Минирин и Эплеренон

Диагностика и лечение несахарного диабета; лечение временной полиурии и полидипсии после операций в области гипофиза (только для интраназального применения); ночное недержание мочи (как в виде монотерапии, так и в составе комплексной терапии).

В качестве диагностического средства для определения концентрационной способности почек.

Для в/в введения: гемофилия А средней и легкой степени тяжести, болезнь Виллебранда.

Инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.

Хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA при сниженной фракции выброса левого желудочка (<35%).

Оптимальную дозу Минирина следует подбирать индивидуально. Препарат следует принимать после еды, поскольку прием пищи может повлиять на всасывание препарата и его эффективность.

При центральном несахарном диабете рекомендуемая начальная доза для детей и взрослых составляет 100 мкг 1-3 раза/сут. В последующем дозу изменяют в зависимости от реакции на лечение. Обычно дневная доза находится в пределах 0.2-1.2 мг. Для большинства пациентов оптимальной поддерживающей дозой является 100-200 мкг 1-3 раза/сут.

При первичном ночном энурезе рекомендуемая начальная доза составляет 200 мкг на ночь. При отсутствии эффекта доза может быть увеличена до 400 мкг. Необходим контроль за соблюдением ограничения приема жидкости в вечернее время. Рекомендуемый курс непрерывного лечения составляет 3 месяца. Решение о продолжении лечения следует принимать на основании клинических данных, которые будут наблюдаться после отмены препарата в течение 1 недели.

При ночной полиурии у взрослых рекомендуемая начальная доза составляет 100 мкг на ночь. При отсутствии эффекта в течение 1 недели дозу увеличивают до 200 мкг и в последующем до 400 мкг при увеличении дозы с частотой не более 1 раза в неделю. Следует помнить об опасности задержки жидкости в организме.

Если после 4 недель лечения и корректировки дозы адекватного клинического эффекта не наблюдается, продолжать применение препарата не рекомендуется.

Принимают внутрь. Начальная доза - 25 мг 1 раз/сут. Увеличение дозы проводится постепенно под контролем содержания калия в крови. Рекомендуемая поддерживающая доза - 50 мг 1 раз/сут.

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на CYP3A4, например, амиодарона, дилтиазема и верапамила, флуконазола, эритромицина, саквинавира, доза эплеренона не должна превышать 25 мг 1 раз/сут.

• привычная или психогенная полидипсия;
• сердечная недостаточность и другие состояния, требующие назначения мочегонных препаратов;
• гипонатриемия;
• почечная недостаточность средней и тяжелой степени (КК<50 мл/мин);
• синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона;
• повышенная чувствительность к десмопрессину или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при почечной недостаточности, фиброзе мочевого пузыря, при нарушениях водно-электролитного баланса, потенциальном риске повышения внутричерепного давления, при беременности и у детей в возрасте до 1 года.

С особой осторожностью применяют препарат у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в связи с высоким риском развития побочных эффектов (в т.ч. задержка жидкости, гипонатриемия). Если решение о лечении Минирином принято: до назначения препарата, через 3 дня после начала приема и при каждом увеличении дозы следует определять уровень натрия в плазме крови и контролировать состояние пациента.

Клинически значимая гиперкалиемия; концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения более 5 ммоль/л; умеренная или тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA); печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона; концентрация креатинина в плазме крови >2 мг/дл (или >177 ммоль/л) у мужчин или >1.8 мг/дл (или >159 ммоль/л) у женщин; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эплеренону.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения сознания, кома.

Со стороны пищеварительной системы: кишечная колика, тошнота, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: умеренное повышение АД (при применении в высоких дозах), артериальная гипотензия (при быстром в/в введении).

Со стороны дыхательной системы: ринит, отек слизистой оболочки носа.

Со стороны мочевыделительной системы: олигурия.

Со стороны обмена веществ: задержка воды в организме, гипонатриемия, гипоосмоляльность, увеличение массы тела.

Со стороны эндокринной системы: альгодисменорея.

Со стороны органа зрения: нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; нечасто - дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД; нечасто - фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ортостатическая гипотония, тромбоз артерий нижних конечностей.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота; нечастые - метеоризм, рвота.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - фарингит.

Со стороны кожных покровов: нечасто - повышенная потливость, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, судороги в икроножных мышцах ног.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек; нечасто - пиелонефрит.

Общие реакции: нечасто - астения, недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение уровня остаточного азота мочевины, креатинина.

Аналог вазопрессина. Антидиуретик.

Десмопрессин - структурный аналог естественного гормона аргинин-вазопрессина. Десмопрессин получен в результате изменений в строении молекулы вазопрессина - дезаминирование 1-цистеина и замещение 8-L-аргинина на 8-D-аргинин. Структурные изменения в сочетании со значительно усиленной антидиуретической способностью приводят к менее выраженному действию на гладкую мускулатуру сосудов и внутренних органов по сравнению с вазопрессином, что обусловливает отсутствие нежелательных спастических побочных эффектов.

Препарат увеличивает проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев для воды и повышает ее реабсорбцию.

Применение Минирина при центральном несахарном диабете приводит к уменьшению объема выделяемой мочи и одновременному повышению осмоляльности мочи и снижению осмоляльности плазмы крови. Это приводит к снижению частоты мочеиспускания и уменьшению ночной полиурии.

В большинстве случаев прием 0.1-0.2 мг десмопрессина обеспечивает антидиуретический эффект в течение 8-12 ч.

Калийсберегающий диуретик. Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами и препятствует их связыванию с альдостероном - ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение уровней ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. В последствие, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или уровня циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к прогнозируемому дозозависимому увеличению уровня альдостерона. В исследовании по изучению функции сердца и почек у пациентов также было установлено значительное увеличение уровня альдостерона в результате терапии эплереноном. Эти данные подтверждают блокаду минералокортикоидных рецепторов.

Всасывание и распределение

Одновременный прием пищи может снижать степень всасывания из ЖКТ на 40%. C_max в плазме достигается в течение 2 ч. V_d составляет 0.2-0.3 л/кг.

Биодоступность десмопрессина колеблется от 0.08% до 0.16% и отличается высокой вариабельностью. Десмопрессин не проникает через ГЭБ.

Выведение

Выводится с мочой. T_1/2 при приеме внутрь 2-3 ч.

После приема эплеренона внутрь в дозе 100 мг абсолютная биодоступность составляет 69%. C_max в плазме крови достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. C_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. C_ss достигается в течении 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Связывание эплеренона с белками плазмы составляет примерно 50%, преимущественно с альфа1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 50 (±7) л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

T_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, плазменный клиренс - примерно 10 л/ч. В неизмененном виде почками и через кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченого эплеренона около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% - почками.

Результаты применения Минирина у 53 беременных с несахарным диабетом свидетельствуют об отсутствии побочного действия на течение беременности, на состояние здоровья беременной, плода и новорожденного.

Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата при беременности.

Как показали исследования, количество десмопрессина, попадающего в организм новорожденного с грудным молоком женщины, принимающей высокие дозы десмопрессина, значительно меньше того, которое способно повлиять на диурез.

Сведений о применении при беременности нет. Применять с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода/ребенка.

Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Во избежание перегрузки объемом при назначении десмопрессина необходим особый контроль состояния у детей и подростков. Применение для исследования концентрационной способности почек у детей в возрасте до 1 года следует проводить только в условиях стационара.

Во избежание развития побочных эффектов следует в обязательном порядке ограничить до минимума прием жидкости за 1 ч до применения и в течение 8 ч после применения препарата у пациентов с первичным ночным энурезом.

Клинические исследования показали, что наиболее часто гипонатриемия возникает у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Минирин не следует применять, когда имеются другие дополнительные причины для задержки жидкости и электролитных расстройств. Высокий риск развития побочных эффектов у пациентов пожилого возраста с исходно низкими уровнями натрия в плазме крови и полиурией от 2.8 до 3 л.

Профилактика развития гипонатриемии состоит в увеличении частоты определения натрия в плазме крови, особенно при одновременном применении с препаратами, вызывающими синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (в т.ч. трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы серотонина, хлорпромазин и карбамазепин) и НПВС.

При возникновении острого недержания мочи, дизурии и/или никтурии, инфекции мочевыводящих путей, подозрении на опухоль мочевого пузыря или предстательной железы, наличии полидипсии и декомпенсированного сахарного диабета диагностику и лечение указанных состояний и заболеваний следует проводить до начала лечения Минирином.

При развитии на фоне лечения системных инфекций, лихорадки, гастроэнтерита применение препарата следует прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами отсутствует.

С осторожностью следует применять у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией; одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, дигоксином и варфарином в дозах, близких к максимальным терапевтическим, с препаратами лития, циклоспорином, такролимусом; у пациентов с нарушениями функции почек (КК <50 мл/мин); у пациентов пожилого возраста.

При лечении эплереноном может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль концентрации калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пожилым больным с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови.

У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5.5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов.

Одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Во время лечения эплереноном следует избегать применения циклоспорина, такролимуса, препаратов, содержащих литий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивной функции, однако необходимо учитывать возможность появления головокружения.

При одновременном применении индометацин может усиливать, но не увеличивать продолжительность действия Минирина.

При одновременном применении глибутид, тетрациклин, литий, норэпинефрин ослабляют антидиуретическое действие Минирина.

При одновременном применении десмопрессин усиливает действие гипертензивных средств.

При одновременном применении трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы серотонина, хлорпромазин и карбамазепин, способные вызвать синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, могут усиливать антидиуретический эффект Минирина и приводить к повышению риска задержки жидкости и гипонатриемии.

При одновременном применении Минирина с НПВС возможно повышение риска возникновения побочных эффектов.

При одновременном применении Минирина с лоперамидом возможно троекратное повышение уровня десмопрессина в плазме, что существенно повышает риск задержки жидкости и возникновение гипонатриемии. Предположительно другие лекарственные препараты, замедляющие перистальтику, могут вызвать аналогичный эффект.

При одновременном применении Минирина с диметиконом возможно уменьшение абсорбции десмопрессина.

Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать больным, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипертензивных средств и других диуретиков.

У пациентов, получавших литий в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи интоксикации литием. Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития.

Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса.

Лечение НПВС может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у больных группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью следует применять эплеренон с ингибиторами АЛФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых людей. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек и концентрацию калия в сыворотке крови.

При одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться гипотензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем рекомендуется контролировать АД при перемене положения тела.

При одновременном применении с эплереноном трициклических антидепрессантов, нейролептиков, амифостина, баклофена возможно усиление антигипертензивного эффекта или увеличение риска развития ортостатической гипотензии.

Одновременное применение с эплереноном глюкокортикоидов, тетракозактида может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16%. Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

При применении эплеренона со средствами, ингибирующими CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано.

Одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг.

Одновременный прием настойки зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, настойки зверобоя) не рекомендуется.

Симптомы: передозировка приводит к увеличению длительности действия препарата и повышению риска возникновения задержки жидкости (в т.ч. судороги, потеря сознания) и гипонатриемии.

Лечение: при гипонатриемии - прекращение применения препарата, отмена ограничения по приему жидкости, возможно проведение инфузии изотонического или гипертонического раствора натрия хлорида. При выраженной задержке жидкости - к вышеперечисленной терапии следует присоединить фуросемид.

При передозировке следует обратиться к врачу.