Мирвазо Дерм и Небилан Ланнахер

• лечение эритемы лица при розацеа.

• артериальная гипертензия (монотерапия или в сочетании с другими антигипертензивными средствами);
• ишемическая болезнь сердца: профилактика приступов стабильной стенокардии напряжения;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Только для наружного применения.

Небольшое количество геля тонким слоем наносят на кожу каждой из 5 зон лица (лоб, подбородок, нос, щеки) 1 раз/сут при наличии эритемы.

При нанесении на кожу гель Мирвазо Дерм необходимо распределять равномерно тонким слоем по лицу, избегая попадания препарата в глаза, на веки, губы, рот и слизистую оболочку носа.

Гель следует наносить только на лицо.

Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата составляет 1 г (что примерно соответствует размеру 5 спичечных головок).

Лечение следует начинать с небольшого количества геля (меньше максимальной суточной дозы) продолжительностью в течение не менее одной недели. Далее количество наносимого препарата может постепенно увеличиваться, в зависимости от его переносимости и эффективности лечения.

После применения препарата необходимо обязательно вымыть руки.

Небилан Ланнахер следует принимать внутрь, независимо от приема пищи, с достаточным количеством жидкости, желательно в одно и то же время суток.

При артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца по 2.5-5 мг (1/2 таблетки по 5 мг - 1 таблетка по 5 мг) 1 раз/сут. При необходимости, суточную дозу можно увеличить до 10 мг (2 таблетки по 5 мг за один прием).

Максимальная суточная доза - 10 мг. У пациентов с почечной недостаточностью (КК более 20 мл/мин), а также у пациентов в возрасте старше 65 лет начальная доза, составляет 25 мг/сут (1/2 таблетки по 5 мг). При необходимости дозу увеличивают до 5 мг. При выраженных нарушениях функции почек (КК менее 20 мл/мин) максимальная суточная доза составляет 10 мг. Увеличение дозы у таких пациентов следует проводить с особой осторожностью.

Хроническая сердечная недостаточность: лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) должно начинаться с постепенного увеличения дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Подбор доз в начале лечения необходимо осуществлять по следующей схеме, выдерживая недельные интервалы и основываясь на переносимости этой дозы пациентом: доза,составляющая 1.25 мг препарата Небилан Ланнахер (1/4 таблетки по 5 мг) 1 раз в сутки, может быть увеличена сначала до 2.5-5 мг препарата Небилан Ланнахер (1/2 таблетки по 5 мг - 1 таблетка), а затем до 10 мг (2 таблетки по 5 мг) 1 раз/сут. Пациент должен находиться под контролем врача в течение 2 ч после приема первой дозы препарата, а также после каждого последующего увеличения дозы. Каждое увеличение дозы должно осуществляться не менее, чем через 2 недели. Максимально рекомендованная доза при терапии ХСН составляет 10 мг препарата 1 раз/сут. Во время титрования рекомендуется регулярный контроль АД, ЧСС и симптомов выраженности ХСН. Во время фазы титрации в случае ухудшения течения хронической сердечной недостаточности или непереносимости препарата рекомендуется снизить дозу или в случае необходимости немедленно прекратить его прием (в случае ярко выраженной артериальной гипотензии, ухудшения течения ХСН с острым отеком легких, в случае развития кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или AV блокаде).

• повышенная чувствительность к бримонидину или к любому из вспомогательных веществ;
• детский возраст до 2 лет (из-за серьезного системного риска);
• детский возраст от 2 до 18 лет (безопасность и эффективность препарата для данной возрастной категории не установлена);
• одновременный прием с ингибиторами МАО (например,
  селегилин или моклобемид), и трициклическими (имипрамин) и тетрациклическими (мапротилин, миансерин и миртазапин) антидепрессантами, оказывающими влияние на норадренергическую передачу.

С осторожностью: беременность; нарушение функции печени и почек (исследования применения препарата Мирвазо Дерм у данной категории пациентов не проводились).

