Мирацитол и Фебуфорт

Депрессивные расстройства любой степени тяжести. Панические расстройства с/без агорафобии.

Лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе).

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозы 120 мг).

Внутрь. Мирацитол назначают взрослым один раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

Депрессивные расстройства

Обычно назначают 10 мг один раз в сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной - 20 мг/сут. Антидепрессивный эффект обычно развивается через 2-4 недели после начала лечения. После исчезновения симптомов депрессии, как минимум еще в течение 6 месяцев необходимо продолжать терапию для закрепления полученного эффекта.

Панические расстройства с/без агорафобии

В течение первой недели лечения рекомендуется доза 5 мг/сут., которая затем увеличивается до 10 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной - 20 мг/сут.

Максимальный терапевтический эффект достигается примерно через 3 месяца после начала лечения. Терапия длится несколько месяцев.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Рекомендуется использовать половину обычно рекомендуемой дозы (т.е. всего 5 мг/сут.) и более низкую максимальную дозу (10 мг/сут.).

Сниженная функция почек

При легкой и умеренной почечной недостаточности коррекции доз не требуется. Пациентам с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) следует назначать Мирацитол с минимальных терапевтических доз, постепенно их увеличивая с учетом переносимости и эффективности.

Сниженная функция печени

Рекомендуемая начальная доза в течение первых двух недель лечения составляет 5 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до 10 мг/сут.

Сниженная активность цитохрома CYP2C19

Для пациентов со слабой активностью изофермента CYP2C19 рекомендуемая начальная доза в течение первых двух недель лечения составляет 5 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до 10 мг/сут.

Прекращение лечения

При прекращении лечения Мирацитолом доза должна постепенно снижаться в течение 1-2 недель для того, чтобы избежать возникновения синдрома «отмены».

Принимают внутрь.

Доза составляет 80-120 мг 1 раз/сут. Длительность лечения устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний.

Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Гиперчувствительность, детский возраст, беременность, период лактации, одновременное назначение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), суматриптаном и другими серотонинергическими лекарственными средствами.

С осторожностью. Наличие лекарственной зависимости (в т.ч. в анамнезе), печеночная и/или почечная недостаточность, маниакальные расстройства, судорожные расстройства, беременность, период лактации, пожилой возраст, детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены); фармакологически неконтролируемая эпилепсия, депрессия с суицидальными попытками, сахарный диабет, склонность к кровотечениям; одновременный прием с лекарственными средствами, снижающими порог судорожной готовности, вызывающими гипонатриемию; этанолом; лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием системы изофермента CYP2C19.

Беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к фебуксостату.

Побочные эффекты наиболее часто возникают на 1 или 2 неделе лечения и затем обычно становятся менее интенсивными и возникают реже при продолжении терапии.

Со стороны нервной системы: редко - астения, чрезмерная утомляемость, сонливость или бессонница, беспокойство, тремор, ажитация, амнезия, апатия, экстрапирамидные расстройства, изменение настроения, агрессивное поведение, галлюцинации, деперсонализация, эмоциональная лабильность, эйфория, маниакальные расстройства, паника, психотические расстройства, серотониновый синдром (ажитация, спутанность сознания, диарея, гипертермия, гиперрефлексия, атаксия, тремор, повышенное потоотделение, возбуждение, неконтролируемое поведение).

Со стороны пищеварительного тракта: редко - сухость во рту, тошнота, рвота, гиперсаливация, метеоризм, диарея, боль в животе, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия, снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, аритмия.

Со стороны органов кроветворения: редко - тромбоцитопения, кровотечения.

Со стороны органов чувств: редко - мидриаз, парез аккомодации, нарушение вкуса.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение сексуальной функции - нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция; нарушения менструального цикла.

Аллергические реакции: кожная сыпь, редко - токсический эпидермальный некролиз, ринит, синусит.

Прочие: редко - гипертермия, полиурия, мастодиния, галакторея, гипонатриемия, нарушение мочеиспускания, артралгия, миалгия, зевота, скрежет зубами, увеличение или снижение массы тела, диспноэ.

Кроме того, после длительного применения резкое прекращение терапии препаратом Мирацитол у некоторых больных может привести к возникновению синдрома «отмены». При резком прекращении приема эсциталопрама могут возникать такие нежелательные реакции, как головокружение, головные боли и тошнота, выраженность которых незначительна, а продолжительность - ограничена.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита; редко - панцитопения, тромбоцитопения, снижение количества эритроцитов.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение концентрации ТТГ в плазме крови.

