Мир 19 и Цефзоксим Дж

• лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет.

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к цефтизоксиму штаммами микроорганизмов:

• инфекции нижних дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• гонорея;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза;
• интраабдоминальные инфекции (исключая инфекции, вызванные энтерококками);
• септицемия;
• инфекции кожи и подкожных тканей (исключая инфекции, вызванные энтерококками);
• инфекции костей и суставов (исключая инфекции, вызванные энтерококками);
• менингит.

Цефтизоксим эффективен при лечении тяжелых инфекций, в т.ч. у ослабленных пациентов, пациентов со сниженным иммунитетом, нейтропенией, смешанных аэробно-анаэробных инфекций, устойчивых к другим цефалоспоринам и аминогликозидам.

Препарат применяется ингаляционно с помощью меш-ингалятора (небулайзера).

Препарат назначается в условиях стационара.

Препарат принимать 2 раза в день. Перерыв между ингаляциями должен составлять 7-8 часов. Разовая доза составляет 1.85 мг. Суточная доза - 3.7 мг. Курс лечения составляет 14 дней (28 ингаляций). При необходимости, перед проведением процедуры ингаляции следует устранить заложенность носа путем промывки солевым раствором или путем закапывания сосудосуживающих препаратов.

Во время ингаляции пациент должен находиться в положении сидя, не разговаривать и держать меш-ингалятор (небулайзер) вертикально, а дыхание осуществлять через маску, которая должна прилегать ко рту и к носу одновременно.

Приготовление раствора для ингаляций

Восстановленный раствор

После растворения молекул миРНК в растворителе образуется прозрачный раствор. После растворения пептида в растворителе образуется прозрачный раствор. После смешивания раствора миРНК и раствора пептида образуется опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Выдержать флаконы 2 и 4 в вертикальном положении крышкой вверх при комнатной температуре не менее 5 мин. Вскрыть флакон 2, не допуская его встряхивания. Набрать содержимое флакона 2 в шприц. Содержимое шприца с растворителем перелить во флакон 1 с лиофилизатом молекул миРНК и встряхнуть до полного растворения порошка. Вскрыть флакон 4, не допуская его встряхивания. Набрать содержимое флакона 4 в шприц.

Содержимое шприца с растворителем перелить во флакон 3 с лиофилизатом пептида и встряхнуть до полного растворения порошка. По окончании растворения встряхнуть флакон 3 с раствором пептида так, чтобы содержимое оказалось на дне. Вскрьггь флакон 3. Полученный раствор пептида (флакон 3) с помощью шприца перенести во флакон 1 с раствором миРНК и перемешать. Характерным признаком является помутнение раствора. Инкубировать полученную смесь миРНК и пептида при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее вскрыть флакон 1 с полученной смесью и перелить в камеру меш-ингалятора (небулайзера), осуществить процедуру ингаляции согласно инструкции к меш-ингалятору (небулайзеру). Ингаляцию проводить до полного израсходования раствора, что ориентировочно составляет 15-20 мин. Длительность распыления может зависеть от модели меш-ингалятора (небулайзера), от степени заряда батареек и других факторов. Целесообразно применять меш-ингалятор (небулайзер), который подключен к сети, чтобы исключить влияние низкого заряда батареи на длительность процедуры ингаляции.

Важно: перед медицинским применением необходимо ознакомиться с правилами эксплуатации используемого меш-ингалятора (небулайзера).

Использование небулайзеров других типов кроме меш-ингалятора (небулайзера) не допускается!

Рекомендованные характеристки меш-ингалятора (небулайзера)

Препарат применяется ингаляционно с помощью меш-ингалятора (небулайзера) со следующими характеристиками:

В/м, в/в струйно (в течение 3-5 минут) или капельно. В/в путь введения предпочтителен у пациентов с бактериальной септицемией, ограниченным паренхимальным абсцессом (в частности интраабдоминальный абсцесс), перитонитом или другими тяжелыми или жизнеугрожающими инфекциями. Доза препарата, путь ведения должны определяться в зависимости от состояния пациента, тяжести течения инфекции и чувствительности микроорганизма.

Обычно доза препарата у взрослых составляет 1-2 г каждые 8-12 ч.

При неосложненных инфекциях мочевыводящих путей - 500 мг каждые 12 ч в/в или в/м. При лечении инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, доза должна быть увеличена, поскольку многие штаммы Pseudomonas aeruginosa являются умеренно чувствительными к цефтизоксиму. В случае, если ответ на лечение не наступает в течение ближайшего времени, необходимо начать другую терапию.

При инфекциях других локализаций - 1 г каждые 8-12 ч в/в или в/м.

Тяжелые или рефрактерные инфекции - 1 г каждые 8 ч или 2 г каждые 8-12 ч в/в или в/м. При необходимости введения 2 г в/м доза должна быть разделена и введена отдельно в разные крупные мышцы.

Инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза - 2 г каждые 8 ч в/в. В случае, если в качестве возбудителя подозревается Chlamydia trachomatis, необходимо дополнительно ввести антибиотики, эффективные в отношении Chlamydia trachomatis, поскольку цефтизоксим неактивен в отношении данного возбудителя.

Жизнеугрожающие инфекции - 3-4 г каждые 8 ч в/в. Имеется опыт введения доз до 2 г каждые 4 ч.

Для лечения неосложненной гонореи -1 г в/м однократно.

При нормальной функции почек дозы от 2 до 12 г в/в могут вводиться ежедневно, при бактериальной септицемии в/в введение в дозе 6-12 г обычно проводят в течение нескольких дней, после чего дозу постепенно снижают в соответствии с клиническим ответом и лабораторными показателями.

Детям старше 6 мес - 50 мг/кг/сут каждые 6-8 ч. При необходимости доза может быть увеличена до общей суточной дозы 200 мг/кг, но не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу у взрослых при лечении тяжелых инфекций.

При нарушении выделительной функции почек требуется коррекция режима дозирования в зависимости от значений клиренса креатинина (КК). После начальной дозы 500 мг или 1 г в/в или в/м необходимо снижение дозы в соответствии с данными, приведенными в таблице:

У пациентов, находящихся на гемодиализе нет необходимости в введении дополнительной дозы, однако введение препарата следует проводить (согласно таблице выше) в конце сеанса гемодиализа.

Для приготовления раствора для в/м инъекций содержимое флакона (1 г) растворяют 3 мл стерильной воды для инъекций.

Для приготовления раствора для в/в струйных инъекций содержимое флакона (1 г) растворяют 10 мл стерильной воды для инъекций. Приготовленный раствор можно вводить непосредственно в вену, либо через канюлю для введения парентеральных жидкостей. Для в/в капельного введения предварительно восстановленный раствор далее разводят в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, 5% или 10% растворе декстрозы (глюкозы), 5% растворе декстрозы и 0.9%, 0.45% или 0.2% растворе натрия хлорида, в растворе Рингера и Рингера лактата, 5% растворе натрия гидрокарбоната.

• повышенная чувствительность к действующему веществу и любому другому компоненту препарата;
• пациенты с тяжелым течением коронавирусной инфекции (COVID-19);
• возраст младше 18 лет;
• возраст старше 65 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• пациенты, которые на постоянной основе применяют системные ГКС.

С осторожностью

Применять препарат МИР 19 с осторожностью при хронических заболеваниях печени и почек, эндокринных заболеваниях (выраженных нарушениях функции щитовидной железы и сахарном диабете в стадии декомпенсации), тяжелых заболеваниях системы кроветворения, эпилепсии и других заболеваниях ЦНС, остром коронарном синдроме и остром нарушении мозгового кровообращения, миокардитах, эндокардитах, перикардитах, первичных и вторичных иммунодефицитах, аутоиммунных заболеваниях, у пациентов с аллергическими реакциями

Вследствие недостатка информации прием препарата может представлять риск для следующих групп пациентов:

• с аутоиммунными заболеваниями (следует с осторожностью относиться к пациентам с аутоиммунной патологией, имеющей тенденцию к развитию тяжелых и жизнеугрожающих состояний);
• со злокачественными новообразованиями.

Принятие решения о приеме препарата должно основываться на оценке соотношения пользы и риска в каждой конкретной ситуации.

• гиперчувствителыюсть (в т.ч. к другим бета-лактамным антибиотикам);
• грудной возраст (до 6 мес).

С осторожностью: почечная недостаточность, псевдомембранозный колит, связанный с применением антибактериальных лекарственных средств, беременность, период лактации.

Частота развития побочных реакций представлена в соответствии с классификацией ВОЗ НЛР на основании результатов проведенных клинических исследований.

Частота встречаемости определяется на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

В рамках проведенных клинических исследований причинно-следственная связь развившихся нежелательных реакций с препаратом не установлена.

Несмотря на отсутствие клинических данных, нельзя исключать возможность развития других побочных реакций. Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщать врачу о любых выраженных или не указанных в данной инструкции побочных реакциях.

Наиболее частые (более 1%, но менее 5%):

Аллергические реакции: сыпь, зуд, лихорадка.

Со стороны гепатобилиарной системы: транзиторное повышение активности АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT) и щелочной фосфатазы (ЩФ).

Со стороны органов кроветворения: транзиторная эозинофилия, тромбоцитоз, ложноположительная проба Кумбса.

