Мирвазо Дерм и Эпилем

• лечение эритемы лица при розацеа.

Рак молочной железы, рак яичника, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак желудка и пищевода, первичный гепатоцеллюлярный рак, переходно-клеточный рак мочевого пузыря, саркома мягких тканей, остеосаркома, неходжкинская лимфома, болезнь Ходжкина, острый лейкоз, множественная миелома, рак поджелудочной железы, рак прямой кишки, рак головы и шеи, гормонорезистентный рак предстательной железы.

Только для наружного применения.

Небольшое количество геля тонким слоем наносят на кожу каждой из 5 зон лица (лоб, подбородок, нос, щеки) 1 раз/сут при наличии эритемы.

При нанесении на кожу гель Мирвазо Дерм необходимо распределять равномерно тонким слоем по лицу, избегая попадания препарата в глаза, на веки, губы, рот и слизистую оболочку носа.

Гель следует наносить только на лицо.

Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата составляет 1 г (что примерно соответствует размеру 5 спичечных головок).

Лечение следует начинать с небольшого количества геля (меньше максимальной суточной дозы) продолжительностью в течение не менее одной недели. Далее количество наносимого препарата может постепенно увеличиваться, в зависимости от его переносимости и эффективности лечения.

После применения препарата необходимо обязательно вымыть руки.

• повышенная чувствительность к бримонидину или к любому из вспомогательных веществ;
• детский возраст до 2 лет (из-за серьезного системного риска);
• детский возраст от 2 до 18 лет (безопасность и эффективность препарата для данной возрастной категории не установлена);
• одновременный прием с ингибиторами МАО (например,
  селегилин или моклобемид), и трициклическими (имипрамин) и тетрациклическими (мапротилин, миансерин и миртазапин) антидепрессантами, оказывающими влияние на норадренергическую передачу.

С осторожностью: беременность; нарушение функции печени и почек (исследования применения препарата Мирвазо Дерм у данной категории пациентов не проводились).

Общие: повышенная чувствительность к эпирубицину, а также к другим антрациклинам или антрацендионам; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

Для в в/в введения: выраженная миелосупрессия, тяжелая печеночная недостаточность, нестабильная стенокардия, кардиомиопатия, тяжелая сердечная недостаточность и аритмии, недавно перенесенный инфаркт миокарда, острые системные инфекции; предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах.

Для введения в мочевой пузырь: инфекции мочевыводящих путей, воспаление мочевого пузыря, гематурия, инвазивные опухоли с пенеграцией в стенку мочевого пузыря; обтурационные заболевания мочевыводящих путей и невозможность провести катетеризацию.

С осторожностью

Факторы риска развития кардиотоксичности, ранее проведенная интенсивная химиотерапия, опухолевая инфильтрация костного мозга, нарушения функции печени и/или почек, применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой терапией или другими видами противоопухолевой терапии.

При проведении клинических исследований наиболее часто (1.2-3.3%) наблюдались нежелательные реакции, включающие покраснение, зуд, приливы и ощущение жжения кожи. Как правило, это были реакции легкой или средней степени тяжести, которые не приводили к прекращению лечения. Сообщалось о случаях обострения симптомов розацеа у пациентов, получавших лечение препаратом Мирвазо Дерм. Учитывая данные всех проведенных клинических исследований, случаи обострения симптомов были отмечены у 16% пациентов. Значимого различия в профиле безопасности у пожилых пациентов и пациентов в возрасте от 18 до 65 лет не выявлено.

В пострегистрационный период были отмечены частые случаи усиления покраснения, приливов, ощущения жжения кожи и побледнение кожи в месте нанесения.

В пострегистрационный период были также зарегистрированы нечастые случаи головокружения, а также случаи брадикардии и гипотензии (включая ортостатическую гипотензию) с частотой встречаемости "редко", некоторые из которых привели к госпитализации. В некоторых случаях данные нежелательные реакции возникли вследствие нанесения геля Мирвазо Дерм после проведения лазерной терапии.

