Мимпара и Растан

Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе; гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями: карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.

• задержка роста у детей вследствие недостаточной секреции гормона роста;
• задержка роста у детей при синдроме Шерешевского-Тернера;
• задержка роста у детей при хронической почечной недостаточности (ХПН) (снижение функции почек более чем на 50%);
• внутриутробная задержка роста (у детей, не достигших нормативных показателей роста до возраста 2 лет);
• задержка роста у детей с синдромом Прадера-Вилли (СПВ).

Подтвержденный выраженный врожденный или приобретенный дефицит гормона роста (в качестве заместительной терапии) у пациентов, соответствующих одному из двух следующих критериев:

• манифестация заболевания у взрослых: пациенты, у которых отмечается только недостаточность гормона роста или в сочетании с недостаточностью других гормонов (гипопитуитаризм), как следствие заболеваний гипофиза, гипоталамуса, хирургической операции, лучевой терапии или травмы;
• манифестация заболевания у детей: пациенты с врожденными, генетическими, приобретенными или идиопатическими причинами.

Для приема внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз/сут. Затем доза повышается титрованием под контролем содержания ПТГ и кальция в крови. Максимальная доза, в зависимости от показаний и эффективности лечения и может составлять 180-360 мг/сут.

Растан вводят п/к, медленно, 1 раз/сут, обычно на ночь. Следует менять места инъекций для профилактики развития липоатрофии.

Дозы подбирают индивидуально с учетом выраженности дефицита гормона роста, массы или площади поверхности тела, эффективности в процессе терапии.

Рекомендуемые дозы для применения в педиатрии

При недостаточной секреции гормона роста лечение начинают как можно в более раннем возрасте и продолжают до полового созревания и/или до закрытия зон роста костей. Возможно прекращение лечения при достижении желаемого результата. При недостаточной динамике роста может потребоваться коррекция дозы.

Рекомендуемая доза для взрослых с дефицитом гормона роста

При дефиците гормона роста у взрослых начальная доза составляет 0.15-0.3 мг/сут (что соответствует 0.45-0.9 МЕ/сут) с последующим ее увеличением, в зависимости от эффекта. При титровании дозы в качестве контрольного показателя может использоваться концентрация инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в плазме крови. Поддерживающую дозу подбирают индивидуально, но, как правило, она не превышает 1.3 мг/сут, что соответствует 4 МЕ/сут. Женщинам может потребоваться более высокая доза, чем мужчинам. Поскольку с возрастом нормальная физиологическая выработка гормона роста снижается, доза соответственно возрасту может быть уменьшена. Клинические и побочные эффекты, а также определение концентрации ИФР-1 в плазме крови могут использоваться как руководство при подборе дозы.

Техника инъекции при применении препарата Растан в картриджах

Для инъекций препарата Растан в картриджах следует использовать шприц-ручку БиоматикПен или любую другую шприц-ручку, предназначенную для использования с картриджами препарата Растан .

Для правильного введения препарата Растан необходимо тщательно придерживаться указаний в инструкции по применению шприц-ручки.

1. Перед использованием следует убедиться, что на картридже с препаратом Растан нет никаких повреждений (например, трещин). Нельзя использовать картридж, если имеются какие-либо видимые повреждения или изменение внешнего вида раствора (в т.ч. изменение цвета, прозрачности, наличие осадка).
2. Следует обработать спиртом или другим антисептиком резиновый колпачок картриджа для предупреждения попадания внутрь микроорганизмов.
3. Установить картридж в шприц-ручку в соответствии с инструкцией по применению шприц-ручки.
4. Для проведения каждой инъекции препарата Растан в картриджах следует использовать новую стерильную заменяемую иглу.
5. После инъекции игла должна оставаться под кожей минимум 6 сек. Следует держать кнопку в нажатом состоянии до полного изъятия иглы из-под кожи, таким образом обеспечивается правильное введение дозы и ограничивается возможность попадания крови или лимфы в иглу или в картридж с препаратом Растан . Если препарат продолжает вытекать из иглы после инъекции, при проведении последующих инъекций следует удерживать иглу в коже дольше.
6. Картридж с препаратом Растан предназначен только для индивидуального использования, не подлежит повторному наполнению.

Для введения дозы препарата, назначенной врачом, следует использовать таблицу перевода показаний указателя дозировки шприц-ручки в дозу препарата.

Таблица перевода показаний указателя дозировки шприц-ручки БиоматикПен в дозу препарата Растан раствор для п/к введения, 5 мг/мл (15 МЕ), картриджи 3 мл

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к цинакальцету.

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
• опухоли головного мозга (к началу лечения внутричерепная опухоль должна быть в неактивном состоянии и противоопухолевая терапия завершена);
• активные злокачественные новообразования любой локализации;
• ургентные состояния (в т.ч. состояния после операций на сердце, брюшной полости, острая дыхательная недостаточность, множественные травмы в результате несчастных случаев). Если в ходе заместительной терапии гормоном роста у пациента по какой-то причине возникает критическое состояние, следует оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения в этом случае;
• стимуляция роста у пациентов после закрытия эпифизарных зон роста трубчатых костей;
• тяжелые формы ожирения (соотношение масса тела/рост превышает 200%) или тяжелые респираторные нарушения (см. раздел "Особые указания") у пациентов с СПВ;
• беременность.

С осторожностью: сахарный диабет, внутричерепная гипертензия, сопутствующая терапия ГКС, гипотиреоз (в т.ч. при проведении заместительной терапии гормонами щитовидной железы), период грудного вскармливания, СПВ.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - анорексия; иногда - диспепсия, диарея.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии; иногда - судороги.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Со стороны эндокринной системы: часто - снижение уровня тестостерона.

Дерматологические реакции: часто - сыпь.

Аллергические реакции: иногда - реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: у пациентов с сердечной недостаточностью регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения АД и/или ухудшения течения сердечной недостаточности.

Прочие: часто - астения, гипокальциемия.

Особенностью пациентов с недостаточностью гормона роста является дефицит объема внеклеточной жидкости. С началом лечения соматропином данный дефицит корректируется. У взрослых пациентов часто наблюдаются побочные реакции, связанные с задержкой жидкости, такие как периферические отеки, ригидность суставов, артралгия, миалгия и парестезии. Как правило, выраженность данных реакций варьирует от умеренной до средней степени, они развиваются в первые месяцы лечения и проходят спонтанно или при снижении дозы. Вероятность этих реакций зависит от дозы препарата, возраста пациента и, вероятно, необратимо связано с возрастом при появлении недостаточности гормона роста.

Побочные реакции у детей встречаются нечасто или редко.

Ниже представлены сводные данные о нежелательных реакциях, выявленные в ходе клинических исследований соматропина в соответствии с системно-органной классификацией (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте возникновения.

Пострегистрационные данные

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактические реакции; повышение титра антител к соматропину.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - сахарный диабет 2 типа у детей.

Со стороны сосудов: часто - повышение АД у взрослых; очень редко - повышение АД у детей.

Со стороны дыхательной системы: часто - диспноэ (у взрослых), остановка дыхания во сне (у взрослых).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: имеются данные о том, что у небольшого количества детей, которым проводилось лечение соматропином, включая как препараты гормона роста гипофиза, так и препараты ДНК-рекомбинантного гормона роста, развивалась лейкемия. Связь между лейкемией и лечением соматропином до настоящего времени остается неясной.

Имеются данные о развитии эпифизеолиза головки бедренной кости, болезни Легга-Кальве-Пертеса на фоне терапии соматропином (см. раздел "Особые указания").

Сообщалось об увеличении верхних и нижних конечностей у детей с синдромом Шерешевского-Тернера во время лечения соматропином.

Отмечалась тенденция к увеличению частоты развития среднего отита у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, получавших высокие дозы соматропина.

Следующие побочные эффекты описаны в литературе при применении соматропина: отек диска зрительного нерва (обычно наблюдается в течение первых 8 недель лечения, наиболее часто бывает у больных с синдромом Шерешевского-Тернера); подвывих бедра у детей (прихрамывание, боль в бедре и колене); ускорение роста существовавшего ранее невуса (возможна малигнизация); повышение концентрации в крови неорганического фосфата, паратиреоидного гормона и активности ЩФ.

Антипаратиреоидное средство. Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальциймиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. Вскоре после приема цинакальцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема разовой дозы, что соответствует C_max цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз/сут.

После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами цинакальцета.

У больных с вторичным гиперпаратиреозом, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение уровня интактного ПТГ (иПТГ), Ca × P (кальций-фосфорное произведение), содержания кальция и фосфора в сыворотке. Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал уровни иПТГ, Ca × P, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной ЩФ, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза).

В клинических исследованиях у пациентов с карциномой паращитовидных желез и первичным гиперпаратиреозим цинакальцет в дозах от 30 мг 2 раза/сут до 90 мг 4 раза/сут вызывал снижение концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥ 0.25 ммоль/л).

Растан содержит в своем составе соматропин - человеческий гормон роста, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК. Соматропин - анаболический пептид, содержит 191 аминокислотный остаток и имеет молекулярную массу приблизительно 22000 Да. Аминокислотная последовательность в молекуле соматропина идентична аминокислотной последовательности человеческого гормона роста (ГР), вырабатываемого гипофизом.

Фармакодинамика

Стимулирует скелетный и соматический рост, а также оказывает выраженное влияние на метаболические процессы. Стимулирует рост костей скелета, воздействуя на пластинки эпифиза трубчатых костей, костный метаболизм у детей. Способствует нормализации структуры тела посредством увеличения мышечной массы и снижения жировой массы тела. Большинство эффектов соматропина реализуется через инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-I), вырабатывающийся во всех клетках организма (преимущественно клетками печени). Более 90% ИФР-I связано с белками (ИФРСБ), из которых наибольшее значение имеет ИФРСБ-3.

У пациентов с дефицитом ГР и остеопорозом заместительная терапия приводит к нормализации минерального состава и плотности костей. Увеличивает число и размер клеток мышц, печени, вилочковой железы, половых желез, надпочечников, щитовидной железы. Стимулирует транспорт аминокислот в клетку и синтез белков, снижает концентрацию холестерина, воздействуя на профиль липидов и липопротеидов. Подавляет высвобождение инсулина. Способствует задержке натрия, калия и фосфора. Увеличивает массу тела, мышечную активность и физическую выносливость.

После приема внутрь C_max цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%.

Увеличение AUC и C_max цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз/сут. При дозах более 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

C_ss цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой V_d приблизительно 1000 л, что указывает на широкое распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 97%, распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

Цинакальцет метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты, обнаруженные в крови, неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других изоферментов (в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией.

Снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа: начальный T_1/2 составляет примерно 6 ч, конечный T_1/2 - 30-40 ч.

Метаболиты в основном выводятся почками: примерно 80% дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.

По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при тяжелой печеночной недостаточности. Средний T_1/2 цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью увеличивается соответственно на 33% и 70%.

Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин.

Клиренс цинакальцета выше у курящих, чем у некурящих. По-видимому, это обусловлено индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и потребуется коррекция дозы.

Всасывание

После п/к введения абсорбция соматропина составляет примерно 80%. C_max в плазме крови достигается через 3-6 ч.

Распределение

Проникает в хорошо перфузируемые органы, особенно в печень и почки. V_d соматропина – 0.49-2.11 л/кг.

Метаболизм

Метаболизируется в печени и почках.

Выведение

T_1/2 после п/к введения составляет 3-5 ч. Выводится почками и через кишечник (в т.ч. 0.1% в неизмененном виде).

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

До настоящего времени не изучена возможность выделения цинакальцета с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях при доклиническом изучении цинакальцета у кроликов показано, что цинакальцет проникает через плацентарный барьер. Не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании доз, вызывавших токсичность у беременных самок. Цинакальцет выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке/плазме.

В настоящее время имеется ограниченный клинический опыт применения соматропина при беременности. Исследования соматропина на животных не выявили негативного влияния на плод, из чего, однако, не следует, что аналогичные результаты будут получены при применении препарата Растан у человека, поэтому применение препарата Растан при беременности противопоказано.

При нормальном протекании беременности уровень гипофизарного гормона роста заметно снижается после 20 недели, замещаясь почти полностью плацентарным к 30 неделе, поэтому необходимость заместительной терапии препаратом Растан в III триместре беременности представляется маловероятной.

Достоверные сведения о возможности проникновения соматропина в грудное молоко отсутствуют, однако, в любом случае, всасывание интактного белка из ЖКТ у ребенка крайне маловероятно. Тем не менее, при необходимости применения соматропина в период грудного вскармливания применять препарат следует с осторожностью.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Цинакальцет не следует применять при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Поскольку цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии.

В случае гипокальциемии, для повышения уровня кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить применение цинакальцета. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги, тетания.

Цинакальцет не показан пациентам с хронической болезнью почек, не находящимся на диализе, в связи с возрастанием риска развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8.4 мг/дл или <2.1 ммоль/л) по сравнению с пациентами, находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или наличием остаточной функции почек.

С осторожностью и под тщательным контролем функции печени следует применять цинакальцет у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по шкале Чайлд-Пью), т.к. в таких случаях концентрация цинакальцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше.

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1.5% от ВГН по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снижается ниже рекомендуемого диапазона, следует уменьшить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции цинакальцета могут влиять на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами.

Лечение соматропином должно проводиться врачами, имеющими опыт диагностики и лечения пациентов с недостаточностью гормона роста или с синдромом Шерешевского-Тернера.

Не следует превышать максимально рекомендованную суточную дозу (см. раздел "Режим дозирования").

Стимуляция продольного роста может проводиться у детей до закрытия эпифизарных зон роста.

Недостаточность гормона роста у взрослых сохраняется в течение всей жизни и нуждается в соответствующем лечении, однако в настоящее время результаты длительной терапии взрослых отсутствуют.

Синдром Шерешевского-Тернера

У пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера во время лечения соматропином рекомендуется проводить мониторинг пропорционального роста верхних и нижних конечностей, и при выявлении усиленного роста дозу препарата необходимо снизить до нижней границы диапазона доз.

У девочек с синдромом Шерешевского- Тернера обычно имеется повышенный риск развития среднего отита, в связи с чем должно осуществляться наблюдение отоларингологом.

Хроническая почечная недостаточность

Нарушение роста у детей с ХПН должно быть точно установлено до начала лечения препаратом соматропина при помощи мониторинга роста на фоне оптимальной терапии ХПН в течение одного года. Во время терапии соматропином следует продолжать консервативное лечение ХПН традиционными лекарственными препаратами и, при необходимости, диализом. Во время трансплантации почки терапию соматропином следует прекратить.

Синдром Прадера-Вилли

Отмечались сообщения о летальных случаях у детей с СПВ с недостаточностью гормона роста, получавших терапию соматропином и имевших как минимум один из следующих факторов риска: ожирение тяжелой степени, дыхательную недостаточность в анамнезе, ночное апноэ или неидентифицированную инфекцию дыхательных путей. Возможным фактором риска может быть мужской пол пациента. Пациенты с СПВ при наличии одного или более из перечисленных факторов относятся к группе высокого риска при применении соматропина.

Перед назначением соматропина пациентам с недостаточностью гормона роста в сочетании с СПВ необходимо рассмотреть соотношение потенциального риска и пользы.

У пациентов с СПВ лечение соматропином должно быть обязательно сопряжено с ограниченной по калорийности диетой. Пациенты с СПВ должны активно следить за своей массой тела как перед применением соматропина, так и во время него.

Опухоли

Пациенты, имеющие в анамнезе злокачественные новообразования, должны быть тщательно обследованы на предмет их рецидива. В случае возникновения или рецидива злокачественного новообразования терапию соматропином следует прекратить.

Пациентам с недостаточностью гормона роста, возникшей вторично при наличии новообразований головного мозга, следует проводить более частые обследования для исключения прогрессирования и рецидива основного заболевания. Соматропин не следует назначать в случае выявления каких-либо признаков активного роста опухоли. Перед назначением соматропина опухолевый процесс должен быть в неактивной фазе и противоопухолевая терапия должна быть завершена. При появлении признаков возобновления роста опухоли введение препарата следует прекратить.

Сообщалось о развитии вторичных доброкачественных и злокачественных новообразований у пациентов с перенесенным в детском возрасте раком и получающих терапию соматропином.

Наиболее частым осложнением являлось развитие внутричерепных опухолей, в частности, менингиомы у пациентов, ранее получавших радиотерапию головы по поводу первичных новообразований. Однако о рецидивах первичных новообразований у этой категории пациентов не сообщалось.

Лейкемия

Сообщалось о развитии лейкемии у детей, получавших лечение соматропином. Взаимосвязь между возникновением лейкемии и терапией соматропином не установлена.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия

В случае появления тяжелых или рецидивирующих головных болей, нарушения зрения, тошноты и/или рвоты, рекомендуется проведение фундоскопии для выявления возможного отека диска зрительного нерва. При подтверждении диагноза следует оценить наличие доброкачественной внутричерепной гипертензии и, при подтверждении диагноза, терапию соматропином следует прекратить.

В настоящее время нет четких указаний по схеме применения гормона роста у пациентов с корригированной внутричерепной гипертензией. Тем не менее, опыт клинического применения свидетельствует о том, что возобновление лечения соматропином во многих случаях не приводит к рецидиву внутричерепной гипертензии. Если применение соматропина было возобновлено, необходимо тщательное наблюдение за возможным появлением симптомов внутричерепной гипертензии.

Эпифизеолиз

У пациентов с эндокринными нарушениями, включая недостаточность гормона роста, могут более часто наблюдаться эпифизеолизы головок трубчатых костей. Необходимо проводить тщательное обследование, если во время лечения у ребенка появилась хромота.

Гипопитуитаризм

Пациенты с гипопитуитаризмом (недостаточностью нескольких гормонов гипофиза) в случае проведения стандартной гормональной заместительной терапии при введении соматропина должны находиться под строгим наблюдением.

Функция щитовидной железы

При лечении соматропином было выявлено усиленное преобразование тироксина (Т₄) в трийодтиронин (Т₃), что может служить причиной снижения концентрации Т₄ и повышения концентрации Т₃ в плазме крови. У здоровых добровольцев, как правило, концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови оставались в пределах нормы. Воздействие соматропина на концентрацию тиреоидных гормонов может иметь клиническую значимость у пациентов с центральным субклиническим гипотиреозом, у которых потенциально может развиться гипотиреоз. С другой стороны, у пациентов, получающих тироксин в качестве заместительной гормональной терапии, может развиться гипертиреоз. Исходя из этого, рекомендуется контролировать функцию щитовидной железы после начала терапии соматропином, а также при каждом изменении его дозы. Отсутствие адекватной терапии гипотиреоза может препятствовать получению оптимальных результатов лечения соматропином.

Образование антител к соматропину

Возможно образование антител к соматропину. Исследование титра антител к соматропину следует проводить в тех случаях, когда пациент не отвечает на терапию.

Чувствительность к инсулину

Соматропин снижает чувствительность к инсулину, особенно в больших дозах у пациентов с высокой чувствительностью, что может вызвать развитие гипергликемии у пациентов с неадекватной секрецией инсулина.

Таким образом, могут быть обнаружены ранее не диагностированные нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет. У всех пациентов, получающих соматропин, необходим периодический мониторинг концентрации глюкозы, особенно у пациентов с высоким риском возникновения сахарного диабета: у пациентов с ожирением, синдромом Шерешевского-Тернера, семейным анамнезом сахарного диабета, при приеме ГКС или имевшемся ранее нарушении толерантности к глюкозе. В ходе лечения соматропином более тщательный мониторинг необходим пациентам с диагностированным сахарным диабетом 1 или 2 типа или с нарушением толерантности к глюкозе (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). У таких пациентов следует оценить необходимость в коррекции дозы гипогликемических препаратов при назначении соматропина.

Сколиоз

У некоторых детей в период чрезмерно быстрого роста (особенно часто у детей с СПВ) может наблюдаться прогрессирование сколиоза. В течение всего периода лечения соматропином должен проводиться мониторинг для выявления признаков сколиоза. Однако имеющиеся данные говорят о том, что терапия соматропином не влияет на частоту или тяжесть развития сколиоза.

Панкреатит

По сравнению со взрослыми, у пациентов детского возраста, получающих терапию соматропином, может повышаться риск развития панкреатита. Несмотря на редкость данного осложнения, следует проявлять повышенное внимание к пациентам детского возраста с болями в животе.

Ожирение

У пациентов с ожирением более вероятно возникновение нежелательных явлений при введении доз, рассчитанных по массе тела.

Гиперэстрогения у женщин

Женщинам с гиперэстрогенией или женщинам, принимающим перорально эстрогены, может понадобиться назначение более высоких доз соматропина, чем мужчинам.

Пожилой возраст

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию соматропина и, следовательно, увеличивается вероятность развития побочных эффектов. Поэтому целесообразно применение меньшей начальной дозы и более медленное увеличение дозы препарата. Опыт лечения соматропином пациентов старше 60 лет отсутствует.

Ургентные состояния

Безопасность продолжения терапии соматропином у пациентов с тяжелыми заболеваниями, связанными с осложнениями после операций на открытом сердце или брюшной полости, множественных травм, связанных с несчастными случаями, а также пациентов с острой дыхательной недостаточностью, получающих заместительную терапию по зарегистрированным показаниям, у которых в процессе терапии появились упомянутые заболевания, не установлена. Поэтому соотношение потенциального риска и пользы продолжения терапии соматропином у пациентов в ургентном состоянии, должно быть тщательно оценено.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Растан не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут приводил к повышению концентрации цинакальцета в плазме примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицин), может потребоваться коррекция дозы цинакальцета.

В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что цинакальцет частично метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Клиренс цинакальцета на 36-38% выше у курящих, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на концентрацию цинакальцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом пациент начинает/прекращает курение или начинает/прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.

Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребовать коррекции дозы этих препаратов.

При одновременном приеме цинакальцета в дозе 90 мг 1 раз/сут с дезипрамином (трициклический антидепрессант, метаболизирующийся CYP2D6) в дозе 50 мг повышается уровень экспозиции дезипрамина в 3.6 раза у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

Пациентам с диагнозом сахарный диабет, получающим терапию соматропином, может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или других гипогликемических препаратов.

В случае необходимости проведения заместительной терапии ГКС, следует тщательно подбирать адекватные дозы ГКС для предупреждения развития надпочечниковой недостаточности или подавления эффекта стимулирования роста. У пациентов, получающих лечение соматропином, может быть обнаружена не диагностированная ранее вторичная надпочечниковая недостаточность, которая может потребовать проведения заместительной терапии ГКС. Кроме того, пациентам, получающим заместительную терапию ГКС по поводу ранее выявленного диагноза недостаточности коры надпочечников, может потребоваться увеличение поддерживающей дозы ГКС или дозы, необходимой при стрессе.

Соматропин способен увеличивать ферментативную активность изоферментов цитохрома Р450, что может вызывать снижение концентрации в плазме крови и эффективности лекарственных препаратов, метаболизирующихся при участии изоферментов CYP3A, таких как стероидные половые гормоны, ГКС, циклоспорины и некоторые противоэпилептические препараты. Клиническая значимость этого воздействия пока не определена.

На эффективность соматропина может оказывать влияние сопутствующая терапия другими гормональными препаратами, например гонадотропином, анаболическими стероидами, эстрогенами и гормонами щитовидной железы.

Несовместимость

Исследования на несовместимость не проводились, поэтому препарат Растан нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Случаи передозировки неизвестны.

Симптомы: острая передозировка может привести вначале к гипогликемии, а затем к гипергликемии. При длительной передозировке могут отмечаться признаки и симптомы, характерные для избытка человеческого гормона роста - развитие акромегалии и/или гигантизм, а также развитие гипотиреоза, снижение уровня кортизола в сыворотке крови.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.