Мимпара и Пирфаспек

Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе; гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями: карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.

Для приема внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз/сут. Затем доза повышается титрованием под контролем содержания ПТГ и кальция в крови. Максимальная доза, в зависимости от показаний и эффективности лечения и может составлять 180-360 мг/сут.

Для приема внутрь.

Применяется по специальной схеме.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к цинакальцету.

Повышенная чувствительность к пирфенидону, одновременное применение флувоксамина, тяжелая (КК <30 мл/мин) почечная недостаточность, терминальная стадия болезни почек, требующая диализа, тяжелые нарушения функции печени, терминальная стадия болезни печени, курение, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью: легкое или умеренное нарушение функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1-2 раза/сут;
одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2; умеренная (КК 30-50 мл/мин) почечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - анорексия; иногда - диспепсия, диарея.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии; иногда - судороги.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Со стороны эндокринной системы: часто - снижение уровня тестостерона.

Дерматологические реакции: часто - сыпь.

Аллергические реакции: иногда - реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: у пациентов с сердечной недостаточностью регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения АД и/или ухудшения течения сердечной недостаточности.

Прочие: часто - астения, гипокальциемия.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, снижение массы тела, часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы и психики: очень часто - головная боль, головокружение, бессонница, часто - сонливость; дисгевзия (нарушение вкуса), апатичность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей, одышка, кашель, продуктивный кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспепсия, тошнота, диарея, рвота, гасроэзофагеально-рефлюксная болезнь; часто - боль в животе (в том числе боль в верхних отделах живота), абдоминальные боли, вздутие живота, метеоризм, ощущение дискомфорта, гастрит, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ACT, АЛТ, гаммаглутаминтрансферазы, редко - повышение концентрации билирубина в сыворотке совместно с повышением концентрации активности АЛТ и ACT.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, часто - реакции фоточувствительности, эритема, зуд, сухость кожи, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, часто - миалгия.

Общие реакции: очень часто - утомляемость, часто - астения, экстракардиальная боль в груди.

Прочие: часто - инфекции мочевыводящих путей; солнечный ожог.

Антипаратиреоидное средство. Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальциймиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. Вскоре после приема цинакальцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема разовой дозы, что соответствует C_max цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз/сут.

После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами цинакальцета.

У больных с вторичным гиперпаратиреозом, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение уровня интактного ПТГ (иПТГ), Ca × P (кальций-фосфорное произведение), содержания кальция и фосфора в сыворотке. Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал уровни иПТГ, Ca × P, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной ЩФ, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза).

В клинических исследованиях у пациентов с карциномой паращитовидных желез и первичным гиперпаратиреозим цинакальцет в дозах от 30 мг 2 раза/сут до 90 мг 4 раза/сут вызывал снижение концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥ 0.25 ммоль/л).

Иммунодепрессивное средство. Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и на моделях легочного фиброза у животных (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β). Пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.
Уменьшает пролиферацию фибробластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ и фактор роста тромбоцитов (ФРТ).

После приема внутрь C_max цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%.

Увеличение AUC и C_max цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз/сут. При дозах более 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

C_ss цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой V_d приблизительно 1000 л, что указывает на широкое распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 97%, распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

Цинакальцет метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты, обнаруженные в крови, неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других изоферментов (в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией.

Снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа: начальный T_1/2 составляет примерно 6 ч, конечный T_1/2 - 30-40 ч.

Метаболиты в основном выводятся почками: примерно 80% дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.

По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при тяжелой печеночной недостаточности. Средний T_1/2 цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью увеличивается соответственно на 33% и 70%.

Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин.

Клиренс цинакальцета выше у курящих, чем у некурящих. По-видимому, это обусловлено индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и потребуется коррекция дозы.

Процессы всасывания, значения концентраций в плазме крови и AUC зависят от лекарственной формы используемого препарата.

Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50% до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся V_d в равновесном состоянии после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.]

В ходе исследования метаболизма in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что пирфенидон метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP1А2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включая изоферменты CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Исследования in vitro и in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.

Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый.

После применения однократной дозы пирфенидона здоровыми добровольцами старшего возраста средний кажущийся терминальный T_1/2 составлял примерно 2.4 ч. Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 ч. Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.

В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбокси-пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный препарат преимущественно метаболизировался до 5-карбокси-пирфенидона. AUCo-оо 5-карбокси- пирфенидона была значительно выше у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (р=0.009) и тяжелым нарушением функции почек (р<0.0001) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Однако расчетное количество накопленного метаболита в равновесном состоянии не влияло на фармакодинамику, поскольку терминальный T_1/2 у этих пациентов составляет только 1 -2 ч.

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

До настоящего времени не изучена возможность выделения цинакальцета с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях при доклиническом изучении цинакальцета у кроликов показано, что цинакальцет проникает через плацентарный барьер. Не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании доз, вызывавших токсичность у беременных самок. Цинакальцет выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке/плазме.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Цинакальцет не следует применять при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Поскольку цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии.

В случае гипокальциемии, для повышения уровня кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить применение цинакальцета. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги, тетания.

Цинакальцет не показан пациентам с хронической болезнью почек, не находящимся на диализе, в связи с возрастанием риска развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8.4 мг/дл или <2.1 ммоль/л) по сравнению с пациентами, находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или наличием остаточной функции почек.

С осторожностью и под тщательным контролем функции печени следует применять цинакальцет у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по шкале Чайлд-Пью), т.к. в таких случаях концентрация цинакальцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше.

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1.5% от ВГН по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снижается ниже рекомендуемого диапазона, следует уменьшить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции цинакальцета могут влиять на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами.

У пациентов, получающих пирфенидон, отмечалось повышение активности АЛТ и ACT>3×ВГН, редко сопровождающееся повышением концентрации билирубина. Функциональные печеночные тесты (АЛТ, ACTи билирубин) следует проводить до начала терапии пирфенидоном, затем с интервалами 1 раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами 1 раз в три месяца. В случае значительного повышения активности печеночных трансаминаз дозу пирфенидона следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы.

Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии пирфенидоном. Следует проинформировать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днем, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении пирфенидона возможно развитие головокружения и утомляемости, что может повлиять на способность к вождению транспорта и работу с механизмами.

Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут приводил к повышению концентрации цинакальцета в плазме примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицин), может потребоваться коррекция дозы цинакальцета.

В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что цинакальцет частично метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Клиренс цинакальцета на 36-38% выше у курящих, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на концентрацию цинакальцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом пациент начинает/прекращает курение или начинает/прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.

Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребовать коррекции дозы этих препаратов.

При одновременном приеме цинакальцета в дозе 90 мг 1 раз/сут с дезипрамином (трициклический антидепрессант, метаболизирующийся CYP2D6) в дозе 50 мг повышается уровень экспозиции дезипрамина в 3.6 раза у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

При одновременном применении пирфенидона и флувоксамина (мощный ингибитор изофермента CYP1А2 с угнетающим влиянием на изоферменты CYP2C9, CYP2С19 и CYP2D6) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов. Данная комбинация противопоказана. Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии пирфенидоном и не принимать флувоксамин во время терапии пирфенидоном вследствие снижения клиренса пирфенидона. Мощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1А2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения пирфенидона с мощными и селективными ингибиторами изофермента CYP1А2, требуется коррекция дозы пирфенидона. При необходимости следует отменить пирфенидон.

Одновременное применение пирфенидона и ципрофлоксацина (умеренного и селективного ингибитора изофермента CYP1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза/сут дозу пирфенидона следует корректировать. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пирфенидона и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1-2 раза/сут, а также при одновременном применении пирфенидона и умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.

Не следует применять пирфенидон с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1А2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (т.е. CYP2C9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2Е1).

Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1A2) составила 50% от таковой у не курящих пациентов.

Курение способно усиливать выработку печеночных ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP1А2, в т.ч. курения, в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1A2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента CYP1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.

Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1А2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.

Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных комбинаций.