Мир 19 и Энтерол

• лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет.

Лечение и профилактика диареи любой этиологии у взрослых и детей от 1 года, в т.ч. при:

• дисбактериозе (дисбиозе) кишечника;
• острой инфекционной, вирусной или бактериальной диарее;
• диарее, вызванной приемом антибиотиков (антибиотико-ассоциированной диарее);
• синдроме раздраженного кишечника, энтероколите;
• диарее путешественников;
• диарее, вызванной Clostridium difficile, в сочетании с терапией ванкомицином или метронидазолом;
• нежелательных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта в ходе эрадикационной терапии Helicobacter pylori.

Препарат применяется ингаляционно с помощью меш-ингалятора (небулайзера).

Препарат назначается в условиях стационара.

Препарат принимать 2 раза в день. Перерыв между ингаляциями должен составлять 7-8 часов. Разовая доза составляет 1.85 мг. Суточная доза - 3.7 мг. Курс лечения составляет 14 дней (28 ингаляций). При необходимости, перед проведением процедуры ингаляции следует устранить заложенность носа путем промывки солевым раствором или путем закапывания сосудосуживающих препаратов.

Во время ингаляции пациент должен находиться в положении сидя, не разговаривать и держать меш-ингалятор (небулайзер) вертикально, а дыхание осуществлять через маску, которая должна прилегать ко рту и к носу одновременно.

Приготовление раствора для ингаляций

Восстановленный раствор

После растворения молекул миРНК в растворителе образуется прозрачный раствор. После растворения пептида в растворителе образуется прозрачный раствор. После смешивания раствора миРНК и раствора пептида образуется опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Выдержать флаконы 2 и 4 в вертикальном положении крышкой вверх при комнатной температуре не менее 5 мин. Вскрыть флакон 2, не допуская его встряхивания. Набрать содержимое флакона 2 в шприц. Содержимое шприца с растворителем перелить во флакон 1 с лиофилизатом молекул миРНК и встряхнуть до полного растворения порошка. Вскрыть флакон 4, не допуская его встряхивания. Набрать содержимое флакона 4 в шприц.

Содержимое шприца с растворителем перелить во флакон 3 с лиофилизатом пептида и встряхнуть до полного растворения порошка. По окончании растворения встряхнуть флакон 3 с раствором пептида так, чтобы содержимое оказалось на дне. Вскрьггь флакон 3. Полученный раствор пептида (флакон 3) с помощью шприца перенести во флакон 1 с раствором миРНК и перемешать. Характерным признаком является помутнение раствора. Инкубировать полученную смесь миРНК и пептида при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее вскрыть флакон 1 с полученной смесью и перелить в камеру меш-ингалятора (небулайзера), осуществить процедуру ингаляции согласно инструкции к меш-ингалятору (небулайзеру). Ингаляцию проводить до полного израсходования раствора, что ориентировочно составляет 15-20 мин. Длительность распыления может зависеть от модели меш-ингалятора (небулайзера), от степени заряда батареек и других факторов. Целесообразно применять меш-ингалятор (небулайзер), который подключен к сети, чтобы исключить влияние низкого заряда батареи на длительность процедуры ингаляции.

Важно: перед медицинским применением необходимо ознакомиться с правилами эксплуатации используемого меш-ингалятора (небулайзера).

Использование небулайзеров других типов кроме меш-ингалятора (небулайзера) не допускается!

Рекомендованные характеристки меш-ингалятора (небулайзера)

Препарат применяется ингаляционно с помощью меш-ингалятора (небулайзера) со следующими характеристиками:

Принимают внутрь.

Детям в возрасте от 1 года до 3 лет – по 1 капсуле 2 раза/сут.

Детям в возрасте от 3 лет и взрослым – по 1-2 капсулы 2 раза/сут.

При применении у малолетних детей, а также в случаях затрудненного глотания, капсулу следует раскрыть и размешать ее содержимое с водой или другим напитком, а также добавить в пищу или в бутылочку с детским питанием, непосредственно перед приемом.

Не следует принимать препарат вместе с горячими, холодными и алкогольными напитками в связи с риском снижения активности и разрушения непатогенных дрожжей.

Для лечения острой инфекционной, вирусной или бактериальной диареи курс лечения составляет 5-10 дней.

Для профилактики антибиотико-ассоциированной диареи курс лечения по дням соответствует курсу применения антибиотика.

Для профилактики диареи, вызванной Clostridium difficile, в сочетании с терапией ванкомицином или метронидазолом, курс лечения составляет 1 месяц.

Для профилактики диареи путешественников курс лечения по дням соответствует продолжительности путешествия.