• тяжелые нарушения функции печени;
• острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая проведения инотропной терапии);
• AV блокада II-III степени;
• синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50/мин);
• выраженная артериальная гипотензия;
• тяжелые нарушения периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно);
• тяжелая форма бронхиальной астмы и бронхоспазм в анамнезе;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов) ;
• метаболический ацидоз;
• миастения, мышечная слабость;
• депрессия;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• одновременный прием с флоктафенином, сультопридом;
• возраст до 18 лет;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к небивололу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) менее 20 мл/мин), нарушениях функции печени, сахарном диабете, гипертиреозе, проведении, десенсибилизирующей терапии, псориазе, атриовентрикулярной блокаде I степени, стенокардии Принцметала, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

При проведении клинических исследований наиболее часто (1.2-3.3%) наблюдались нежелательные реакции, включающие покраснение, зуд, приливы и ощущение жжения кожи. Как правило, это были реакции легкой или средней степени тяжести, которые не приводили к прекращению лечения. Сообщалось о случаях обострения симптомов розацеа у пациентов, получавших лечение препаратом Мирвазо Дерм. Учитывая данные всех проведенных клинических исследований, случаи обострения симптомов были отмечены у 16% пациентов. Значимого различия в профиле безопасности у пожилых пациентов и пациентов в возрасте от 18 до 65 лет не выявлено.

В пострегистрационный период были отмечены частые случаи усиления покраснения, приливов, ощущения жжения кожи и побледнение кожи в месте нанесения.

В пострегистрационный период были также зарегистрированы нечастые случаи головокружения, а также случаи брадикардии и гипотензии (включая ортостатическую гипотензию) с частотой встречаемости "редко", некоторые из которых привели к госпитализации. В некоторых случаях данные нежелательные реакции возникли вследствие нанесения геля Мирвазо Дерм после проведения лазерной терапии.

Нежелательные реакции, полученные при проведении клинических исследований и в пострегистрационный период (см. таблицу 1), классифицированы по системам органов и частоте развития. Частоту побочных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Таблица 1

* Данные о побочных реакциях, полученные в пострегистрационный период.

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует немедленно сообщить об этом врачу.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, парестезии; депрессия, сонливость, «кошмарные сновидения», галлюцинации, спутанность сознания, психоз, судороги, бессонница, амнезия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, ортостатическая гипотензия, одышка, отеки, AV блокада, усугубление течения хронической сердечной недостаточности, обострение «перемежающейся» хромоты; нарушения ритма сердца, синдром Рейно, кардиалгия, выраженное снижете артериального давления.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения (сухость глаз).

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь эритематозного характера, ангионевротический отек, гиперемия кожных покровов, алопеция.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе, ринит.

Прочие: фотодерматоз, гипергидроз, обострение течения псориаза, нарушение потенции.

Бримонидин является высокоселективным агонистом α₂-адренорецепторов: его сродство к α₂-адренорецепторам в 1000 раз превышает сродство к α₁-адренорецепторам.

Нанесение на кожу лица высокоселективного агониста α₂-адренорецепторов приводит к уменьшению эритемы за счет прямой вазоконстрикции мелких кровеносных сосудов дермы.

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор третьего поколения с вазодилатирующими свойствами; оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Избирательно и конкурентно блокирует синаптические и постсинаптические бета₁-адренорецепторы; делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO). Небиволол урежает ЧСС и снижает АД в покое и при физической нагрузке, улучшает диастолическую функцию сердца (снижает конечное диастолическое давление наполнения левого желудочка). Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из смеси двух энантиомеров — D и L-небиволола, обладающими разными фармакодинамическими свойствами. D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором бета₁-адренорецепторов. L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения релаксирующего фактора (NO) из эндотелия сосудов.

Снижает повышенное АД в покое, при физической нагрузке и в стрессе. Понижение АД обусловлено снижением сердечного выброса, уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК) и общего периферического сосудистого сопротивления, уменьшением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Антигипертензивный эффект наступает чрез 2-5 дней, стабильное действие отмечается через 1-2 месяца. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении.

Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС, снижение пред- и постнагрузки), уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии и повышает переносимость физической нагрузки.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением паталогического автоматизма сердца (в том числе в патологическом очаге) и замедлением атриовентрикулярной (AV) проводимости.

Всасывание

Всасывание бримонидина из препарата Мирвазо Дерм изучали в клиническом исследовании у 24 взрослых пациентов с эритемой лица при розацеа. При ежедневном нанесении на кожу лица 1 раз/сут в течение 29 дней накопления препарата в плазме крови не наблюдалось.

Метаболизм

Бримонидин активно метаболизируется в печени.

Выведение

Бримонидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками.

Всасывание

После применения внутрь небиволол быстро абсорбируются из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание препарата, поэтому небиволол можно принимать независимо от приема пищи. Биодоступность после приема внутрь составляет около 12% у лиц с «быстрым» метаболизмом и является почти полной у лиц с «медленным» метаболизмом. Эффективность небиволола не зависит от скорости метаболизма.

Распределение

Связь с белками плазмы для D-небиволола - 98.1%, для L-небиволола — 97.9%.

Метаболизм

Небиволол метаболизируется путем ациклического или ароматического гидроксидирования, N-дезалкилирования и глюкуронирования, кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. На метаболизм небиволола по пути ароматического гидроксилирования влияет генетический полиморфизм ферментной системы CYP2D6. У пациентов с «быстрым» метаболизмом значения T_1/2 энантиомеров небиволола составляют в среднем 10 ч, у пациентов с «медленным» метаболизмом эти значения в 3-5 раз увеличиваются. T_1/2 гидроксиметаболитов составляет 24 ч у лиц с «быстрым» метаболизмом, у лиц с «медленным» - приблизительно в 2 раза длиннее. Равновесная концентрация небиволола в плазме у большинства пациентов с «быстрым» метаболизмом» достигается в течение 24 ч, для гидроксиметаболита этот срок увеличивается до нескольких дней.

Выведение

Препарат выводится кишечником (48%) и почками (38%). Экскреция неизмененного небиволола почками не превышает 0.5% от принятой дозы.

Беременность

Данные о применении бримонидина при беременности ограничены или отсутствуют.

Исследования репродуктивной токсичности на животных не выявили прямых или косвенных неблагоприятных эффектов препарата. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Мирвазо Дерм при беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли бримонидин и его метаболиты с грудным молоком. В связи с этим невозможно исключить риск для новорожденных и грудных детей. Решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата Мирвазо Дерм должно быть принято, принимая во внимание важность применения препарата для матери.

Противопоказания: детский возраст до 2 лет (из-за серьезного системного риска); детский возраст от 2 до 18 лет (безопасность и эффективность препарата для данной возрастной категории не установлена).

Мирвазо Дерм не следует наносить на раздраженную кожу (в т.ч. после проведения лазерной терапии) или открытые раны, на область вокруг глаз. В случае выраженного раздражения или аллергии необходимо прервать лечение препаратом.

Препарат Мирвазо Дерм можно использовать совместно с другими лекарственными препаратами, применяемыми для лечения воспалительных элементов при розацеа, и косметическими средствами. Они могут быть нанесены на кожу только после высыхания препарата Мирвазо Дерм, а не непосредственно перед ним.

Эритема и приливы. Действие препарата Мирвазо Дерм начинает ослабевать через несколько часов после нанесения. У некоторых пациентов было описано возобновление эритемы и приливов в более тяжелой форме, чем наблюдалось до лечения. Большинство таких случаев отмечалось в течение первых 2 недель после начала лечения.

У некоторых пациентов, получавших терапию препаратом Мирвазо Дерм, наблюдались приливы. Время начала их развития варьировало от 30 мин до нескольких часов после нанесения геля. В большинстве случаев эритема и приливы проходили после отмены препарата.

В случае усугубления эритемы применение Мирвазо Дерм следует приостановить. Симптоматические меры, например, охлаждающие примочки, прием НПВС и антигистаминных препаратов, могут облегчить симптомы.