Со стороны обмена веществ: часто - приступы подагры; нечасто - сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови, снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики: нечасто - снижение либидо, бессонница; редко - нервозность.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия, повышение АД, "приливы" крови к лицу, ощущение жара, геморрагии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея (чаще при одновременном применении колхицина), тошнота; нечасто - боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе, повышение активности амилазы в плазме крови; редко - панкреатит, язвенный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени (чаще при одновременном применении колхицина); нечасто - холелитиаз, повышение активности ЩФ, ЛДГ в плазме крови; редко - гепатит, желтуха, поражение печени.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто - дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко - тяжелые формы генерализованной сыпи, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, тяжелые аллергические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко - рабдомиолиз, повышение концентрации КФК в плазме крови, скованность суставов, скованность мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови; редко - тубулоинтерстициальный нефрит, императивные позывы на мочеиспускание.

Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие реакции: часто - отеки; нечасто - повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; редко - жажда. В клинических исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат по поводу гемобластоза, в 6.4% случаев наблюдался синдром распада опухоли с развитием нежелательных явлений легкой или средней степени тяжести.

Эсциталопрам является антидепрессантом, селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС). Ингибирование обратного захвата серотонина приводит к повышению концентрации этого нейромедиатора в синаптической щели, усиливает и пролонгирует его действие на постсинаптические рецепторные участки. Эсциталопрам не имеет совсем или имеет очень слабую способность связываться с рядом рецепторов, включая: серотониновые 5-HT_1А, 5-НТ₂ рецепторы, дофаминовые D₁и D₂ рецепторы, α₁-, α₂-, β₃-адренергические рецепторы, гистаминовые H₁, мускариновые холинергические, бензодиазепиновые и опиатные рецепторы.

Селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, производное 2-арилтиазола.

Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидин-монофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.

Применение фебуксостата приводит к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами не отмечено (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составляет 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести - 55%).

При применении фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли наблюдалось более интенсивное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Всасывание не зависит от приема пищи. Биодоступность эсциталопрама составляет около 80%. Среднее время достижения C_max в плазме крови составляет около 4 ч после многократного применения. Кажущийся (V_d,f/F) после перорального применения составляет от 12 до 26 л/кг. Связывание эсциталопрама и его основных метаболитов с белками плазмы крови ниже 80%. Эсциталопрам метаболизируется в печени до деметилированного и дидеметилированного метаболитов. Они оба являются фармакологически активными. Основное вещество и его метаболиты частично выделяются в форме глюкуронидов.

После многократного применения средняя концентрация деметил- и дидеметил-метаболитов обычно составляет 28-31% и менее 5%, соответственно, от концентрации эсциталопрама. Биотрансформация эсциталопрама в деметилированный метаболит происходит главным образом с помощью изофермента CYP2C19. Возможно некоторое участие изоферментов CYP3A4 и CYP2D6. У лиц со слабой активностью изофермента CYP2C19 концентрация эсциталопрама может быть в два раза выше, чем в случаях с высокой активностью этого изофермента. Значительных изменений концентрации препарата в случаях со слабой активностью изофермента CYP2D6 обнаружено не было.

T_1/2 после многократного применения составляет около 30 ч. Клиренс при пероральном применении (Cl_oral) составляет около 0.6 л/мин. У основных метаболитов эсциталопрама период полувыведения более продолжителен. Эсциталопрам и его основные метаболиты выводятся печенью (метаболический путь) и почками. Большая часть выводится в виде метаболитов с мочой. Кинетика эсциталопрама линейна. Равновесная концентрация (Css) достигается примерно через 1 неделю. Средняя Css 50 нмоль/л (от 20 до 125 нмоль/л) достигается при суточной дозе 10 мг.

У пожилых пациентов (старше 65 лет):

У пожилых (старше 65 лет) эсциталопрам выводится медленнее, чем у более молодых пациентов. Количество вещества, находящегося в системном кровотоке, рассчитанное с помощью фармакокинетичекого показателя AUC у пожилых на 50% больше, чем у молодых здоровых добровольцев.

Сниженная функция печени:

У пациентов с легкой или умеренной дисфункцией печени (критерии Child-Pugh А и В), T_1/2 эсциталопрама примерно в два раза длиннее, a AUC примерно на 60% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Сниженная функция почек:

У пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина (CL_cr 10-53 мл/мин)) наблюдается удлинение T_1/2 и незначительное повышение AUC, по сравнению с рацемическим циталопрамом. Концентрация метаболитов в плазме крови не определялась, но, вероятно, она также может повышаться.

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи C_max фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

C_max достигается через 1.0-1.5 ч после однократного или многократного приема внутрь и составляет 2.8-3.2 мкг/мл при приеме в дозе 80 мг и 5-5.3 мкг/мл при приеме в дозе 120 мг. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10- 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата C_max и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.

Кажущийся V_d в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99.2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450. Было выделено 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых 3 обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.

Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почками.
После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом ¹⁴С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13%, в виде других метаболитов - 3%. Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного вещества - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%.