Для лечения синдрома раздраженного кишечника применение препарата следует продолжать до исчезновения симптомов.

Прием препарата для лечения острой диареи в обязательном порядке должен сопровождаться регидратацией (обильным питьем).

• повышенная чувствительность к действующему веществу и любому другому компоненту препарата;
• пациенты с тяжелым течением коронавирусной инфекции (COVID-19);
• возраст младше 18 лет;
• возраст старше 65 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• пациенты, которые на постоянной основе применяют системные ГКС.

С осторожностью

Применять препарат МИР 19 с осторожностью при хронических заболеваниях печени и почек, эндокринных заболеваниях (выраженных нарушениях функции щитовидной железы и сахарном диабете в стадии декомпенсации), тяжелых заболеваниях системы кроветворения, эпилепсии и других заболеваниях ЦНС, остром коронарном синдроме и остром нарушении мозгового кровообращения, миокардитах, эндокардитах, перикардитах, первичных и вторичных иммунодефицитах, аутоиммунных заболеваниях, у пациентов с аллергическими реакциями

Вследствие недостатка информации прием препарата может представлять риск для следующих групп пациентов:

• с аутоиммунными заболеваниями (следует с осторожностью относиться к пациентам с аутоиммунной патологией, имеющей тенденцию к развитию тяжелых и жизнеугрожающих состояний);
• со злокачественными новообразованиями.

Принятие решения о приеме препарата должно основываться на оценке соотношения пользы и риска в каждой конкретной ситуации.

• повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата;
• аллергия на дрожжи, прежде всего на Saccharomyces boulardii;
• наличие центрального венозного катетера;
• пациенты в тяжелом состоянии или с выраженными нарушениями иммунитета из-за риска фунгемии;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, врожденная галактоземия, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• детский возраст до 1 года.

Частота развития побочных реакций представлена в соответствии с классификацией ВОЗ НЛР на основании результатов проведенных клинических исследований.

Частота встречаемости определяется на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

В рамках проведенных клинических исследований причинно-следственная связь развившихся нежелательных реакций с препаратом не установлена.

Несмотря на отсутствие клинических данных, нельзя исключать возможность развития других побочных реакций. Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщать врачу о любых выраженных или не указанных в данной инструкции побочных реакциях.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - аллергические реакции, такие как зуд, папулезная сыпь (крапивница), кожная сыпь, местная или распространенная по всему телу (локальная или генерализованная экзантема), отек лица (ангионевротический отек).

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции или анафилактический шок.

Со стороны ЖКТ: редко - метеоризм; частота неизвестна - запор.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - фунгемия (у пациентов, которым установлен центральный венозный катетер, а также у госпитализированных пациентов, лиц с иммунодефицитными состояниями (см. раздел "Особые указания")).

Действующим веществом является синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК) - короткие двуцепочечные молекулы, обладающие сродством к геному вируса. Молекулы миРНК имеют размер 22 пары нуклеотидов и несут следующие модификации: LNA-модификацию в 5-ти позициях и DNA-модификацию в 2-х позициях. Указанные модификации увеличивают резистентность молекулы миРНК к ферментам деградации организма (РНКазам) более чем в 3 раза, что в итоге позволяет оказывать более длительный биологический эффект.

Молекулы миРНК данного препарата направлены против консервативного участка генома SARS-CoV-2, кодирующего жизненно важный фермер репликации вируса - РНК- зависимую РНК-полимеразу (RdRp). Данный участок генома консервативен не только у SARS-CoV-2, но и у близкородственных видов семейства Coronaviridae (например, SARS-CoV-2), вызывающих атипичную пневмонию.

Свой биологический антивирусный эффект молекулы миРНК проявляют в цитоплазме инфицированной клетки, где вирус лишается своего капсида, происходит репликация его генома, транскрипция мРНК и трансляция вирусных белков с последующим образованием новых вирионов, способных инфицировать новые незараженные клетки. В момент репликации в цитоплазме клетки геном SARS-CoV-2 наиболее "уязвим" для действия молекул миРНК. Молекулы миРНК, после проникновения в цитоплазму клетки к месту действия, встраиваются в белковый комплекс RISC (РНК-индуцированный сайленсинговый комплекс), который предсуществует внутри клетки. Блок AGO этого комплекса за счет хеликазной активности расплетает двуцепочечную молекулу миРНК, после чего в комплексе RISC остается одна антисмысловая цепь, в то время как смысловая антипараллельная цепь деградирует. Далее за счет антисмысловой цепи комплекс К18С по принципу комплементарности "нацеливается" на геном SARS-CoV-2 и его мРНК- транскрипты и за счет экзонуклезной активности катализирует их разрезание, что в итоге приводит к уменьшению репликации вируса и числа копий его генома в клетке.