После возобновления применения препарата Мирвазо Дерм отмечались случаи обострения эритемы и приливов с более тяжелым течением. После временного перерыва в лечении возобновление применения Мирвазо Дерм необходимо начинать с пробного нанесения препарата на небольшой участок кожи лица не менее чем за 1 день до перехода к лечению препаратом при его нанесении на всю поверхность кожи лица.

Следует строго соблюдать рекомендованную дозу и частоту нанесения: 1 раз/сут, очень тонким слоем.

Необходимо избегать увеличения максимальной суточной дозы и/или частоты применения, т.к. безопасность повышенных суточных доз или многократного ежедневного применения не установлена.

Одновременное применение с системными агонистами α-адренорецепторов может усиливать побочные эффекты данного класса лекарственных препаратов у пациентов с тяжелыми или неконтролируемыми, или нестабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями; с депрессией, недостаточностью мозгового или коронарного кровообращения, болезнью Рейно, ортостатической гипотензией, облитерирующими тромбоангиитами, склеродермией или синдромом Шегрена.

В состав препарата Мирвазо Дерм входит метилпарагидроксибензоат, который может вызвать аллергические реакции (возможно, замедленного типа), а также пропиленгликоль, который может привести к раздражению кожи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При стенокардии напряжения доза препарата должна обеспечить ЧСС в покое в пределах 55-60 уд/мин, при нагрузке - не более 110 уд/мин.

Необходим контроль за ЧСС и АД, в начале приема - ежедневно; за , концентрацией уровня глюкозы в крови больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 месяцев). У пожилых пациентов рекомендуется контролировать функцию почек (1 раз в 4-5 месяцев).

Бета-адреноблокатбры следует применять с осторожностью у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, поскольку может усилиться бронхоспазм. Эффективность бета-адреноблокаторов у курильщиков ниже, чем у некурящих пациентов.

При хирургических вмешательствах следует сообщить врачу-анестезиологу о приеме пациентом небиволола.

Препарат может усиливать проявление нарушений периферического артериального кровообращения. При сахарном диабете препарат может маскировать гипогликемию. При гипертиреозе препарат может нивелировать тахикардию. Бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций.

Больные, пользующиеся контактным и линзами, должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами . возможно уменьшение продукции слезной жидкости. Применение препарата у спортсменов может привести к положительным результатам допинг-проб. Отмену бета-адреноблокаторов следует проводить постепенно, в течение 10 дней (до 2-х недель у пациентов с ишемической болезнью сердца).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автотранспортом или другими сложными механизмами на фоне приема препарата Небилан Ланнахер не наблюдалось, однако, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Исследований по изучению взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводилось.

Ингибиторы МАО могут теоретически препятствовать усвоению бримонидина и потенциально приводить к увеличению системных побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, а также оказывать влияние на метаболический процесс и усвоение циркулирующих аминов.

Необходимо учитывать возможность добавочного или потенцирующего действия при совместном применении бримонидина с препаратами, угнетающими ЦНС (алкоголь, барбитураты, опиаты, седативные препараты или анестетики).

Данные о влиянии бримонидина на уровень циркулирующих катехоламинов отсутствуют. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении бримонидина пациентам, получающим препараты, которые способны влиять на метаболизм аминов и повышать их концентрацию в крови, такие как хлорпромазин, метилфенидат, резерпин.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бримонидина или изменении его дозы при лечении офтальмологических заболеваний.

Рекомендуется соблюдать осторожность в начале лечения или изменении дозы совместно назначаемых системных препаратов (независимо от их лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с агонистами α-адренорецепторов или влиять на их действие, т.е. являются агонистами или антагонистами α-адренорецепторов (например, изопреналин, празозин).

У некоторых пациентов бримонидин способен вызывать клинически незначимое снижение АД, поэтому следует соблюдать осторожность при применении таких препаратов, как гипотензивные средства и/или сердечные гликозиды, одновременно с препаратом Мирвазо Дерм.