Нежелательные реакции, полученные при проведении клинических исследований и в пострегистрационный период (см. таблицу 1), классифицированы по системам органов и частоте развития. Частоту побочных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Таблица 1

* Данные о побочных реакциях, полученные в пострегистрационный период.

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует немедленно сообщить об этом врачу.

Инфекционные заболевания: септический шок, сепсис, пневмония.

Со стороны системы кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения, тканевая гипоксия как результат миелосупрессии.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения, тромбоэмболия, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, эзофагит, диарея, повышение концентрации общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в плазме крови, гиперпигментация, эрозии или изъязвления слизистой оболочки полости рта, боль и кровотечения из полости рта, боль или ощущение жжения в области живота, эрозии слизистой оболочки желудка, кровотечения из ЖКТ, колит.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения эпирубицина.

Со стороны половой системы: аменорея, азооспермия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, крапивница, сыпь, зуд, покраснение кожных покровов, эритема, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность и гиперчувствительность облученных участков кожи (анамнестическая реакция на облучение).

Местные реакции: при в/в введении - эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, местный флебит или тромбофлебит, флебосклероз, при попадании эпирубицина в окружающие ткани - болезненность, выраженный целлюлит и некроз окружающих тканей. При внутриартериальном введении - в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса эпирубицина в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного эпирубицином склерозирующего холангита, а также распространенный некроз перфузируемой ткани. При введении в мочевой пузырь - развитие химического цистита, некроз стенок и констрикция мочевого пузыря, геморрагический цистит.

Прочие: присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия (вследствие массивного лизиса опухолевых клеток), общее недомогание, астения, лихорадка, озноб, анафилаксия, дегидратация, развитие вторичного острого лимфолейкоза или миелолейкоза.

Бримонидин является высокоселективным агонистом α₂-адренорецепторов: его сродство к α₂-адренорецепторам в 1000 раз превышает сродство к α₁-адренорецепторам.

Нанесение на кожу лица высокоселективного агониста α₂-адренорецепторов приводит к уменьшению эритемы за счет прямой вазоконстрикции мелких кровеносных сосудов дермы.

Противоопухолевое средство из группы антрациклиновых антибиотиков. Антрациклины нарушают различные биохимические процессы и биологические функции в клетках эукариотов, в т.ч. предполагается ведущая роль следующих механизмов: на молекулярном уровне эпирубицин способен образовывать комплекс с ДНК посредством встройки (интеркаляции) между парами нуклеотидных оснований, что приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) и белков; приводит к серьезным нарушениям в третичной структуре ДНК; эпирубицин ингибирует активность ДНК-хеликазы, что предупреждает ферментативное разделение двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию; эпирубицин принимает участие в реакциях окисления/восстановления с образованием высокоактивных цитотоксических свободных радикалов.

Всасывание

Всасывание бримонидина из препарата Мирвазо Дерм изучали в клиническом исследовании у 24 взрослых пациентов с эритемой лица при розацеа. При ежедневном нанесении на кожу лица 1 раз/сут в течение 29 дней накопления препарата в плазме крови не наблюдалось.

Метаболизм

Бримонидин активно метаболизируется в печени.

Выведение

Бримонидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками.

Фармакокинетические параметры эпирубицина носят линейный характер в диапазоне доз от 60 до 150 мг/м . Клиренс из плазмы крови не зависит от длительности инфузии или схемы применения. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) - 77 %. После в/в введения эпирубицин быстро и активно распределяется в тканях. Эпирубицин накапливается в эритроцитах; его концентрация в цельной крови примерно в 2 раза превышает таковую в плазме. Не проникает через ГЭБ. Быстро и активно метаболизируется в печени, а также в других органах и клетках, включая эритроциты.

Эпирубицин и его основные метаболиты выводятся преимущественно через кишечник и, в меньшей степени, через почки. Выведение из организма носит трехфазный характер с медленной конечной фазой длительностью от 30 до 40 ч. Через 72 ч приблизительно 43% эпирубицина определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.

Беременность

Данные о применении бримонидина при беременности ограничены или отсутствуют.