Молекулы миРНК самопроизвольно не способны проникать к месту своего действия - в цитоплазму клеток. Для этого в составе препарата используется пептид, выполняющий функцию носителя для миРНК. За счет своей разветвленной структуры и высокой плотности положительного заряда пептид в водном растворе электростатически взаимодействует с отрицательно заряженными молекулами миРНК, формируя наноструктуры. Данные наноструктуры по механизму эндоцитоза проникают в цитоплазму клетки - к месту репликации вируса. Исследования в культуре клеток показали, что препарат в концентрации 84 мкг/мл в течение 2 суток уменьшал число копий генома SARS-CoV-2 до 10 000 раз. Учитывая, что целевой участок генома SARS-CoV-2 отличается от генома человека, то молекулы миРНК препарата не оказывают "ложного нацеливания" на мРНК генов человека

В экспериментах на сирийских хомячках, зараженных SARS-CoV-2 продемонстрировано, что ежедневные ингаляции препаратом в дозе 0.35 мг/кг/сут снижают вирусную нагрузку в легких в 50 раз на вторые сутки после инфекции и в 25 раз на 6-е сутки после инфекции. Такое снижение репликации вируса приводит к уменьшению патологических нарушений ткани легких.

Saccharomyces boulardii CNCMI-745 представляет собой живые непатогенные дрожжи (депонирование - Национальная коллекция культур и микроорганизмов (CNCM), Международный депозитарий, Институт Пастера, Париж). Saccharomyces boulardii является пробиотиком и действует в ЖКТ как противодиарейный микроорганизм.

Фармакодинамику Saccharomyces boulardii изучали на различных моделях в ходе исследований in vitro и in vivo, а также в ходе доклинических и клинических исследований, показавших, что препарат:

• оказывает антимикробное действие, обусловленное антагонистическим эффектом в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов: Clostridium difficile, Candida albicans, Candida krusei, Candida pseudotropicalis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Staphylococcus aureus и других, а также Entamoeba histolytica и Lamblia;
• обладает антитоксинным действием в отношении бактериальных цито- и энтеротоксинов;
• улучшает ферментативную функцию кишечника;
• компонент клеточной стенки Saccharomyces boulardii маннитол является субстратом для патогенных штаммов Escherichia coli и Salmonella typhimurium, что обусловливает их адгезию (прикрепление) к поверхности Saccharomyces boulardii и последующее выведение из организма;
• обладает естественной устойчивостью к антибиотикам.

Были проведены исследования фармакокинетики препарата МИР 19 на крысах и кроликах при внутривенном и ингаляционном введениях. Для проведения данных исследований в состав компонентов препарата (миРНК siRk-12 и пептид KK-16) были введены флуоресцентные метки. Была доказана линейность зависимости C_max, AUC_0-t и AUC_0-∞. от введенной дозы по каждому компоненту в диапазоне от 0.35 мг/кг до 3.5 мг/кг на крысах при ингаляционном введении.

В результате исследования было показано, что при ингаляционном введении T_1/2 из системного кровотока животных для миРНК в среднем составил 21.53 мин, а для пептида - 23.22 мин. Из этого следует, что полное выведение препарата можно ожидать примерно через 2 ч. Если дозирование препарата при терапевтическом использовании будет с интервалом более 2 ч, то можно утверждатъ, что накопление и кумуляция препарата в организме наблюдаться не будут.

При изучении распределения препарата по органам крыс было показано, что препарат не обнаруживается в органах иммунной системы (тимусе и селезенке), репродуктивной системы (семенники) и ЦНС (головной мозг). Самое большое количество препарата при ингаляционном введении было обнаружено в легких, как месте введения (время достижения C_max 3 мин) а также в печени и почках, как органах выведения (время достижения C_max 15 мин).

Основным путем метаболизма компонентов препарата МИР 19 является немикросомальный гидролиз. При ингаляционном введении неактивные метаболиты препарата всасываются в системный кровоток.

Исследования фармакокинетики препарата в клинических исследованиях с участием добровольцев не проводилось в связи с отсутствием методов детектирования действующего вещества в биологических объектах без использования меток.

Saccharomyces boulardii не является эубиотиком, не входит в состав микрофлоры здорового организма человека.

Saccharomyces boulardii не всасывается, проходит через пищеварительный тракт в неизменном виде, без колонизации.

Концентрация Saccharomyces boulardii в кишечнике поддерживается на постоянном уровне в течение периода применения препарата. Saccharomyces boulardii полностью выводится из организма в течение 2-5 дней после прекращения приема препарата.