Флоктафенин: в случае шока или артериальной гилотензии, вызванных приемом флоктафенина, бета-адреноблокаторы ослабляют компенсаторные механизмы сердечно-сосудистой системы.

Сультоприд: повышение риска возникновения желудочковой аритмии, особенно по типу «пируэт» (torsade des pointes).

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) (верапамил, дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV проводимость. Противопоказано в/в введение верапамила на фоне небиволола. При сочетании с гипотензивными средствами, нитроглицерином или БМКК может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

При одновременном применении с антиаритмическими препаратами I класса и с амиодароном возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения возбуждения по предсердиям.

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами не выявляется влияния на замедление AV проводимости. Одновременное применение небиволола и препаратов для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не установлено. Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременно с небивололом.

Одновременное применение трициклических антидепрессантов, барбитуратов и производных фенотиазина может усиливать гипотензивное действие небиволола.

Баклофен, амифостин: их одновременное применение с гипотензивными препаратами может вызвать значительное падение АД, поэтому требуется коррекция дозы гипотензивных препаратов.

Мефлохин: теоретически, совместное назначение мефлохина с небивололом может привести к удлинению интервала QT.

Инсулин и другие гипогликемические препараты: хотя небиволол не влияет на уровень глюкозы, его применение одновременно с инсулином и другими гипогликемическими препаратами может маскировать симптомы гипогликемии
(сердцебиение и тахикардию).

При одновременном применении с глазными каплями, содержащими бета-адреноблокаторы, может усиливаться эффект небиволола.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или с другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP2D6, метаболизм небиволола замедляется. При одновременном применении небиволол не оказывает влияния на фармакокинетические параметры дигоксина.

При одновременном применении с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается (данные о влиянии на фармакологические эффекты препарата отсутствуют). Одновременное применение ранитидина не оказывает влияния на фармакологические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличиваются, однако это не имеет клинического значения.

Одновременный прием этанола, фуросемида или гидрохлортиазида не влияет на фармакокинетику небиволола.

Не установлено клинически значимого взаимодействия, небиволола и варфарина. При одновременном применении симпатомиметические средства подавляют активность небиволола.

Информация о передозировке бримонидином при наружном применении у взрослых пациентов отсутствует.

Симптомы: при случайном применении препарата внутрь возможны такие явления передозировки агонистов α₂-адренорецепторов, как артериальная гипотензия, слабость, рвота, сонливость, заторможенность, брадикардия, аритмия, миоз, апноэ, гипотония, гипотермия, угнетение дыхания и судороги.

В ходе клинического исследования было отмечено 2 случая серьезных нежелательных явлений, вызванных случайным проглатыванием препарата Мирвазо Дерм детьми младшего возраста. Наблюдаемые у детей симптомы соответствовали известным симптомам передозировки агонистов α₂-адренорецепторов у детей младшего возраста и в течение 24 ч полностью исчезли.

Лечение передозировки при приеме препарата внутрь включает поддерживающую и симптоматическую терапию, необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей.

Симптомы: выраженное снижение артериального давления, тошнота, рвота, цианоз, выраженная брадикардия, атриовентрикулярная блокада (AV блокада), острая сердечная недостаточность, бронхоспазм, потеря сознания, кома, кардиогенный шок, остановка сердца.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь; в случае выраженного снижения артериального давления придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, при необходимости в/в введение жидкости и вазопрессоров, при необходимости - глюкагон; при брадикардии - в/в введение 0.5-2 мг атропина, при отсутствии положительного эффекта возможна постановка трансвенозного или внутрисердечного электростимулятора; при AV блокаде II-III степени рекомендуется введение бета-адреностимуляторов, при их неэффективности следует рассмотреть вопрос о постановке искусственного водителя ритма; при сердечной недостаточности лечение начинают с введения сердечных гликозйдов и диуретиков, при отсутствии эффекта целесообразно введение допамина, добутамина или вазодилататоров; при бронхоспазме — в/в введение бета-2-адреномиметик. При желудочковой экстрасистолий - лидокаин (препараты Iа класса не применяются). При судорогах — в/в диазепам.