Реакции в месте введения: жжение, воспаление подкожной клетчатки, флебит (при в/в введении), боль, уплотнение, болезненность при надавливании, парестезия.

Менее частые (менее 1%):

Аллергические реакции: онемение и анафилаксия.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение билирубина в крови.

Со стороны мочеполовой системы: транзиторное повышение в крови азота мочевины и креатинина; вагинит.

Со стороны органов кроветворения: анемия (включая гемолитическую), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Действующим веществом является синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК) - короткие двуцепочечные молекулы, обладающие сродством к геному вируса. Молекулы миРНК имеют размер 22 пары нуклеотидов и несут следующие модификации: LNA-модификацию в 5-ти позициях и DNA-модификацию в 2-х позициях. Указанные модификации увеличивают резистентность молекулы миРНК к ферментам деградации организма (РНКазам) более чем в 3 раза, что в итоге позволяет оказывать более длительный биологический эффект.

Молекулы миРНК данного препарата направлены против консервативного участка генома SARS-CoV-2, кодирующего жизненно важный фермер репликации вируса - РНК- зависимую РНК-полимеразу (RdRp). Данный участок генома консервативен не только у SARS-CoV-2, но и у близкородственных видов семейства Coronaviridae (например, SARS-CoV-2), вызывающих атипичную пневмонию.

Свой биологический антивирусный эффект молекулы миРНК проявляют в цитоплазме инфицированной клетки, где вирус лишается своего капсида, происходит репликация его генома, транскрипция мРНК и трансляция вирусных белков с последующим образованием новых вирионов, способных инфицировать новые незараженные клетки. В момент репликации в цитоплазме клетки геном SARS-CoV-2 наиболее "уязвим" для действия молекул миРНК. Молекулы миРНК, после проникновения в цитоплазму клетки к месту действия, встраиваются в белковый комплекс RISC (РНК-индуцированный сайленсинговый комплекс), который предсуществует внутри клетки. Блок AGO этого комплекса за счет хеликазной активности расплетает двуцепочечную молекулу миРНК, после чего в комплексе RISC остается одна антисмысловая цепь, в то время как смысловая антипараллельная цепь деградирует. Далее за счет антисмысловой цепи комплекс К18С по принципу комплементарности "нацеливается" на геном SARS-CoV-2 и его мРНК- транскрипты и за счет экзонуклезной активности катализирует их разрезание, что в итоге приводит к уменьшению репликации вируса и числа копий его генома в клетке.

Молекулы миРНК самопроизвольно не способны проникать к месту своего действия - в цитоплазму клеток. Для этого в составе препарата используется пептид, выполняющий функцию носителя для миРНК. За счет своей разветвленной структуры и высокой плотности положительного заряда пептид в водном растворе электростатически взаимодействует с отрицательно заряженными молекулами миРНК, формируя наноструктуры. Данные наноструктуры по механизму эндоцитоза проникают в цитоплазму клетки - к месту репликации вируса. Исследования в культуре клеток показали, что препарат в концентрации 84 мкг/мл в течение 2 суток уменьшал число копий генома SARS-CoV-2 до 10 000 раз. Учитывая, что целевой участок генома SARS-CoV-2 отличается от генома человека, то молекулы миРНК препарата не оказывают "ложного нацеливания" на мРНК генов человека

В экспериментах на сирийских хомячках, зараженных SARS-CoV-2 продемонстрировано, что ежедневные ингаляции препаратом в дозе 0.35 мг/кг/сут снижают вирусную нагрузку в легких в 50 раз на вторые сутки после инфекции и в 25 раз на 6-е сутки после инфекции. Такое снижение репликации вируса приводит к уменьшению патологических нарушений ткани легких.

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Устойчив к широкому спектру бета-лактамаз (пенициллиназ и цефалоспориназ), включая бета-лактамазы I, И, III и IV типа по Richmond и ТЕМ типа, продуцируемые как грамположительными, так и грамотрицательными аэробами, а также анаэробами.

Обладает широким спектром действия, который включает различные аэробные и анаэробные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы.

Грамположительные аэробы:

Staphylococcus aureus (включая штаммы, образующие и не образующие пенициллиназу).

Метициллин-резистентные staphylococci резистентны к цефалоспоринам, включая цефтизоксим.

Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, образующие и не образующие пенициллиназу)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Цефтизоксим обычно неактивен в отношении большинства штаммов Enterococcus faecalis (ранее S.faecalis).

Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter spp.

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Haemophilus influenzae (включая ампициллин-резистентные штаммы)

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii (ранее Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri)

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Анаэробы

Bacteroides spp.

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Цефтизоксим обычно активен в отношении нижеперечисленных микроорганизмов in vitro, но клиническая значимость этих данных неизвестна.

Грамположительные аэробы:

Corynebacterium diphtheriae

Грамотрицательные аэробы:

Aeromonas hydrophila

Citrobacter spp.

Moraxella spp.

Neisseria meningitidis

Pasteurella multocida

Providencia stuartii

Salmonella spp.

Shigella spp.

Yersinia enterocolitica

Анаэробы

Actinomyces spp.

Bifidobacterium spp.

Clostridium spp. (большинство штаммов Clostridium difficile резистентны)

Eubacterium spp. Fusobacterium spp. Propionibacterium spp. Veillonellaspp.

Были проведены исследования фармакокинетики препарата МИР 19 на крысах и кроликах при внутривенном и ингаляционном введениях. Для проведения данных исследований в состав компонентов препарата (миРНК siRk-12 и пептид KK-16) были введены флуоресцентные метки. Была доказана линейность зависимости C_max, AUC_0-t и AUC_0-∞. от введенной дозы по каждому компоненту в диапазоне от 0.35 мг/кг до 3.5 мг/кг на крысах при ингаляционном введении.

В результате исследования было показано, что при ингаляционном введении T_1/2 из системного кровотока животных для миРНК в среднем составил 21.53 мин, а для пептида - 23.22 мин. Из этого следует, что полное выведение препарата можно ожидать примерно через 2 ч. Если дозирование препарата при терапевтическом использовании будет с интервалом более 2 ч, то можно утверждатъ, что накопление и кумуляция препарата в организме наблюдаться не будут.

При изучении распределения препарата по органам крыс было показано, что препарат не обнаруживается в органах иммунной системы (тимусе и селезенке), репродуктивной системы (семенники) и ЦНС (головной мозг). Самое большое количество препарата при ингаляционном введении было обнаружено в легких, как месте введения (время достижения C_max 3 мин) а также в печени и почках, как органах выведения (время достижения C_max 15 мин).

Основным путем метаболизма компонентов препарата МИР 19 является немикросомальный гидролиз. При ингаляционном введении неактивные метаболиты препарата всасываются в системный кровоток.

Исследования фармакокинетики препарата в клинических исследованиях с участием добровольцев не проводилось в связи с отсутствием методов детектирования действующего вещества в биологических объектах без использования меток.

C_max после в/м введения в дозах 0.5 и 1 г - 13.7 и 39 мкг/мл соответственно. ТC_max -1 ч. C_max после в/в введения в дозах 2 и 3 г - 110.9 и 174 мкг/мл соответственно, ТC_max - 10 мин. T_1/2 после в/м и в/в введения - 1.7 ч. Связь с белками крови - 30%. Через 2 ч после в/в введения в моче достигается концентрация более 6 мг/мл. Терапевтические концентрации достигаются в различных жидкостях и тканях организма: желчь, плевральная, перитонеальная, асцитическая и др. жидкости, кости, желчный пузырь, сердце, предстательная железа, матка; накапливается в слюне, желчи и спинномозговой жидкости. В небольших количествах проникает в грудное молоко.

Выводится почками в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче.

Препарат противопоказан при беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у пациентов пожилого возраста старше 65 лет.

Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность, т.к. данных по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами нет.

Пациенты с аллергией на пенициллины могут иметь перекрестную повышенную чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам.

При возникновении во время или после лечения тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

Как и другие цефалоспорины цефтизоксим неактивен в отношении Chlamydia trachomatis, поэтому в случае лечения инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза, когда в качестве одного из возбудителей подозревается Chlamydia trachomatis, необходимо добавить антибиотики, активные в отношении данного возбудителя.

В период лечения необходимо периодически осуществлять контроль функции почек.

До начала лечения цефтизоксимом необходимо провести лабораторное исследование для установления вида возбудителя и его чувствительности; лечение цефтизоксимом может быть начато до получения результатов этих исследований, однако в последующем должно быть скорректировано в соответствии с полученными результатами. В случае тяжелых инфекций цефтизоксим может применяться в комбинации с аминогликозидами.

После разведения препарат можно хранить при комнатной температуре в течение 7 ч, в холодильнике - 48 ч. Восстановленный раствор может приобретать желтоватую окраску, что не влияет на его активность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось.

Нельзя добавлять никакие другие лекарственные средства в меш-ингалятор (небулайзер) для совместного применения с препаратом МИР 19 во избежание фармацевтической несовместимости.

При одновременном применении с другими цефалоспоринами и аминогликозидами повышается риск нефротоксического действия.

Фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами (для восстановления препарата необходимо использовать только растворители, перечисленные в разделе «Способ применения и дозы»).

Случаев передозировки препаратом МИР 19 не зарегистрировано.