Кажущийся T_1/2 составляет 5-8 ч.

Противопоказан во время беременности и в период лактации.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

У пожилых пациентов рекомендуется использовать половину обычно рекомендуемой дозы (т.е. всего 5 мг/сут.) и более низкую максимальную дозу (10 мг/сут.).

У пожилых (старше 65 лет) эсциталопрам выводится медленнее, чем у более молодых пациентов. Количество вещества, находящегося в системном кровотоке, рассчитанное с помощью фармакокинетичекого показателя AUC у пожилых на 50% больше, чем у молодых здоровых добровольцев.

Применение антидепрессантов, в т.ч. эсциталопрама, особенно у детей, подростков и молодых людей младше 24 лет, может привести к усилению суицидального поведения. По этой причине, особенно в начале курса лечения и в течение первых месяцев лечения, при смене дозы препарата, как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения, или при отмене препарата, за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет выявления суицидального поведения или других изменений, таких как ажитация и/или раздражительность.

Парадоксальная тревога:

У некоторых пациентов с паническими расстройствами в начале лечения антидепрессантами могут наблюдаться проявления тревоги. В большинстве случаев, эти парадоксальные реакции проходят в течение 2 недель после начала терапии. Для снижения вероятности возникновения анксиогенного эффекта рекомендуется использовать низкие начальные дозы.

Судорожная готовность:

В случае развития судорожных приступов препарат следует немедленно отменить. СИОЗС не следует назначать больным с неконтролируемой эпилепсией; при контролируемых припадках необходимо тщательное наблюдение. При увеличении частоты судорожных припадков СИОЗС, включая эсциталопрам, должны быть отменены.

Мания:

СИОЗС должны с осторожностью применяться у больных с маниакальными расстройствами в анамнезе. При развитии маниакального состояния эсциталопрам должен быть отменен.

Сахарный диабет:

У пациентов с сахарным диабетом лечение СИОЗС может изменить содержание глюкозы в крови. Поэтому может потребоваться коррекция доз инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

Гипонатриемия:

При применении СИОЗС отмечались случаи развития гипонатриемии, которая возможно связана с нарушением секреции антидиуретического гормона (АДГ). По этой причине, СИОЗС следует с осторожностью назначать лицам, входящим в группу риска развития гипонатриемии: пожилым, больным циррозом печени и принимающим препараты, способные вызывать гипонатриемию.

Кровоизлияния:

При применении СИОЗС наблюдались случаи развития кожных кровоизлияний: экхимоз и пурпура. Необходимо с осторожностью применять СИОЗС у больных со склонностью к кровотечениям, а также принимающих пероральные антикоагулянты и лекарства, влияющие на свертываемость крови (например, атипичные антипсихотические средства и фенотиазин, большинство трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловую кислоту и НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты).

ЭСТ (электросудорожная терапия):

Поскольку клинический опыт одновременного применения СИОЗС и ЭСТ ограничен, то в подобных случаях должна соблюдаться осторожность.

Обратимые, селективные ингибиторы МАО типа А:

Сочетать эсциталопрам и ингибиторы МАО типа А не рекомендуется из-за риска развития серотонинового синдрома.

Серотониновый синдром:

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении эсциталопрама и серотонинергических препаратов, таких как суматриптан, другие вещества группы триптанов, трамадол и триптофан. Однако, развитие серотонинового синдрома у пациентов, получающих одновременно серотонинергические препараты и СИОЗС, отмечалось крайне редко. На развитие этого синдрома могут указывать такие признаки как ажитация, тремор, миоклонус и гипертермия. В этом случае, следует немедленно прекратить одновременный прием СИОЗС и серотонинергического препарата и начать симптоматическую терапию.

Применение у детей:

Применение препарата у детей не рекомендуется, так как его эффективность и безопасность у детей до конца не изучены.

Влияние на способность управлять автомобилем или механизмами

Хотя эсциталопрам не влияет на психомоторную активность, в период лечения не рекомендуется управлять автомобилем или механизмами.

С осторожностью применять при следующих заболеваниях и состояниях: почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно); печеночная недостаточность; серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе; ИБС; застойная сердечная недостаточность; заболевания щитовидной железы; одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности); состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).

Применение фебуксостата следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Применение фебукостата может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомендуется уменьшение дозы меркаптопурина/ азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.

В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение фебуксостата (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента ранее отмечались тяжелые аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, острые анафилактические реакции/шок, повторное применение препарата не рекомендуется.

У пациентов, находящихся на цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного (с клиническими проявлениями со стороны сердца), фебуксостат следует применять под соответствующим наблюдением.

