Миореол и Моэкс Плюс

• лечение деменции альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени тяжести.

• артериальная гипертензия (у больных, которым показана комбинированная терапия).

Препарат Миореол показан для лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени тяжести, которые находятся на терапии донепезилом в дозировке 10 мг/сут.

Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении деменции при болезни Альцгеймера. Терапию следует начинать только при наличии ухаживающего лица, который будет регулярно следить за приемом лекарственного средства пациентом. Диагностику заболевания следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями. Переносимость и дозировку следует пересматривать на регулярной основе в соответствии с действующими рекомендациями. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать и пока пациент хорошо переносит лечение. Длительность терапии определяется врачом.

Способ применения

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут в одно и то же время, вне зависимости от времени приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза составляет Донепезил 10 мг+Мемантин 5 мг (одна таблетка препарата Миореол 10 мг+5 мг).

Для снижения риска нежелательных реакций начальную дозу повышают до поддерживающей путем титрования по 5 мг в неделю в течение первых 3 недель следующим образом:

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет Донепезил 10 мг+Мемантин 20 мг (одна таблетка препарата Миореол 10 мг+20 мг).

Максимальная суточная доза Донепезила составляет 10 мг, Мемантина 20 мг.

Почечная недостаточность

Упациентов с незначительным нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) суточная доза мемантина равна 10 мг. При хорошей переносимости препарата в течении как минимум 7 дней лечения дозу мемантина можно увеличить до 20 мг/сут по стандартной схеме титрования. Упациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5-29 мл/мин) суточная доза мемантина равна 10 мг, поэтому применение препарата Миореол с содержанием мемантина 15 мг и 20 мг не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класса А и В по Чайлд- Пью) корректировка дозы не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Не рекомендуется к применениюу пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

При эссенциальной гипертензии назначают по 1/2 или 1 таб. 1 раз/сут утром.

Пациентам с нарушением функции почек (КК 40-60 мл/мин) и пожилым пациентам в возрасте старше 65 лет назначают по 1/2 таб. 1 раз/сут утром.

• гиперчувствительность к компонентам препарата, а также производным пиперидина;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Донепезил, как и все ингибиторы холинэстеразы, следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением ритма сердца (возможно ваготоническое действие на ЧСС, в частности брадикардия); при проведении анестезии; пациентам с повышенным риском развития пептической язвы (язвенная болезнь в анамнезе, терапия НПВП), хотя при применении донепезила не было выявлено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения; пациентам с обструктивными заболеваниями легких (в т.ч. с бронхиальной астмой). Необходимо избегать одновременного применения донепезила с другими ингибиторами АХЭ, агонистами и/или антагонистами холинергической системы.

Мемантин с осторожностью назначают больным эпилепсией, судорогами (в т.ч. в анамнезе) и больным с наличием факторов, предрасполагающих к эпилепсии. Следует избегать одновременного применения антагонистов NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин, декстрометорфан. Данные соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому возможно развитие более частых или более выраженных нежелательных реакций (в основном со стороны ЦНС). Мемантин необходимо с осторожностью принимать пациентам с почечной недостаточностью (см. "Режим дозирования").

Наличие факторов, повышающих pH мочи, может потребовать тщательного наблюдения за пациентами, принимающими мемантин. К таким факторам относится резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, или обильный прием щелочных желудочных буферов. Кроме того, pH мочи может повышаться при почечном канальцевом ацидозе или тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Proteus bacteria.

Из большинства клинических исследований мемантина исключались пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда или имеющие некомпенсированную застойную сердечную недостаточность (класс III-IVпо NYHA), неконтролируемую артериальную гипертензию. Поэтому в отношении пациентов с указанными состояниями имеются лишь ограниченные данные, и такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

• анурия;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<40 мл/мин);
• ангионевротический отек (в т.ч. в анамнезе при применении ингибиторов АПФ);
• гемодиализ с использованием высокопроточных мембран;
• гиперкальциемия;
• гипонатриемия;
• гипокалиемия;
• гиперурикемия;
• первичный альдостеронизм;
• состояние после трансплантации почек;
• протеинурия (более 1 г/сут);
• печеночная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность (в стадии декомпенсации);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, другим ингибиторам АПФ и производным сульфаниламидов.