Препарат противопоказан при беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Данные о применении Saccharomyces boulardii у беременных женщин и в период грудного вскармливания отсутствуют или ограничены.

Saccharomyces boulardii не всасывается из ЖКТ.

В качестве предупредительной меры предпочтительно проводить оценку соотношения ожидаемой пользы для матери к потенциальному риску применения для плода и ребенка до начала применения препарата во время беременности и в период грудного вскармливания.

Необходимо проконсультироваться с врачом.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 1 года.

Противопоказано применение у пациентов пожилого возраста старше 65 лет.

Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность, т.к. данных по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами нет.

Диарея может быть одним из симптомов более серьезного первичного заболевания.

У взрослых и детей старше 6 лет: если диарея сохраняется после 2 дней приема препарата, а также при повышении температуры, обнаружении крови или слизи в каловых массах, следует пересмотреть лечение и рассмотреть возможность пероральной или парентеральной регидратации. В отношении детей в возрасте до 2 лет рекомендована консультация лечащего врача. После прекращения диареи, лечение препаратом может быть продолжено в течение нескольких дней. Применение препарата не заменяет регидратацию при ее необходимости. Дозы для регидратации и путь введения следует выбирать в зависимости от степени тяжести диареи, а также возраста и состояния пациента.

У детей в возрасте до 2 лет: может потребоваться консультация врача по причине вероятности наличия первичного заболевания. Регидратация может являться основным способом лечения острой диареи у детей, которое следует систематически пересматривать.

У детей в возрасте от 2 до 6 лет: регидратация может являться основным способом лечения острой диареи у детей, которое следует систематически пересматривать. Для профилактики или лечения обезвоживания проводится пероральная регидратация. Рекомендуется использовать готовые препараты, предусмотренные для этой цели, и соблюдать следующие условия:

• Концентрация Na+ должна быть в пределах от 30 до 60 ммоль/л. При умеренном обезвоживании применяются растворы с более низким содержанием натрия.
• Необходимо восполнять потери Cl^– и K⁺.
• Рекомендуемая концентрация глюкозы составляет от 74 до 110 ммоль/л.
• Добавление гидролизованных белков или аминокислот не улучшает процесс регидратации и пищевой статус.
• Необходимо предлагать ребенку пить очень часто, примерно каждые 15 мин. Предлагаемый объем раствора для пероральной регидратации должен быть эквивалентен потере веса (например, от 50 до 100 мл/кг при потере от 5 до 10% массы тела).

В случае тяжелой или продолжительной диареи, сильной рвоты или отказа от пероральной регидратации, следует рассмотреть возможность парентеральной регидратации.

Тем не менее, при отсутствии необходимости назначения регидратации следует учитывать следующее:

• необходимо поить ребенка, подсоленными или сладкими напитками для восполнения потери жидкости при диарее (средняя суточная норма потребления жидкости составляет 2 л);
• при диарее следует соблюдать следующий рацион питания: исключить необработанные продукты, овощи, фрукты, острые блюда, а также замороженные продукты и напитки, отдавая предпочтение блюдам из риса и запеченного мяса.

Исключение молока и молочных продуктов из рациона питания следует рассматривать отдельно в каждом конкретном случае.

В связи с дрожжевой природой препарата Энтерол , очень редко отмечаются случаи фунгемии (из крови были выделены культуры Saccharomyces), в основном, у пациентов, которым был установлен центральный венозный катетер, у пациентов, находящихся в состоянии крайней тяжести или имеющих иммунодефицитные состояния, что часто сопровождалось лихорадкой (повышением температуры тела). В большинстве случаев исход был удовлетворительным после прекращения лечения, назначения противогрибковой терапии и удалении катетера, при необходимости. Однако у некоторых пациентов, состояние которых было тяжелым, исход оказался неблагоприятным.

Необходимо соблюдать особую осторожность при работе с препаратом в присутствии пациентов с установленным центральным и периферическим венозным катетером, даже если они не получают лечение препаратом Энтерол , нужно применять меры для исключения риска контаминации препаратом при контакте с руками или распространении микроорганизмов воздушно-капельным путем.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Энтерол не влияет на способность управлять транспортом или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Нельзя добавлять никакие другие лекарственные средства в меш-ингалятор (небулайзер) для совместного применения с препаратом МИР 19 во избежание фармацевтической несовместимости.

Энтерол не принимают совместно с противогрибковыми препаратами.

Препарат совместим с антибиотиками.

Случаев передозировки препаратом МИР 19 не зарегистрировано.

Передозировка препарата невозможна, что обусловлено его фармакокинетическими свойствами.