Исследования репродуктивной токсичности на животных не выявили прямых или косвенных неблагоприятных эффектов препарата. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Мирвазо Дерм при беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли бримонидин и его метаболиты с грудным молоком. В связи с этим невозможно исключить риск для новорожденных и грудных детей. Решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата Мирвазо Дерм должно быть принято, принимая во внимание важность применения препарата для матери.

Противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии эпирубицином.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое, действие эпирубицина.

Противопоказания: детский возраст до 2 лет (из-за серьезного системного риска); детский возраст от 2 до 18 лет (безопасность и эффективность препарата для данной возрастной категории не установлена).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Мирвазо Дерм не следует наносить на раздраженную кожу (в т.ч. после проведения лазерной терапии) или открытые раны, на область вокруг глаз. В случае выраженного раздражения или аллергии необходимо прервать лечение препаратом.

Препарат Мирвазо Дерм можно использовать совместно с другими лекарственными препаратами, применяемыми для лечения воспалительных элементов при розацеа, и косметическими средствами. Они могут быть нанесены на кожу только после высыхания препарата Мирвазо Дерм, а не непосредственно перед ним.

Эритема и приливы. Действие препарата Мирвазо Дерм начинает ослабевать через несколько часов после нанесения. У некоторых пациентов было описано возобновление эритемы и приливов в более тяжелой форме, чем наблюдалось до лечения. Большинство таких случаев отмечалось в течение первых 2 недель после начала лечения.

У некоторых пациентов, получавших терапию препаратом Мирвазо Дерм, наблюдались приливы. Время начала их развития варьировало от 30 мин до нескольких часов после нанесения геля. В большинстве случаев эритема и приливы проходили после отмены препарата.

В случае усугубления эритемы применение Мирвазо Дерм следует приостановить. Симптоматические меры, например, охлаждающие примочки, прием НПВС и антигистаминных препаратов, могут облегчить симптомы.

После возобновления применения препарата Мирвазо Дерм отмечались случаи обострения эритемы и приливов с более тяжелым течением. После временного перерыва в лечении возобновление применения Мирвазо Дерм необходимо начинать с пробного нанесения препарата на небольшой участок кожи лица не менее чем за 1 день до перехода к лечению препаратом при его нанесении на всю поверхность кожи лица.

Следует строго соблюдать рекомендованную дозу и частоту нанесения: 1 раз/сут, очень тонким слоем.

Необходимо избегать увеличения максимальной суточной дозы и/или частоты применения, т.к. безопасность повышенных суточных доз или многократного ежедневного применения не установлена.

Одновременное применение с системными агонистами α-адренорецепторов может усиливать побочные эффекты данного класса лекарственных препаратов у пациентов с тяжелыми или неконтролируемыми, или нестабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями; с депрессией, недостаточностью мозгового или коронарного кровообращения, болезнью Рейно, ортостатической гипотензией, облитерирующими тромбоангиитами, склеродермией или синдромом Шегрена.

В состав препарата Мирвазо Дерм входит метилпарагидроксибензоат, который может вызвать аллергические реакции (возможно, замедленного типа), а также пропиленгликоль, который может привести к раздражению кожи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

До начала лечения у пациента должны разрешиться острые токсические эффекты предыдущей цитотоксической терапии (такие как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции).

В процессе лечения необходим контроль картины периферической крови, функции печени, ЭКГ, УЗИ сердца, концентрации мочевой кислоты в плазме.

Риск развития кардиотоксических побочных эффектов увеличивается, если курсовая доза эпирубицина превышает 900 мг/м².

Следует учитывать, что сердечная недостаточность, связанная с кардиотоксическим действием эпирубицина, может возникать через несколько недель после прекращения терапии.

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами на фоне терапии эпирубицином, так как возможно развитие суперинфекции. Допускается введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на введение таких вакцин может быть снижен.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие эпирубицина.

Мужчины и женщины, получающие терапию эпирубицином, должны применять надежные методы контрацепции. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о возможном негативном влиянии эпирубицина на плод. Если во время лечения наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия эпирубицина на плод.