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной гипотензии, двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, почечной недостаточности (КК 40-60 мл/мин), аортальном стенозе, гипертрофической кардиомиопатии, гипонатриемии (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на низкосолевой или бессолевой диете), состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), заболеваниях соединительной ткани (СКВ, склеродермия), сахарном диабете, ИБС, пациентам пожилого возраста.

Нежелательные реакции классифицированы по клиническим проявлениям (в соответствии с поражением органов и систем органов) и по частоте встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до 1/100), редко (>1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности нежелательных реакций отсутствуют).

¹ Единичные случаи, сообщения о которых получены в пострегистрационный период.
² Галлюцинации наблюдались главным образом у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции.

³ Имеются сообщения о галлюцинациях, необычных сновидениях, кошмарах, возбуждении, агрессии, которые купировались после снижения дозы или отмены препарата.

⁴ При обследовании пациентов с обмороками или судорожными приступами следует учитывать возможность блокады сердца или длительных синусовых пауз (см. раздел "Особые указания").

⁵ При нарушении функции печени неустановленной этиологии следует рассмотреть отмену препарата.

⁶ Сообщалось о рабдомиолизе, который развивался независимо от ЗНС, но в непосредственной временной связи с началом терапии донепезилом или с повышением его дозы.

Имеются отдельные сообщения о возникновении следующих нежелательных реакций при применении мемантина в клинической практике: агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.

При болезни Альцгеймера у пациентов могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида. В рамках пострегистрационного применения мемантина сообщалось о возникновении указанных нежелательных реакций.

Наиболее часто: сухой кашель (3%), головокружение (3%), головная боль (2%), усталость (2%), повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови (2%).

Ниже перечислены побочные эффекты, которые встречались реже.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, боль в груди, ортостатическая гипотензия, тахикардия, симптомы сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, инфаркт миокарда.

Со стороны мочеполовой системы: уремия, олигурия/анурия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, гиперурикемия, гиперкреатининемия, повышение уровня мочевины, снижение потенции.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, синусит, ринит, глоссит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, сухость во рту, диарея, диспепсия, анорексия, изменение вкуса, метеоризм, панкреатит, гепатит (гепатоцеллюлярный и холестатический), желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны ЦНС: лабильность настроения, нарушение концентрации внимания, парестезии, повышенная утомляемость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ, бессонница, шум в ушах, астенический синдром, спутанность сознания.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия, агранулоцитоз, анемия (снижение содержания гемоглобина, гематокрита).

Дерматологические реакции: выпадение волос, фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, кожная сыпь, зуд, лихорадка, васкулит, положительные реакции на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия и/или гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперкальциемия, гипергликемия, снижение толерантности к глюкозе.

Прочие: артралгия, артрит, миалгия, обострение подагры, усиление потоотделения.

Донепезил

Донепезил - селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы (АХЭ), которая является преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся, в основном, вне ЦНС. После однократного приема донепезила в дозах 5 мг или 10 мг степень подавления активности АХЭ, измеренная в мембранах эритроцитов, составляла соответственно 63.6 и 77.3%. Ингибирование АХЭ в эритроцитах под действием донепезила коррелирует с изменениями оценки по шкале ADAS-cog (шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера). Возможное влияние на нейропатологические изменения не изучалось.

Мемантин

Нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, в особенности функции NMDA-рецепторов, способствует как проявлению симптомов, так и прогрессированию нейродегенеративной деменции.

Мемантин является потенциалозависимым, умеренно аффинным, неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. Препарат модулирует патологическое увеличение содержания глутамата, которое может приводить к нейронной дисфункции. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.

Комбинированный антигипертензивный препарат. Оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Моэксиприл - ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности к нагрузкам у больных хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Применение ингибиторов АПФ удлиняет продолжительность жизни у больных хронической сердечной недостаточностью, замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Начало действия препарата - через 1 ч после приема, максимальный эффект достигается через 3-6 ч, длительность действия - 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 4 недели.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона, задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное АД.

Диуретический эффект наступает через 2 ч, достигает максимума через 3-6 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня после начала лечения, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Донепезил

Всасывание

Донепезил хорошо всасывается из ЖКТ, относительная биодоступность при приеме внутрь составляет 100%. С_max донепезила в плазме крови составляет 18.81 нг/мл после однократного приема внутрь дозы 10 мг, С_max достигается примерно через 2-2.5 ч после приема внутрь. Плазменные концентрации и площадь под кривой «концентрация-время» увеличиваются пропорционально дозе. Т_1/2 из плазмы составляет примерно 46 ч, поэтому систематическое применение однократных доз приводит к постепенному достижению равновесного состояния (обычно в течение 2-3 недель после начала терапии). После достижения равновесного состояния концентрация донепезила в плазме и связанные с этим фармакодинамические эффекты существенно не изменяются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.

В результате многократного приема донепезил аккумулируется в плазме крови, и его содержание повышается в 4-7 раз, устойчивая равновесная концентрация достигается в течение 15 дней. Объем распределения в состоянии устойчивого равновесия составляет 12 л/кг.

Распределение

Донепезил примерно на 95% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами (около 75%) и α1-кислым гликопротеином. Сведений о связывании с белками плазмы крови его активного метаболита 6-О-десметилдонепезила нет. Распределение донепезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Предполагается, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Метаболизм и выведение

Донепезил подвергается метаболизму в печени и выводится, так же как и его метаболиты, в основном почками: 79% дозы обнаруживается в моче и 21% - в кале. В моче преимущественно обнаруживается донепезил. Главными продуктами метаболизма донепезила являются соединения M1 и М2 (продукты О-дезалкилирования и гидроксилирования), М11 и М2 (продукты глюкуронирования M1 и М2, соответственно), М4 (продукт гидролиза) и М6 (продукт N-окисления). Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с Т_1/2 около 46 ч. Пол, раса и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме крови. Средние концентрации донепезила в плазме крови пациентов соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев.

Мемантин

Всасывание

Мемантин имеет абсолютную биодоступность, приблизительно равную 100%, С_mах в плазме крови составляет 23.27 нг/мл после однократного приема внутрь дозы 20 мг и достигается в течение примерно 3.5-4 ч (T_max). Признаки того, что прием пищи влияет на всасывание мемантина, отсутствуют.

Распределение

Суточные дозы 20 мг приводят к постоянной концентрации мемантина в плазме крови в диапазоне от 70 до 150 нг/мл (0.5-1 мкмоль) с большими межиндивидуальными вариациями. При введении суточных доз от 5 до 30 мг среднее отношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости к содержанию в сыворотке крови составляло 0.52. Объем распределения составляет около 10 л/кг. Около 45% мемантина связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Около 80% мемантина, принятого внутрь, циркулирует в неизмененном виде. Главные метаболиты у человека - N-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает NMDA-антагонистической активностью. Метаболизм, катализированный системой цитохрома Р450, в условиях in vitro не обнаруживался. В исследовании перорального приема ¹⁴С-мемантина в среднем 84% введенной дозы выводилось в течение 20 дней, при этом более 99% - через почки.

Выведение

Выведение мемантина носит моноэкспоненциальный характер с Т_1/2 от 60 до 100 ч. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cl_tot) составляет 170 мл/мин/1.73м², при этом часть общего почечного клиренса достигается за счет канальцевой секреции.

Также в почках происходит канальцевая реабсорбция, вероятно, опосредованная белками, участвующими в транспорте катионов. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи до pH 7-9. Защелачивание мочи может быть результатом резких изменений в диете, например, таких как переход на вегетарианство или обильный прием щелочных желудочных буферов.

Линейность

Исследования с участием добровольцев продемонстрировали линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 40 мг.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

При применении мемантина в дозе 20 мг в сутки содержание препарата в цереброспинальной жидкости соответствует значению ki (ki - константа ингибирования) мемантина, что составляет 0.5 мкмоль препарата в лобной доле коры головного мозга человека.

Фармакокинетические свойства моэксиприла и гидрохлоротиазида не изменяются при комбинированном приеме.

Моэксиприл

Всасывание

Моэксиприл после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ и путем гидролиза быстро превращается в активный метаболит моэксиприлат. Фармакокинетические параметры моэксиприла и моэксиприлата после однократного и длительного приема одинаковы. Время достижения C_max моэксиприлата в плазме крови составляет 1.5 ч.

Распределение и выведение

Связывание с белками плазмы крови - 50-70%.

T_1/2 - 10 ч. Выводится с калом в виде моэксиприлата (52%) и около 1-2% в неизмененном виде обнаруживается в моче.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

После приема внутрь гидрохлоротиазид всасывается из ЖКТ на 60-80%.

V_d составляет 3.6-7.8 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 65%. Гидрохлоротиазид не метаболизируется.

Выведение

T_1/2 составляет 5.6-14.8 ч. 50-70% выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушенной функцией почек T_1/2 составляет 21 ч.

Беременность

Донепезил

Данные по применению при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта донепезила, однако была установлена пери- и постнатальная токсичность. Потенциальный риск донепезила для человека неизвестен. Поэтому донепезил не следует применять во время беременности.

Мемантин

Клинические данные о приеме мемантина во время беременности отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о возможной задержке внутриутробного развития при применении препарата в дозах, аналогичных или немного превышающих дозы, применяемые у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять во время беременности.

Препарат Миореол противопоказан при беременности.

Период грудного вскармливания

Донепезил

У крыс донепезил выделяется с молоком. Неизвестно выделяется ли донепезил с грудным молоком человека. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью.

Мемантин

Неизвестно, проникает ли мемантин в грудное молоко, однако, учитывая липофильные свойства субстанции, это является вероятным. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью.

Препарат Миореол противопоказан в период грудного вскармливания.

В случае необходимости применения препарат Миореол в период лактации, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Донепезил

Доклинические исследования в пероральных дозах до 10 мг/кг/сут не выявили влияния на мужскую и женскую фертильность.

Мемантин

Доклинические исследования мужской и женской фертильности нежелательных эффектов применения мемантина не выявили.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Донепезил

Лечение должен назначать и проводить врач-специалист, имеющий опыт ведения пациентов с болезнью Альцгеймера. Диагноз заболевания должен быть поставлен в соответствии с общепринятыми критериями (например, DSM-IV, МКБ-10). Лечение может проводиться только при наличии лица, способного контролировать прием лекарственных средств. Лечение проводится до тех пор, пока существует терапевтический эффект, который должен регулярно оцениваться. При отсутствии лечебного эффекта прием препарата необходимо прекратить. После отмены препарата его эффект постепенно исчезает. Сведений о синдроме «отмены» в случае резкого прекращения приема донепезила нет. Индивидуальную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно. Эффективность донепезила у пациентов с другими типами деменции, кроме деменции альцгеймеровского типа, или другими типами нарушения памяти (например, возрастным ухудшением когнитивной функции) не изучалась.

Анестезия. Будучи ингибитором АХЭ донепезил может усиливать сукцинилхолиновый тип мышечной релаксации при проведении анестезии.

Сердечно-сосудистые нарушения. Донепезил также может оказывать ваготонический эффект на ЧСС (в частности, вызывать брадикардию). Поэтому он должен с осторожностью применяться у пациентов с синдромом слабости синусового узла, тяжелой аритмией, суправентрикулярными нарушениями проводимости (синоатриальная и атриовентрикулярная блокады).

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Пациенты с риском развития язвы (например, пациенты с язвенной болезнью в анамнезе или получающие НПВП) должны находиться под тщательным наблюдением, т. к. холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке. В то же время в плацебо-контролируемых клинических исследованиях не было отмечено увеличения частоты пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения в сравнении с плацебо.

Неврологические нарушения. Будучи холиномиметиком донепезил может вызывать генерализованные судорожные приступы, хотя они могут быть и проявлением болезни Альцгеймера.

Злокачественный нейролептический синдром.Сообщалось о редких случаях развития ЗНС, связанного с применением донепезила, особенно у пациентов, также получающих сопутствующую терапию антипсихотическими лекарственными средствами.

ЗНС - потенциально опасное для жизни расстройство, которое характеризуется гипертермией (лихорадкой), мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, измененным сознанием, повышенной активностью креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Дополнительные симптомы могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развились признаки и симптомы ЗНС или присутствует необъяснимая высокая температура без дополнительных клинических проявлений, лечение следует прекратить.

Нарушение функции легких. Особую осторожность следует соблюдать при назначении донепезила пациентам с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Донепезил нельзя назначать одновременно с ингибиторами АХЭ, холиномиметиками и холиноблокаторами.

Тяжелые нарушения функции печени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Смертность в клинических исследованиях у пациентов с сосудистой деменцией

Было проверено три клинических исследования донепезила продолжительностью 6 месяцев с участием пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции (СД). Критерии NINDS-AIREN разработаны для диагностики СД и исключения деменции при болезни Альцгеймера у пациентов с деменцией. В первом исследовании частота смертельных случаев была 2/198 (1.0%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 5/206 (2.4 %) в группе получающей, 10 мг донепезила гидрохлорида, и 7/199 (3.5%) в группе плацебо. Во втором исследовании частота смертельных случаев была 4/208 (1.9%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 3/215 (1.4%) в группе, получающей 10 мг донепезила гидрохлорида, и 1/193 (0.5%) в группе плацебо. В третьем исследовании частота смертельных случаев была 11/648 (1.7%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, и 0/326 (0 %) в группе плацебо. В трех исследованиях частота смертельных случаев у пациентов с СД во всех группах донепезила гидрохлорида была выше (1.7 %), чем в группе плацебо (1.1 %), однако данное различие не было статистически значимым. Большинство случаев смерти среди пациентов, принимавших донепезила гидрохлорид или плацебо, наступало в результате различных сосудистых нарушений, которые являются ожидаемыми для популяции пациентов пожилого возраста с сопутствующими поражениями сосудов. По результатам анализа серьезных фатальных и не фатальных сосудистых осложнений не выявлено различий по частоте встречаемости в группах донепезила гидрохлорида и плацебо.

В объединенных данных исследований болезни Альцгеймера (п = 4146), а также объединенных данных этих же исследований болезни Альцгеймера с данными других исследований деменции, включая СД (п = 6888), показатели смертности в группах плацебо численно превышали такие же показатели в группах донепезила гидрохлорида.

Мемантин

С осторожностью назначают больным тиреотоксикозом, эпилепсией, судорогами (в т.ч. в анамнезе), одновременное применение антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан), наличие факторов, повышающих pH мочи (резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, обильный прием щелочных желудочных буферов, тяжелые инфекции мочевыводящих путей), инфаркт миокарда (в анамнезе), сердечная недостаточность III-IV функциональный класс (по классификации NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, почечная недостаточность, печеночная недостаточность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной и тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Донепезил может вызывать утомляемость, головокружение, мышечные судороги (особенно в начале лечения или при повышении дозы), мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложными механизмами.

Следует учитывать, что выраженное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванной терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой. У больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее, возможно развитие симптоматической гипотензии, которая чаще выявляется у больных с тяжелыми формами сердечной недостаточности, как следствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких больных лечение следует начинать под строгим контролем врача. Подобных правил следует придерживаться при назначении больным ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

У больных хронической сердечной недостаточностью, выраженное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции (отмечались случаи развития острой почечной недостаточности).

У больных с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось повышение мочевины и креатинина в плазме крови, обычно обратимое после прекращения лечения (чаще - у больных с почечной недостаточностью).

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани редко отмечался у больных, принимавших ингибиторы АПФ, и мог возникнуть в любом периоде лечения. В таком случае лечение необходимо как можно скорее прекратить и за больным установить наблюдение до полной регрессии симптомов. При развитии отека лица и губ показано назначение антигистаминных препаратов.

При ангионевротическом отеке языка, надгортанника или гортани может произойти обструкция дыхательных путей с летальным исходом. Поэтому следует немедленно проводить соответствующую терапию: 0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 п/к и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. У больных, у которых в анамнезе отмечался ангионевротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ, может быть повышен риск его развития во время лечения ингибитором АПФ.

При приеме ингибитора АПФ отмечался кашель (сухой, длительный, который исчезает после прекращения лечения ингибитором АПФ).

Анафилактическая реакция отмечалась у больных, подвергнутых гемодиализу с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ. В таких случаях следует рассмотреть возможность применения другого типа мембран для диализа или другого антигипертензивного препарата.

При применении препаратов, снижающих АД, у больных при обширном хирургическом вмешательстве или во время общей анестезии, моэксиприл может блокировать образование ангиотензина II. Выраженное снижение АД, которое считают следствием этого механизма, можно устранить увеличением объема циркулирующей крови. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

В некоторых случаях при применении препарата отмечалась гиперкалиемия. Факторы риска для развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет, прием препаратов калия или препаратов, вызывающих увеличение концентрации калия в крови (например, гепарин), особенно у больных с нарушенной функцией почек.

У больных, у которых существует риск симптоматической гипотензии (находящихся на низкосолевой или бессолевой диете) с или без гипонатриемии, а также у пациентов, которые получали высокие дозы диуретиков, вышеназванные состояния перед началом лечения необходимо скомпенсировать (потерю жидкости и солей).

Тиазидные диуретики могут влиять на толерантность к глюкозе, поэтому необходимо корректировать дозы гипогликемических лекарственных препаратов.

Тиазидные диуретики могут снижать выделение кальция с мочой и вызывать гиперкальциемию. Выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза. Рекомендуется прекратить лечение тиазидными диуретиками до проведения теста по оценке функции паращитовидных желез.

В период лечения препаратом необходим регулярный контроль в плазме крови калия, глюкозы, мочевины, жиров и креатинина, а также картины периферической крови.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений, жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения объема циркулирующей крови).

Могут возникать реакции повышенной чувствительности на гидрохлоротиазид, особенно у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно развитие головокружения, особенно в начале курса лечения.

Донепезил

Донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, тиоридизина, рисперидона, сертралина, циметидина или дигоксина. Одновременное применение донепезила и дигоксина, тиоридазина, рисперидона, сертралина, циметидина не изменяет метаболизм донепезила.

У пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию комбинацией леводопа + [карбидопа], применение донепезила в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих лекарственных средств в плазме крови. При этом не выявлено какого-либо влияния на двигательную активность.

Ингибиторы изофермента системы цитохрома Р450 (CYP) ЗА4 (итраконазол, эритромицин) и 2D6 (флуоксетин) или ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6 (кетоконазол, хинидин) подавляют метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%. Однако это действие было несравнимо с действием кетоконазола на другие вещества, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4, поэтому он вряд ли имеет клиническое значение. Применение донепезила не оказывает влияния на фармакокинетику кетоконазола. Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол) снижают концентрацию донепезила в плазме крови. Однако степень такого ингибирующего или индуцирующего действия неизвестна, поэтому применять подобные средства одновременно с донепезилом следует с осторожностью.

Донепезил может снижать действие препаратов с антихолинергической активностью (атропин, скополамин, бензатропин, дифенгидрамин). Донепезил действует как синергист при одновременном применении с суксаметонием, другими нейромышечными блокаторами и Р-адреноблокаторами, влияющими на проводящую систему сердца, хотя исследования в условиях in vitro показали, что донепезил оказывает минимальное действие на гидролиз суксаметония. При одновременном применении с другими холиномиметиками и четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопиррония бромид, описаны случаи атипичных изменений АД и ЧСС.

Клинический опыт применения донепезила ограничен, поэтому врач, назначающий препарат, должен учитывать риск неизвестных до настоящего момента взаимодействий с другими средствами.

Мемантин

Учитывая фармакологическое действие и механизм действия мемантина, возможны следующие взаимодействия.

Механизм действия предполагает усиление эффектов леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов и антихолинергических лекарственных средств в случае их применения одновременно с NMDA-антагонистами, такими как мемантин. При одновременном применении с барбитуратами или нейролептиками действие последних может уменьшаться. Одновременное применение мемантина со спазмолитиками, дантроленом или баклофеном может изменять их действие и потребовать подбора дозы.

Следует избегать одновременного назначения мемантина с амантадином из-за риска развития фармакотоксического психоза. Оба вещества являются химически родственными NMDA-антагонистами. То же самое относится к кетамину и декстрометорфану. В литературе также имеется один опубликованный отчет о возможном риске комбинированного применения мемантина и фенитоина.

Другие действующие вещества, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, использующие ту же систему транспорта катионов в почках, что и амантадин, возможно, могут взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения концентраций в плазме крови.

Существует вероятность снижения уровня гидрохлоротиазида в сыворотке крови при одновременном приеме с мемантином.

Были зарегистрированы единичные случаи повышения МНО у пациентов, одновременно получавших лечение варфарином. Несмотря на то, что причинно-следственной связи установлено не было, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени или МНО.

В фармакокинетических исследованиях однократной дозы у молодых здоровых добровольцев не наблюдалось никаких взаимодействий активного вещества мемантина с активным веществом глибенкламидом/метформином или донепезилом.

В клиническом исследовании с участием молодых здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина. Мемантин не ингибирует активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, флавин-монооксигеназы, эпоксидгидролазы и сульфатирование in vitro.

При одновременном применении Моэкса плюс с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у больных с нарушенной функцией почек.

При одновременном применении Моэкса плюс с вазодилататорами, барбитуратами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, этанолом усиливается гипотензивное действие.

При одновременном применении Моэкса плюс с НПВС, эстрогенами, анестетиками снижается антигипертензивное действие.

При одновременном применении Моэкса плюс с препаратами лития замедляется выведение лития из организма, что приводит к усилению кардиотоксического и нейротоксического действия лития.

При одновременном применении Моэкса плюс с витамином D, препаратами кальция повышается риск развития гиперкальциемии.

При одновременном применении Моэкса плюс с антацидами и колестирамином снижается всасывание в ЖКТ.

При одновременном применении Моэкса плюс с аллопуринолом, препаратами, подавляющими защитные реакции организма (цитостатики, иммунодепрессанты, системные кортикостероиды), прокаинамидом возможно развитие лейкопении.

При одновременном применении Моэкс плюс усиливает нейротоксичность салицилатов.

При одновременном применении Моэкс плюс ослабляет действие пероральных гипогликемических препаратов, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических средств.

При одновременном применении Моэкс плюс усиливает эффекты (включая побочные) сердечных гликозидов, действие периферических миорелаксантов.

При одновременном применении Моэкс плюс уменьшает выведение хинидина.

При одновременном применении Моэкс плюс уменьшает эффекты пероральных контрацептивов.

Симптомы

Донепезил

Холинергический криз (выраженная тошнота, рвота, повышенное слюноотделение, потоотделение, брадикардия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания, коллапс и судороги). Может развиться мышечная слабость с угнетением функции дыхательной мускулатуры, что может стать причиной смерти.

Мемантин

Имеются только ограниченные данные о передозировке, полученные в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период. Случаи относительно большой передозировки (приема 200 мг и 105 мг/сут в течение 3 дней, соответственно) сопровождались либо только симптомами усталости, слабости и/или диареи, либо не сопровождались какими-либо симптомами вообще. В случаях передозировки с приемом дозы менее 140 мг или неизвестной дозы у пациентов наблюдались симптомы поражения ЦНС (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, ажитация, агрессивность, галлюцинации и нарушения походки) и/или ЖКТ (рвота и диарея).

В самом тяжелом случае передозировки пациент выжил после приема внутрь в общей сложности 2000 мг мемантина, сопровождавшегося поражением ЦНС (кома в течение 10 дней, позднее - диплопия и ажитация). Пациент получал симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент выздоровел без необратимых последствий.

В другом случае большой передозировки мемантином пациент также выжил и выздоровел. Пациент принял внутрь 400 мг мемантина перорально. У пациента развились симптомы со стороны ЦНС, такие как беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, ступор и потеря сознания.

Лечение

Донепезил

Симптоматическая терапия. В качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, в т. ч. медленное внутривенное введение атропина: начальная доза от 1.0 до 2.0 мг в/в, поддерживающие дозы подбирают в зависимости от эффекта. Мониторинг жизненно важных функций.

Неизвестно удаляются ли донепезил и/или его метаболиты при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Мемантин

В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Специального антидота при интоксикации или передозировке не существует. При необходимости проводят стандартные лечебные мероприятия, направленные на выведение из организма активного вещества, такие как промывание желудка, прием активированного угля (для предотвращения потенциальной рециркуляции в кишечнике и печени), подкисление мочи, форсированный диурез.

При появлении признаков и симптомов общей гиперстимуляции ЦНС следует проводить симптоматическую терапию с осторожностью.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: необходимо вызвать рвоту и/или промыть желудок. Проводят симптоматическую терапию, направленную на коррекцию дегидратации и нарушений водно-электролитного баланса. При артериальной гипотензии вводят изотонический раствор. Необходимо контролировать уровни мочевины, креатинина и электролитов в плазме крови, а также диурез.