-3411) содержится в плазме с концентрацией более 10%. Экспозиция DM-3411 в равновесном состоянии составляет 23.1-47.7% от экспозиции брекспипразола (AUC) в плазме крови. После приема внутрь однократной дозы [¹⁴С]-меченого брекспипразола около 24.6% и 46% меченого радиоизотопами вещества выводилось с мочой и калом соответственно. Менее 1% брекспипразола выводится в неизмененном виде с мочой и примерно 14% брекспипразола - в неизмененном виде через кишечник. Кажущийся общий клиренс брекспипразола в форме таблеток после приема внутрь 1 раз/сут составляет 19.8 (±11.4) мл/ч/кг. После введения нескольких доз в режиме 1 раз/сут конечный Т_1/2 брекспипразола и его основного метаболита DM-3411 составляет 91.4 ч и 85.7 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

AUC брекспипразола у женщин была на 25% выше, чем у мужчин.

По данным популяционных фармакокинетических исследований у пациентов с медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, экспозиция брекспипразола на 47% выше, чем у пациентов с экстенсивным метаболизмом.

При приеме внутрь брекспипразола в однократной дозе 3 мг у пациентов (n=10) с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) AUC брекспипразола повышалась на 68% по сравнению со здоровыми добровольцами, тогда как C_max не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (КК <60 мл/мин) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг 1 раз/сут.

При приеме брекспипразола внутрь в однократной дозе 2 мг у пациентов (n=22) с различной степенью печеночной недостаточности (класс А, В, С по Чайлд-Пью) AUC брекспипразола повышалась на 24% при легкой печеночной недостаточности, на 60% при умеренной печеночной недостаточности и не изменялась при тяжелой печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (класс В, С по Чайлд-Пью) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг 1 раз/сут.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Тератогенные свойства: бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в третьем триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после воздействия бусульфана in vivo даже во время первого триместра беременности.

Женщинам, принимающим данный препарат, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

Применение брекспипразола не рекомендуется у беременных женщин и у женщин детородного возраста, не использующих средства контрацепции.

С осторожностью следует назначать брекспипразол в период грудного вскармливания.

Бусульфан является цитотоксическим средством, которое следует использовать только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.

При интактной наружной оболочке использование таблеток бусульфана не представляет риска. Таблетки не следует делить на части. При использовании таблеток бусульфана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Бусульфан следует отменить при появлении признаков токсического действия на ткань легких.

Как правило, бусульфан не применяют в комбинации с радиотерапией или вскоре после проведения курса радиотерапии.

Бусульфан не эффективен в стадии бластной трансформации.

Если пациенты с возможным токсическим поражением легких нуждаются в проведении общей анестезии, то концентрацию вдыхаемого кислорода следует поддерживать на наиболее низком безопасном уровне; в послеоперационном периоде необходимо тщательно контролировать и поддерживать функцию внешнего дыхания.

У пациентов с хроническим миелолейкозом нередко отмечаются гиперурикемия и/или гиперурикозурия, которые следует устранить перед назначением бусульфана. Во время лечения бусульфаном необходима профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии, включая потребление достаточного количества жидкости и применение аллопуринола.

Следует соблюдать особую осторожность при применении бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства препарата. При указанных заболеваниях не рекомендуется применять бусульфан у пациентов молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть как можно короче.

При лечении высокими дозами бусульфана пациентам следует принимать противосудорожные препараты с профилактической целью; предпочтительнее назначать препараты бензодиазепинового ряда, чем фенитоин.

При одновременном приеме бусульфана и итраконазола следует тщательно контролировать состояние пациента с целью своевременного выявления признаков интоксикации бусульфаном.

Мониторирование: во время лечения бусульфаном необходимо регулярно проводить контроль общего анализа крови во избежание выраженной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.

Мутагенные и канцерогенные свойства: у пациентов, принимавших бусульфан, отмечались различные хромосомные аберрации.

По заключению ВОЗ, существует причинно-следственная связь между воздействием бусульфана и развитием рака. У пациентов, принимавших бусульфан в течение длительного времени, выявляли распространенную эпителиальную дисплазию; некоторые изменения были сходны с предраковыми. У нескольких пациентов, получавших бусульфан, описаны случаи развития злокачественных опухолей.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что бусульфан, как и другие алкилирующие средства, оказывает лейкозогенное действие. Хотя острый лейкоз, вероятно, является компонентом естественного течения истинной полицитемии, длительная терапия алкилирующим средством может повысить риск его развития.

Тератогенные свойства: бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в третьем триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после воздействия бусульфана in vivo даже во время первого триместра беременности.

Фертильность: у женщин в пременопаузе часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. В редких случаях отмечалось восстановление функции яичников при продолжении лечения.

Лечение высокими дозами бусульфана девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода.

Бусульфан нарушает сперматогенез в эксперименте у животных; у мужчин описаны случаи стерильности, азооспермии и атрофии яичек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии бусульфана на способность управлять машиной и работать со сложным оборудованием. Учитывая фармакологические свойства препарата, такое влияние маловероятно.

Клинический эффект антипсихотической терапии может наступить в период от нескольких дней до нескольких недель. В этот период пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

В некоторых случаях сообщалось о раннем возникновении суицидального поведения после начала лечения или при переходе на другой антипсихотический препарат, включая брекспипразол. Пациенты высокого риска, принимающие антипсихотические препараты, должны находиться под строгим наблюдением.

При применении антипсихотиков сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии. Пациенты, которые получают антипсихотическую терапию, часто входят в группу риска развития венозной тромбоэмболии, поэтому до начала и в период терапии брекспипразолом необходимо определить факторы риска развития венозной тромбоэмболии и принять профилактические меры.

Нежелательные реакции, связанные с ортостатической гипотензией, могут включать такие симптомы как головокружение, предобморочное состояние, тахикардия. Риск возникновения этих симптомов наиболее высок в начале терапии антипсихотиками и в период повышения дозы. Повышенный риск развития этих нежелательных реакций (например, у пациентов пожилого возраста) или риск развития осложнений артериальной гипотензии наблюдается у пациентов с дегидратацией, гиповолемией, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, у пациентов с сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушение проводимости сердца) и цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у пациентов, которые ранее не получали антипсихотические препараты. У этих пациентов следует рассмотреть вопрос о более низкой начальной дозе препарата и более медленном титровании дозы, а также проводить мониторинг жизненно важных функций.

Сообщалось о связи применения антипсихотических препаратов, включая брекспипразол, с развитием потенциально смертельного ЗНС. В случае развития у пациентов признаков и симптомов, характерных для ЗНС, или необъяснимой высокой лихорадки без других клинических проявлений ЗНС, брекспипразол следует отменить немедленно.

Экстрапирамидные симптомы (включая острую дистонию) являются специфическими симптомами для класса антипсихотиков. Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с экстрапирамидными симптомами в анамнезе.

Потенциально необратимые непроизвольные дискинетические движения могут развиться у пациентов, получающих антипсихотические препараты. Хотя наибольшая встречаемость данного синдрома наблюдается у лиц пожилого возраста, особенно у женщин, в начале антипсихотической терапии невозможно на основании оценок распространенности этого синдрома предсказать, у кого из пациентов он разовьется. Если у пациента, получающего брекспипразол, появляются симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене препарата. После отмены брекспипразола возможно временное усугубление симптомов. Симптомы поздней дискинезии также могут возникнуть впервые после отмены антипсихотика.

Результаты плацебо-контролируемых исследований с применением некоторых антипсихотических препаратов для лечения пожилых пациентов с деменцией показали повышенную встречаемость нежелательных цереброваскулярных реакций (острое и преходящее нарушение мозгового кровообращения), в т.ч. со смертельным исходом, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо.

Брекспипразол не рекомендуется для лечения пациентов пожилого возраста с деменцией из-за повышенного риска смертельного исхода.

Сообщалось о случаях развития гипергликемии, в некоторых случаях осложненной кетоацидозом или гиперосмолярной комой, иногда со смертельным исходом, у пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты. Факторы риска, которые предрасполагают к развитию тяжелых осложнений у пациентов, включают ожирение и отягощенную наследственность по сахарному диабету. Пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты, включая брекспипразол, следует наблюдать для выявления симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Концентрацию глюкозы в крови натощак следует определять до или сразу после начала лечения антипсихотическими препаратами. В период длительного лечения следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы для выявления ухудшения показателей гликемии.

Антипсихотические препараты, включая брекспипразол, могут вызывать метаболические нарушения, к которым относятся увеличение массы тела и дислипидемия. Частота случаев увеличения массы тела повышалась по мере увеличения продолжительности терапии брекспипразолом. Перед началом лечения следует определить уровень липидов в крови. Рекомендуется контролировать массу тела и уровень липидов в начале и в процессе лечения.

Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или с состояниями, которые потенциально снижают судорожный порог. Во время применения брекспипразола были зарегистрированы случаи судорожных припадков.

Нарушение способности организма снижать центральную температуру тела может быть связано с применением антипсихотических препаратов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за пациентами, которым назначается брекспипразол и которые могут подвергаться влиянию факторов, способствующих повышению температуры тела, например, усиленная тренировка, воздействие высокой температуры, одновременное применение антихолинергических препаратов, дегидратация.

Дискинезия пищевода и аспирация могут быть связаны с применением антипсихотических препаратов. Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с риском аспирационной пневмонии.

Сообщалось о расстройствах контроля над побуждениями, включая патологическое влечение к азартным играм, у пациентов, получавших лечение брекспипразолом. Во время приема брекспипразола пациенты могут испытывать повышенное влечение, особенно к азартным играм, и неспособны его контролировать. Сообщалось также и о других патологических побуждениях: компульсивном расстройстве сексуального поведения, компульсивном шопинге, компульсивном переедании и других видах импульсивного и компульсивного поведения. Пациенты с расстройствами контроля над побуждениями в анамнезе относятся к группе повышенного риска и требуют более внимательного наблюдения. Если у пациента во время лечения брекспипразолом развиваются подобные влечения, необходимо рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения применения препарата.

Сообщалось о случаях лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза (включая случаи с летальным исходом) в период терапии антипсихотиками. Возможными факторами риска развития лейкопении/нейтропении являются низкое содержание лейкоцитов в начале лечения и лекарственная лейкопения/нейтропения в анамнезе. У пациентов с вышеуказанными факторами риска следует регулярно контролировать показатели общего анализа крови в течение первых нескольких месяцев терапии. Брекспипразол следует отменить при появлении первых признаков снижения числа лейкоцитов в отсутствие других факторов, которые могут быть причиной этого снижения. Пациенты с нейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением для выявления лихорадки или других симптомов инфекции, лечение должно начаться немедленно, если такие симптомы или признаки появляются. Брекспипразол следует отменить у пациентов с выраженной нейтропенией (абсолютное содержание нейтрофилов <1000/мм³), общий анализ крови у таких пациентов следует проводить регулярно вплоть до их выздоровления.

Брекспипразол может повысить уровень пролактина. Повышение уровня пролактина, связанное с применением брекспипразола, обычно небольшое и может уменьшаться в процессе лечения, однако в некоторых случаях оно может сохраняться в течение периода лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Брекспипразол оказывает небольшое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами вследствие возможных эффектов со стороны нервной системы, например, развития седативного эффекта и/или головокружения, которые являются частыми нежелательными реакциями при применении брекспипразола.

Сочетание бусульфана с другими пульмонотоксичными цитостатическими препаратами может усиливать токсическое действие на ткань легких.

Назначение фенитоина пациентам, принимающим высокие дозы бусульфана, может привести к снижению эффекта последнего.

Одновременное применение бусульфана и итраконазола может снижать клиренс бусульфана.

При применении брекспипразола вместе с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин) возможно увеличение экспозиции (AUC) брекспипразола, поэтому рекомендуется снижение терапевтической дозы брекспипразола до 1/2 от поддерживающей терапевтической дозы.

При совместном применении брекспипразола с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) возможно снижение C_max и AUC брекспипразола, поэтому суточная доза брекспипразола может быть увеличена приблизительно в 3 раза. Прием брекспипразола 1 раз/сут в период применения сильного индуктора изофермента CYP3A4 сопровождается изменениями концентрации брекспипразола от максимальных до минимальных значений, что делает деление суточной терапевтической дозы на два приема более предпочтительным.

Однократный прием брекспипразола внутрь одновременно с хинидином, сильным ингибитором изофермента CYP2D6, может привести к увеличению AUC брекспипразола, при этом C_max остается неизмененной. При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (хинидин, пароксетин, флуоксетин) рекомендуется снижение терапевтической дозы брекспипразола до 1/2 от поддерживающей терапевтической дозы.

У пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6, которые одновременно получают ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, или у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6, которые получают сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, возможно повышение концентрации брекспипразола приблизительно в 4-5 раз. Для тех пациентов, которые уже принимают брекспипразол, рекомендуется снизить поддерживающую дозу до минимально возможной (1 мг). Не рекомендуется начинать терапию брекспипразолом у пациентов с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, и у пациентов, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Следует проявлять осторожность при одновременном назначении брекспипразола с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT или нарушают баланс электролитов.

При одновременном применении брекспипразола с препаратами, которые повышают активность КФК в сыворотке крови, следует учитывать возможный аддитивный эффект брекспипразола в отношении повышения активности КФК.

Учитывая влияние брекспипразола на ЦНС, следует проявлять осторожность при применении брекспипразола вместе с алкоголем или другими лекарственными препаратами, обладающими влиянием на ЦНС и способными вызвать такие же нежелательные реакции, как брекспипразол, например, седативный эффект.

Симптомы: проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека является миелосупрессия. Если бусульфан применяют в высокой дозе в сочетании с трансплантацией костного мозга, то дозолимитирующим фактором становится токсическое действие на желудочно-кишечный тракт с поражением слизистых оболочек, тошнотой, рвотой, диареей и анорексией.

Основное проявление хронической передозировки препарата - угнетение функции костного мозга и панцитопения.

Лечение: антидот неизвестен. Сведений о возможной эффективности диализа нет.

При наличии признаков токсического действия на гемопоэз проводят соответствующую симптоматическую терапию.