В начале применения фебуксостата и периодически при наличии клинических проявлений рекомендуется контролировать функцию печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении фебуксостата возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения, и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому в период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ингибиторы МАО (МАО)

У пациентов, принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) совместно с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), или у пациентов, начинающих прием ингибиторов МАО непосредственно после терапии СИОЗС, возможно возникновение серьезных побочных реакций. Эсциталопрам не следует назначать совместно с ингибиторами МАО. Лечение эсциталопрамом следует начинать спустя 14 дней после отмены курса необратимых ингибиторов МАО и, как минимум через 1 день после прекращения терапии обратимым ингибитором МАО типа А - моклобемидом. Лечение эсциталопрамом должно быть прекращено за 7 дней до начала лечения ингибиторами МАО.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожного назначения: Серотонинергические лекарственные средства.

Совместное применение с серотонинергическими лекарственными средствами (например, трамадолом, суматриптаном и другими триптанами) может привести к развитию серотонинового синдрома.

Лекарственные средства, снижающие порог судорожной готовности

Мирацитол может снижать порог судорожной готовности. Поэтому требуется проявлять осторожность при одновременном назначении других лекарственных средств, снижающих порог судорожной готовности (антидепрессанты (трициклические, другие СИОЗС), нейролептики (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол).

Литий, триптофан

Мирацитол усиливает фармакологические эффекты триптофана (усиление серотонинергического эффекта) и токсические эффекты препаратов лития.

Hypericum perforatum (зверобой продырявленный)

Одновременное назначение СИОЗС и препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к увеличению числа побочных эффектов.

Антикоагулянты и другие лекарственные средства, влияющие на свертываемость крови

Нарушение свертываемости крови может возникнуть при одновременном назначении эсциталопрама с пероральными антикоагулянтами и другими лекарственными средствами, влияющими на свертываемость крови (например, атипичными антипсихотическими средствами и фенотиазинами, большинством трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловой кислотой и нестероидными противовоспалительными средствами, тиклопидином и дипиридамолом). В подобных случаях необходим контроль показателей свертывания крови.

Алкоголь (этанол)

Эсциталопрам не вступает с алкоголем в фармакодинамическое или фармакокинетическое взаимодействие. Однако, как и в случае с другими психотропными лекарственными средствами, одновременное применение эсциталопрама и алкоголя не рекомендуется.

Фармакокинетические взаимодействия:

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эсциталопрама

Главным образом эсциталопрам метаболизируется с участием изоферментов CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении с ингибиторами CYP2C19 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, лансопразол, тиклопидин) или с циметидином. Совместное применение эсциталопрама с омепразолом (ингибитор CYP2C19) при однократной суточной дозе в 30 мг приводило к повышению (около 50%) концентрации эсциталопрама в плазме крови. Также с осторожностью следует назначать высокие дозы эсциталопрама одновременно с высокими дозами циметидина, являющегося сильным ингибитором изоферментов CYP2D6, CYP3A4 и CYP1А2. Может потребоваться уменьшение дозы эсциталопрама в зависимости от побочных реакций.

Влияние эсциталопрама на фармакокинетику других лекарственных средств

Эсциталопрам является ингибитором изофермента CYP2D6. Необходимо проявлять осторожность при одновременном назначении эсциталопрама и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью этого изофермента и имеющих малый терапевтический индекс, например, флекаинида, пропафенона и метопролола (в случаях применения при сердечной недостаточности) или медицинских препаратов, в основном метаболизирующихся посредством CYP2D6 и действующих на ЦНС, например, антидепрессантов - дезипрамина, кломипрамина, нортриптилина, или антипсихотических средств - рисперидона, тиоридазина, галоперидола. В этих случаях может потребоваться корректировка дозы, так как увеличивается концентрация эсциталопрама в плазме крови.

Одновременное назначение эсциталопрама и дезипрамина или метопролола приводит к двукратному увеличению концентрации двух последних препаратов, что следует учитывать при выборе доз.

Эсциталопрам может незначительно ингибировать изофермент CYP2C19. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при одновременном использовании эсциталопрама и медицинских препаратов, метаболизирующихся CYP2C19.

С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется с меркаптопурином, азатиоприном. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия.

Нельзя исключить потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами.

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.

Одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение С_max фебуксостата.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение С_max на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

Симптомы: головокружение, тремор, ажитация, усиление потооделения, сонливость, угнетение сознания различной степени тяжести, судороги, синусовая тахикардия, изменения ЭКГ (изменение сегмента STи зубца Т, расширение комплекса QRS, удлинение QT интервала), аритмия, желудочковая аритмия, цианоз, угнетение дыхательной деятельности, рвота, рабдомиолиз, метаболический ацидоз, гипокалиемия, очень редко - острая почечная недостаточность.

Лечение: специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое и поддерживающее - промывание желудка, адекватная оксигенация. Мониторирование функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем.