Мимпара и Химотрипсин

Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе; гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями: карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.

• нагноительные заболевания органов дыхания (бронхоэктатическая болезнь, пневмония, абсцесс легких, ателектаз, экссудативный плеврит, эмпиема плевры, бронхит);
• ожоги;
• пролежни;
• гнойные раны;
• тромбофлебит;
• пародонтоз (воспалительно-дистрофические формы);
• в офтальмологии - свежие обширные тромбозы центральной вены сетчатки, острая непроходимость центральной артерии сетчатки, помутнение стекловидного тела травматического и воспалительного происхождения, экстракция катаракты;
• в отоларингологии - гнойный синусит, подострый ларинготрахеит, после трахеостомии для облегчения удаления густого вязкого экссудата, при острых, подострых, гнойных, хронических средних отитах и евстахиитах с вязким экссудатом.

Для приема внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз/сут. Затем доза повышается титрованием под контролем содержания ПТГ и кальция в крови. Максимальная доза, в зависимости от показаний и эффективности лечения и может составлять 180-360 мг/сут.

Для в/м введения растворяют непосредственно перед применением 5 мг препарата в 1-2 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций или 0.5-2% раствора прокаина. Курс лечения - 6-15 инъекций.

При заболеваниях органов дыхания препарат применяют в/м в дозах по 5-10 мг/сут в течение 10-12 дней, возможно сочетание с применением Химотрипсина аэрозольно в 5% водном растворе в количестве 3-4 мл. Через 7-10 дней курс лечения может быть повторен.

При лечении ожогов и пролежней Химотрипсин в дозе 20 мг растворяют в 20 мл 0.25% раствора прокаина и тонкой иглой несколькими уколами вводят под струп.

На гнойные раневые поверхности накладывают на 8 ч стерильные салфетки, смоченные раствором 25-50 мг Химотрипсина в 10-50 мл 0.25% раствора прокаина. Для лечения гнойных ран в/м инъекции препарата сочетают с местным лечением раны тампонами, смоченными 5% водным раствором Химотрипсина.

При тромбофлебитах препарат назначают в/м по 5-10 мг ежедневно в течение 7-10 дней.

При экстракции катаракты Химотрипсин в разведении 1:5000 вводят в заднюю камеру глаза с последующим промыванием передней камеры глаза 0.9% раствором натрия хлорида через 4 мин после введения препарата.

При лечении тромбозов центральной вены сетчатки, острой непроходимости центральной артерии сетчатки Химотрипсин вводятся субконъюнктивально по 0.2 мл 5% раствора, приготовленного на 1% растворе прокаина, 1-2 раза в неделю.

При синуситах препарат вводят в соответствующую полость в количестве 5-10 мг в 3-5 мл 0.9% раствора натрия хлорида после пункции и промывания полости.

При отитах закапывают в ухо по 0.5-1 мл 0.1% раствора Химотрипсина на 0.9% растворе натрия хлорида.

При микрооперациях на ухе для размягчения фибринозных образований в среднем ухе во время операции вводят в полость 0.1% раствор Химотрипсина. Одновременно Химотрипсин следует вводить в/м по 2.5-5 мг 1-2 раза/сут. Препарат разводят в 1-2 мл 0.25-0.5% раствора прокаина или 0.9%раствора натрия хлорида для инъекций.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к цинакальцету.

• гиперчувствительность;
• злокачественные новообразования;
• туберкулез легких (открытая форма);
• хроническая сердечная недостаточность II-III степени;
• дистрофия и цирроз печени;
• вирусный гепатит;
• панкреатит;
• геморрагический диатез;
• эмфизема легких с дыхательной недостаточностью.

Нельзя вводить в кровоточащие полости, наносить на изъязвленные поверхности злокачественных опухолей во избежание распространения злокачественного процесса.

С осторожностью: эмпиема плевры туберкулезной этиологии (рассасывание экссудата может в некоторых случаях способствовать развитию бронхоплевральной фистулы).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - анорексия; иногда - диспепсия, диарея.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии; иногда - судороги.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Со стороны эндокринной системы: часто - снижение уровня тестостерона.

Дерматологические реакции: часто - сыпь.

Аллергические реакции: иногда - реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: у пациентов с сердечной недостаточностью регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения АД и/или ухудшения течения сердечной недостаточности.

Прочие: часто - астения, гипокальциемия.

Возможно: аллергические реакции, повышение температуры тела до субфебрильной, тахикардия.

После ингаляционного введения: раздражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей, охриплость голоса.

При субконъюнктивальном введении возможны раздражение и отечность конъюнктивы; в таких случаях рекомендуется уменьшать концентрацию применяемого раствора.

Местные реакции после в/м введения: могут возникать болезненность и гиперемия в месте инъекций.

Антипаратиреоидное средство. Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальциймиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. Вскоре после приема цинакальцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема разовой дозы, что соответствует C_max цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз/сут.

После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами цинакальцета.

У больных с вторичным гиперпаратиреозом, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение уровня интактного ПТГ (иПТГ), Ca × P (кальций-фосфорное произведение), содержания кальция и фосфора в сыворотке. Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал уровни иПТГ, Ca × P, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной ЩФ, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза).

В клинических исследованиях у пациентов с карциномой паращитовидных желез и первичным гиперпаратиреозим цинакальцет в дозах от 30 мг 2 раза/сут до 90 мг 4 раза/сут вызывал снижение концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥ 0.25 ммоль/л).

Гидролизует белки и пептоны, с образованием относительно низкомолекулярных пептидов, расщепляет связи, образованные остатками, ароматических аминокислот (тирозин, триптофан, фенилаланин, метионин).

В медицинской практике применение Химотрипсина основано на специфической особенности расщеплять некротизированные ткани и фибринозные образования, разжижать вязкие секреты, экссудаты и сгустки крови, а при в/м введении оказывать противовоспалительное действие. По отношению к здоровым тканям фермент неактивен и безопасен.

После приема внутрь C_max цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%.

Увеличение AUC и C_max цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз/сут. При дозах более 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

C_ss цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой V_d приблизительно 1000 л, что указывает на широкое распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 97%, распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

Цинакальцет метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты, обнаруженные в крови, неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других изоферментов (в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией.

Снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа: начальный T_1/2 составляет примерно 6 ч, конечный T_1/2 - 30-40 ч.

Метаболиты в основном выводятся почками: примерно 80% дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.

По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при тяжелой печеночной недостаточности. Средний T_1/2 цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью увеличивается соответственно на 33% и 70%.

Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин.

Клиренс цинакальцета выше у курящих, чем у некурящих. По-видимому, это обусловлено индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и потребуется коррекция дозы.

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

До настоящего времени не изучена возможность выделения цинакальцета с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях при доклиническом изучении цинакальцета у кроликов показано, что цинакальцет проникает через плацентарный барьер. Не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании доз, вызывавших токсичность у беременных самок. Цинакальцет выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке/плазме.

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации нет.

Цинакальцет не следует применять при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Поскольку цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии.

В случае гипокальциемии, для повышения уровня кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить применение цинакальцета. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги, тетания.

Цинакальцет не показан пациентам с хронической болезнью почек, не находящимся на диализе, в связи с возрастанием риска развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8.4 мг/дл или <2.1 ммоль/л) по сравнению с пациентами, находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или наличием остаточной функции почек.

С осторожностью и под тщательным контролем функции печени следует применять цинакальцет у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по шкале Чайлд-Пью), т.к. в таких случаях концентрация цинакальцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше.

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1.5% от ВГН по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снижается ниже рекомендуемого диапазона, следует уменьшить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции цинакальцета могут влиять на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено каких-либо отрицательных эффектов на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут приводил к повышению концентрации цинакальцета в плазме примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицин), может потребоваться коррекция дозы цинакальцета.

В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что цинакальцет частично метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Клиренс цинакальцета на 36-38% выше у курящих, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на концентрацию цинакальцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом пациент начинает/прекращает курение или начинает/прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.

Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребовать коррекции дозы этих препаратов.

При одновременном приеме цинакальцета в дозе 90 мг 1 раз/сут с дезипрамином (трициклический антидепрессант, метаболизирующийся CYP2D6) в дозе 50 мг повышается уровень экспозиции дезипрамина в 3.6 раза у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

Сведений о передозировке нет.