Применение эпирубицина может приводить к аменорее или преждевременной менопаузе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения эпирубицина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Исследований по изучению взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводилось.

Ингибиторы МАО могут теоретически препятствовать усвоению бримонидина и потенциально приводить к увеличению системных побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, а также оказывать влияние на метаболический процесс и усвоение циркулирующих аминов.

Необходимо учитывать возможность добавочного или потенцирующего действия при совместном применении бримонидина с препаратами, угнетающими ЦНС (алкоголь, барбитураты, опиаты, седативные препараты или анестетики).

Данные о влиянии бримонидина на уровень циркулирующих катехоламинов отсутствуют. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении бримонидина пациентам, получающим препараты, которые способны влиять на метаболизм аминов и повышать их концентрацию в крови, такие как хлорпромазин, метилфенидат, резерпин.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бримонидина или изменении его дозы при лечении офтальмологических заболеваний.

Рекомендуется соблюдать осторожность в начале лечения или изменении дозы совместно назначаемых системных препаратов (независимо от их лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с агонистами α-адренорецепторов или влиять на их действие, т.е. являются агонистами или антагонистами α-адренорецепторов (например, изопреналин, празозин).

У некоторых пациентов бримонидин способен вызывать клинически незначимое снижение АД, поэтому следует соблюдать осторожность при применении таких препаратов, как гипотензивные средства и/или сердечные гликозиды, одновременно с препаратом Мирвазо Дерм.

При одновременном применении эпирубицина с другими противоопухолевые средства происходит усиление токсического действие последних, особенно миелотоксичности и действия на ЖКТ; с кардиотропными препаратами и лекарственными средствами, обладающими потенциальной кардиотоксичностью - повышение риска кардиотоксического действия.

Возможность выраженного угнетения кроветворения также следует учитывать у пациентов, получавших другие препараты, способные оказывать миелосупрессивное действие (например, сульфаниламиды, хлорамфеникол, дифенилгидантоин (фенитоин), дериваты амидопирина, антиретровирусные агенты).

При одновременном применении с циметидином наблюдается пролонгирование T_1/2 эпирубицина.

У пациентов, получающих сочетание трастузумаба и антрациклинов (включая эпирубицин), было описано развитие сердечной недостаточности (II-IVфункционального класса по классификации NYHA), включая смертельные случаи.

При комбинированном применении с интерфероном-α2b может уменьшаться T_1/2 эпирубицина в терминальной фазе и общий клиренс эпирубицина.

Имеются ограниченные данные об одновременном применении эпирубицина и лучевой терапии. Вероятно, применение эпирубицина может повысить чувствительность тканей к цитотоксическому эффекту лучевой терапии. Применение эпирубицина после проведения лучевой терапии может индуцировать воспалительные реакции, вызванные лучевой терапией.

При одновременном применении хинины могут ускорять распределение эпирубицина из крови в ткани, а также влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

При одновременном применении антрациклинов с дексразоксаном увеличивается степень миелосупрессии.

Эпирубицин не следует вводить в одном растворе с гепарином, другими противоопухолевыми препаратами, т.к. происходит преципитация.

Информация о передозировке бримонидином при наружном применении у взрослых пациентов отсутствует.

Симптомы: при случайном применении препарата внутрь возможны такие явления передозировки агонистов α₂-адренорецепторов, как артериальная гипотензия, слабость, рвота, сонливость, заторможенность, брадикардия, аритмия, миоз, апноэ, гипотония, гипотермия, угнетение дыхания и судороги.

В ходе клинического исследования было отмечено 2 случая серьезных нежелательных явлений, вызванных случайным проглатыванием препарата Мирвазо Дерм детьми младшего возраста. Наблюдаемые у детей симптомы соответствовали известным симптомам передозировки агонистов α₂-адренорецепторов у детей младшего возраста и в течение 24 ч полностью исчезли.

Лечение передозировки при приеме препарата внутрь включает поддерживающую и симптоматическую терапию, необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей.