Мирена и Фемостон мини

• контрацепция;
• идиопатическая меноррагия;
• профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) эстрогенами.

• заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации).

ВМС Мирена вводят в полость матки. Эффективность сохраняется в течение 5 лет.

Скорость высвобождения левоноргестрела in vivo в начале применения составляет приблизительно 20 мкг/сут и снижается приблизительно до 18 мкг/сут через год и приблизительно до 10 мкг/сут через 5 лет. Средняя скорость высвобождения левоноргестрела - приблизительно 15 мкг/сут на протяжении до 5 лет.

ВМС Мирена можно применять у женщин, получающих пероральные или трансдермальные препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ), содержащие только эстроген.

При правильной установке ВМС Мирена , проведенной в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептив в течение года) составляет приблизительно 0.2%. Кумулятивный показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептив в течение 5 лет, составляет 0.7%.

Инструкции по применению ВМС Мирена

ВМС Мирена поставляется в стерильной упаковке, которую вскрывают только непосредственно перед установкой ВМС. Необходимо соблюдать правила асептики при обращении со вскрытой системой. Если стерильность упаковки кажется нарушенной, ВМС следует уничтожить как медицинские отходы. Так же следует обращаться и с удаленной из матки ВМС, поскольку она содержит остатки гормона.

Установка, удаление и замена ВМС

Рекомендуется, чтобы ВМС Мирена устанавливал только врач, имеющий опыт работы с данной ВМС или хорошо обученный выполнению этой процедуры.

Перед установкой ВМС Мирена женщину следует проинформировать об эффективности, рисках и побочных эффектах ВМС. Следует провести общее и гинекологическое обследование, включающее обследование органов малого таза и молочных желез. При необходимости по решению врача следует провести исследование мазка из шейки матки. Следует исключить беременность и заболевания, передаваемые половым путем, а воспалительные заболевания органов малого таза должны быть полностью излечены. Определяют положение матки и размеры ее полости. При необходимости визуализации матки перед введением ВМС Мирена следует провести УЗИ органов малого таза. После гинекологического исследования во влагалище вводят влагалищное зеркало и обрабатывают шейку матки раствором антисептика. Затем через тонкую гибкую пластиковую трубку в матку вводят ВМС Мирена . Особенно важно правильное расположение ВМС Мирена в дне матки, что обеспечивает равномерное воздействие гестагена на эндометрий, предупреждает экспульсию ВМС и создает условия для ее максимальной эффективности. Поэтому следует тщательно выполнять требования инструкции по установке ВМС Мирена . Поскольку техника установки в матке разных ВМС различна, особое внимание следует обратить на отработку правильной техники установки конкретной системы. Женщина может чувствовать введение системы, но оно не должно вызывать у нее сильной боли. Перед введением, если потребуется, можно применить парацервикальную блокаду и/или анальгетики.

В некоторых случаях у пациенток может быть стеноз цервикального канала. Не следует применять избыточное усилие при введении ВМС Мирена таким пациенткам.

Иногда после введения ВМС отмечаются боль, головокружение, потоотделение и бледность кожных покровов. Женщинам рекомендуется отдохнуть в течение некоторого времени после введения ВМС Мирена . Если после получасового пребывания в спокойном положении эти явления не проходят, возможно, что ВМС неправильно расположена. Должно быть проведено гинекологическое обследование; при необходимости систему удаляют. У некоторых женщин применение ВМС Мирена вызывает кожные аллергические реакции.

Женщину нужно повторно обследовать через 4-12 недель после установки, а затем 1 раз в год или чаще при наличии клинических показаний.

У женщин репродуктивного возраста ВМС Мирена следует устанавливать в полость матки в течение 7 дней от начала менструации.

ВМС Мирена может быть заменена новой ВМС в любой день менструального цикла. ВМС также может быть установлена немедленно после аборта в I триместре беременности при условии отсутствия воспалительных заболеваний половых органов.

Применение ВМС рекомендуется для женщин, имеющих в анамнезе хотя бы одни роды. Установку ВМС Мирена в послеродовом периоде следует проводить только после полной инволюции матки, но не ранее чем через 6 недель после родов. При продолжительной субинволюции необходимо исключить послеродовый эндометрит и отложить решение о введении ВМС Мирена до завершения инволюции. В случае затруднений при установке ВМС и/или очень сильной боли или кровотечения в течение или после процедуры следует принять во внимание возможность перфорации и принять соответствующие меры, такие как физикальное обследование и УЗИ.

Для профилактики гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ препаратами, содержащими только эстроген, у женщин с аменореей ВМС Мирена может быть установлена в любое время; у женщин с сохраненными менструациями установку производят в последние дни менструального кровотечения или кровотечения "отмены".

Удаляют ВМС Мирена путем осторожного вытягивания за нити, захваченные щипцами. Если нити не видны, а система находится в полости матки, она может быть удалена с помощью тракционного крючка для извлечения ВМС. При этом может потребоваться расширение канала шейки матки.

Систему следует удалить через 5 лет после установки. Если женщина хочет продолжать применение того же метода, новая система может быть установлена сразу после удаления предыдущей.

В случае необходимости дальнейшей контрацепции у женщин репродуктивного возраста удаление ВМС следует выполнить в течение 7 дней после начала менструации при условии, что у женщины регулярные менструации. Если система удаляется в другое время цикла, или у женщины нерегулярные менструации, и в течение предшествующей недели был половой контакт, женщина подвергается риску забеременеть. Для обеспечения непрерывной контрацепции новая ВМС должна быть введена незамедлительно после удаления предыдущей ВМС, или должен быть инициирован альтернативный метод контрацепции.

Установка и удаление ВМС могут сопровождаться определенными болевыми ощущениями и кровотечением. Процедура может вызвать обморок вследствие вазовагальной реакции, брадикардию или судорожный приступ у пациенток с эпилепсией, особенно при наличии предрасположенности к данным состояниям или в случае стеноза цервикального канала.

После удаления ВМС Мирена следует проверить систему на предмет целостности. При трудностях с удалением ВМС отмечались единичные случаи соскальзывания гормонально-эластомерной сердцевины на горизонтальные плечи Т-образного корпуса, в результате чего они скрывались внутри сердцевины. Как только целостность ВМС подтверждена, дополнительного вмешательства данная ситуация не требует. Ограничители на горизонтальных плечах обычно предупреждают полное отделение сердцевины от Т-образного корпуса.

Дополнительная информация для некоторых групп пациенток

Дети и подростки до 18 лет: ВМС Мирена показана только после наступления менархе (установления менструального цикла).

Пациентки пожилого возраста: ВМС Мирена не изучалась у женщин в возрасте старше 65 лет, поэтому применение ВМС Мирена не рекомендуется для данной категории пациенток. ВМС Мирена не относится к препаратам первого выбора для женщин в постменопаузном периоде до 65 лет с выраженной атрофией матки.

Пациентки с нарушениями функции печени: ВМС Мирена противопоказана женщинам с острыми заболеваниями или опухолями печени.

Пациентки с нарушениями функции почек: ВМС Мирена не изучалась у пациенток с нарушениями функции почек.

Инструкция по введению ВМС

Устанавливается только врачом с использованием стерильных инструментов.

ВМС Мирена поставляется вместе с проводником в стерильной упаковке, которую нельзя вскрывать до установки.

Не подвергать повторной стерилизации. Только для однократного применения. Не использовать ВМС Мирена , если внутренняя упаковка повреждена или открыта. Не устанавливать ВМС Мирена по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Перед установкой следует ознакомиться с информацией по применению ВМС Мирена .

Подготовка к введению

• Провести гинекологическое обследование для установления размера и положения матки и для исключения любых признаков острых воспалительных заболеваний половых органов, беременности или других гинекологических противопоказаний для установки ВМС Мирена .
• Следует визуализировать шейку матки с помощью зеркал и полностью обработать шейку матки и влагалище раствором антисептика.
• При необходимости следует воспользоваться помощью ассистента.
• Следует захватить переднюю губу шейки матки щипцами. Острожной тракцией щипцами выпрямить цервикальный канал. Щипцы должны находиться в этом положении в течение всего времени введения ВМС Мирена для обеспечения осторожной тракции шейки матки навстречу вводимому инструменту.
• Осторожно продвигая маточный зонд через полость ко дну матки, следует определить направление цервикального канала и глубину полости матки (расстояние от наружного зева до дна матки), исключить перегородки в полости матки, синехии и подслизистую фиброму. В случае если цервикальный канал слишком узкий, рекомендуется расширение канала и возможно применение обезболивающих препаратов/парацервикальной блокады.

Введение

1. Вскрыть стерильную упаковку. После этого все манипуляции следует проводить с использованием стерильных инструментов и в стерильных перчатках.
2. Отодвинуть бегунок вперед в самое дальнее положение для того, чтобы втянуть ВМС внутрь трубки-проводника.

Не следует перемещать бегунок по направлению вниз, т.к. это может привести к преждевременному высвобождению ВМС Мирена . Если это произойдет, систему будет невозможно вновь поместить внутрь проводника.

1. Удерживая бегунок в самом дальнем положении, установить верхний край указательного кольца в соответствии с измеренным зондом расстоянием от наружного зева до дна матки.
2. Продолжая удерживать бегунок в самом дальнем положении, следует продвигать проводник осторожно через цервикальный канал в матку до тех пор, пока указательное кольцо не окажется на расстоянии около 1.5-2 см от шейки матки.

Не следует продвигать проводник с усилием. При необходимости следует расширить цервикальный канал.

1. Держа проводник неподвижно, отодвинуть бегунок до метки для раскрытия горизонтальных плечиков ВМС Мирена . Следует подождать 5-10 сек, пока горизонтальные плечики полностью не раскроются.
2. Осторожно продвигать проводник внутрь до тех пор, пока указательное кольцо не соприкоснется с шейкой матки. ВМС Мирена должна находиться в дне матки.
3. Удерживая проводник в том же положении, высвободить ВМС Мирена , передвинув бегунок максимально вниз. Удерживая бегунок в том же положении, осторожно удалить проводник, потянув за него. Отрезать нити таким образом, чтобы их длина составляла 2-3 см от наружного зева матки.

Если у врача есть сомнения, что система установлена правильно, следует проверить положение ВМС Мирена , например, с помощью УЗИ или, если необходимо, удалить систему и ввести новую, стерильную систему. Следует удалить систему, если она не полностью находится в полости матки. Удаленная система не должна повторно использоваться.

Удаление/замена ВМС Мирена

Перед удалением/заменой ВМС Мирена следует ознакомиться с инструкцией по применению ВМС Мирена .

ВМС Мирена удаляют путем осторожного вытягивания за нити, захваченные щипцами.

Новая ВМС Мирена может быть установлена сразу же после удаления предыдущей.

Препарат принимают внутрь, ежедневно в течение 28 дней, в непрерывном режиме по 1 таб./сут (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи.

При переходе с другого непрерывного последовательного или циклического режима приема препарата, следует закончить текущий цикл, а затем перейти на препарат Фемостон мини.

Пациентки, не получающие препараты для ЗГТ или переходящие с непрерывного режима применения комбинированных препаратов для ЗГТ, могут начать прием препарата Фемостон мини в любой день.

Если пациентка пропустила прием очередной дозы, таблетку необходимо принять в течение 12 ч после обычного времени приема; в противном случае пропущенную таблетку принимать не следует, на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность "прорывного" маточного кровотечения или мажущих кровянистых выделений.

Для начала и продолжения лечения ЗГТ расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, комбинацию дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени (см. раздел "Особые указания"). Непрерывную комбинированную терапию можно начинать с препарата Фемостон мини в зависимости от времени после наступления менопаузы и тяжести симптомов дефицита эстрогенов.

Прием комбинированного препарата для ЗГТ Фемостон мини у женщин с естественной менопаузой можно начинать не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации. Женщины, у которых менопауза обусловлена хирургическим вмешательством, могут начинать прием препарата сразу (по назначению врача в случае наличия симптомов).

Показания к применению препарата Фемостон мини у детей отсутствуют.

Опыт применения препарата у женщин в возрасте старше 65 лет отсутствует.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушениями функции почек должны находиться под наблюдением врача.

Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени) являются противопоказанием к применению препарата.

• беременность или подозрение на нее;
• острые или рецидивирующие воспалительные заболевания органов малого таза;
• инфекции наружных и внутренних половых органов;
• послеродовой эндометрит;
• септический аборт в течение 3 последних месяцев;
• цервицит;
• заболевания, сопровождающиеся повышенной восприимчивостью к инфекциям;
• дисплазия шейки матки;
• диагностированные или подозреваемые злокачественные новообразования матки или шейки матки;
• диагностированные прогестагензависимые опухоли или подозрение на них, в т.ч. рак молочной железы;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• врожденные и приобретенные аномалии матки, в т.ч. фибромиомы, ведущие к деформации полости матки;
• острые заболевания печени или опухоли печени;
• возраст старше 65 лет (исследования у данной категории пациенток не проводились);
• гиперчувствительность к левоноргестрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью

При перечисленных ниже заболеваниях/состояниях/факторах риска ВМС Мирена следует применять с осторожностью после консультации со специалистом:

• врожденные пороки сердца или заболевания клапанов сердца (ввиду риска развития септического эндокардита);
• сахарный диабет.

Следует обсудить целесообразность удаления системы при наличии или первом возникновении любого из перечисленных ниже заболеваний/состояний/факторов риска:

• мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на преходящую ишемию головного мозга;
• необычно сильная головная боль;
• желтуха;
• выраженная артериальная гипертензия;
• тяжелые нарушения кровообращения, в т.ч. инсульт и инфаркт миокарда.

• диагностированный или предполагаемый рак молочной железы;
• диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия);
• диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения);
• острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в т.ч. злокачественные опухоли печени;
• порфирия;
• множественные или выраженные факторы артериального или венозного тромбоза, стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (ИМТ более 30 кг/м²), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям (например, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт));
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• гиперчувствительность к дидрогестерону, эстрадиолу и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.

Прием препарата Фемостон мини следует немедленно прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:

• желтухи и/или нарушения функции печени;
• неконтролируемой артериальной гипертензии;
• впервые появившейся на фоне применения препаратов для ЗГТ мигренеподобной головной боли;
• беременности.

С осторожностью

Применение препаратов для ЗГТ, в т.ч. препарата Фемостон мини, требует соблюдения мер предосторожности при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:

• лейомиома матки, эндометриоз;
• наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с раком молочной железы);
• артериальная гипертензия;
• доброкачественные опухоли печени;
• сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия;
• холелитиаз;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз.

Следует принимать во внимание, что данные заболевания/состояния и факторы риска могут рецидивировать или усилиться во время терапии препаратом Фемостон мини. Необходимо соблюдать меры предосторожности в следующих случаях:

• у пациенток с хронической сердечной и почечной недостаточностью;
• у пациенток в случае наличия факторов риска развития тромбозов и тромбоэмболий в семейном анамнезе (тромбоз или тромбоэмболические осложнения у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет (у таких пациенток следует провести скрининг, предварительно уведомив, что с помощью скрининга можно выявить только часть тромбофилических нарушений));
• у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию, необходимо тщательно оценивать соотношение польза-риск применения препарата Фемостон мини.

У большинства женщин после установки ВМС Мирена происходит изменение характера циклических кровотечений. В течение первых 90 дней применения ВМС Мирена увеличение продолжительности кровотечений отмечают 22% женщин, а нерегулярные кровотечения отмечаются у 67% женщин, частота этих явлений снижается соответственно до 3% и 19% к концу первого года ее применения. Одновременно аменорея развивается у 0%, а редкие кровотечения - у 11% пациенток в течение первых 90 дней применения. К концу первого года применения частота этих явлений увеличивается до 16% и 57% соответственно.

При применении ВМС Мирена в комбинации с продолжительной ЗГТ эстрогенами у большинства женщин в течение первого года применения циклические кровотечения постепенно прекращаются.

Ниже приведены данные по частоте возникновения нежелательных лекарственных реакций, о которых сообщалось при применении ВМС Мирена . Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и с неизвестной частотой. Нежелательные реакции (НР) представлены по классам системы органов согласно MedDRA . Данные по частоте отражают приблизительную частоту возникновения НР, зарегистрированных в ходе клинических исследований ВМС Мирена по показаниям "контрацепция" и "идиопатическая меноррагия" с участием 5091 женщин.

НР, о которых сообщалось в ходе клинических исследований ВМС Мирена по показанию "профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами" (с участием 514 женщин), наблюдались с той же частотой, за исключением случаев, обозначенных сносками (*, **).

Таблица 2. Нежелательные реакции

* "Часто" по показанию "профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами".

** "Очень часто" по показанию "профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами".

*** Эта частота основана на результатах крупного проспективного сравнительного неинтервенционного когортного исследования с участием женщин, применяющих ВМС, которое продемонстрировало, что грудное вскармливание во время введения и введения до 36 недель после родов являются независимыми факторами риска перфорации (см. раздел "Особые указания"). В клинических исследованиях с ВМС Мирена , в которые не были включены женщины в период грудного вскармливания, случаи перфорации отмечались с частотой "редко" .

Для описания определенных реакций, их синонимов, и связанных с ними состояний в большинстве случаев использована терминология, соответствующая MedDRA.

Дополнительная информация

Если у женщины с установленной ВМС Мирена наступает беременность, относительный риск эктопической беременности повышается.

Партнер может ощущать нити во время полового акта.

Риск возникновения рака молочной железы при применении ВМС Мирена по показанию "профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами" неизвестен. Сообщалось о случаях рака молочной железы (частота неизвестна, см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания").

Сообщалось о следующих НР в связи с процедурой установки или удаления ВМС Мирена : боль во время процедуры, кровотечение во время процедуры, вазовагальная реакция, связанная с установкой, сопровождающаяся головокружением или обмороком. Процедура может спровоцировать судорожный приступ у пациенток с эпилепсией.

Инфицирование

После установки ВМС сообщалось о случаях сепсиса (включая стрептококковый сепсис группы А), см. раздел "Особые указания".

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол + дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.

В клинических исследованиях (n=4929) наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой развития, указанной ниже (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз влагалища.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - увеличение размера миомы.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - гемолитическая анемия*.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность к действующим и вспомогательным веществам в составе препарата.

Нарушения психики: часто - депрессия, нервозность; нечасто - изменение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, головокружение; редко - менингиома*.

Со стороны органа зрения: редко - увеличение кривизны роговицы*, непереносимость контактных линз*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - венозная тромбоэмболия*, артериит, заболевания периферических сосудов, варикозное расширение вен; редко - инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе; часто - тошнота, рвота, метеоризм; нечасто - диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушение функции печени (иногда в сочетании с желтухой, астенией, недомоганием), заболевания желчного пузыря.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине (пояснице); редко - судороги мышц нижних конечностей*.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - напряжение/болезненность молочных желез; часто - нарушение менструального цикла (включая "мажущие" кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль внизу живота, изменение влагалищной секреции; нечасто - увеличение молочных желез, предменструальноподобный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела; нечасто - снижение массы тела.

* Нежелательные эффекты, полученные из спонтанных сообщениях, были включены в частоту "редко".

Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол + дидрогестерон)

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные новообразования, в т.ч. рак эндометрия и рак яичников; увеличение размеров прогестагензависимых новообразований, в т.ч. менингиомы.

Со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, ухудшение течения сопутствующей порфирии.

Со стороны нервной системы: риск развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.

Со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи, цистит.

Со стороны половых органов и молочной железы: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови.

ВМС Мирена , высвобождающая левоноргестрел, оказывает главным образом местное гестагенное действие. Гестаген (левоноргестрел) высвобождается непосредственно в полость матки, что позволяет применять его в крайне низкой суточной дозе. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности его эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие. При применении ВМС Мирена наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. Увеличение вязкости секрета шейки матки предупреждает проникновение сперматозоидов в полость матки, вследствие уменьшения подвижности сперматозоидов и изменений в эндометрии снижается вероятность оплодотворения яйцеклетки. У некоторых женщин происходит угнетение овуляции.

Предшествующее применение ВМС Мирена не оказывает влияния на репродуктивную функцию. Приблизительно у 80% женщин, желающих иметь ребенка, беременность наступает в течение 12 месяцев после удаления ВМС.

В первые месяцы применения ВМС Мирена , вследствие процесса угнетения пролиферации эндометрия, может наблюдаться первоначальное усиление "мажущих" кровянистых выделений из влагалища. Вслед за этим выраженное подавление пролиферации эндометрия ведет к уменьшению продолжительности и объема менструальных кровотечений у женщин, применяющих ВМС Мирена . Скудные кровотечения часто трансформируются в олиго- или аменорею. При этом функция яичников и концентрация эстрадиола в плазме крови остаются нормальными.

ВМС Мирена может применяться для лечения идиопатической меноррагии, т.е. меноррагии при отсутствии гиперпластических процессов в эндометрии (рак эндометрия, метастатические поражения матки, субмукозный или крупный интерстициальный миоматозный узел, приводящий к деформации полости матки, аденомиоз), эндометрита, экстрагенитальных заболеваний и состояний, сопровождающихся выраженной гипокоагуляцией (например, болезнь Виллебранда, тяжелая тромбоцитопения), симптомами которых является меноррагия. Через 3 месяца применения ВМС Мирена менструальная кровопотеря у женщин с меноррагией снижается на 62-94% и на 71-95% через 6 месяцев применения. При применении ВМС Мирена в течение 2 лет эффективность применения препарата (снижение менструальной кровопотери) сопоставима с хирургическими методами лечения (аблация или резекция эндометрия). Менее благоприятный ответ на лечение возможен при меноррагиях, обусловленных субмукозной миомой матки. Уменьшение менструальных кровопотерь снижает риск железодефицитной анемии. ВМС Мирена уменьшает выраженность симптомов дисменореи.

Эффективность ВМС Мирена в предупреждении гиперплазии эндометрия во время постоянной терапии эстрогенами была одинаково высокой как при пероральном, так и при чрескожном применении эстрогена.

Эстрадиол

Эстрадиола гемигидрат, входящий в состав препарата Фемостон мини, при растворении переходит в 17-β-эстрадиол, идентичный эндогенному эстрадиолу человека, который является наиболее активным эстрогеном.

Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в организме у женщин в постменопаузальном периоде и уменьшает выраженность менопаузальных симптомов.

Дидрогестерон

Дидрогестерон - прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность.

Поскольку эстрогены способствуют пролиферации эндометрия, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) только эстрогенами повышает риск гиперплазии эндометрия и рака. Включение дидрогестерона значительно снижает увеличенный под действием эстрогенов риск развития гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.

Информация, полученная в ходе клинических исследований

Влияние на выраженность менопаузальных симптомов

При назначении препарата Фемостон мини ослабление симптомов менопаузы достигалось в течение первых недель лечения: снижение частоты "приливов" средней тяжести и тяжелой степени было статистически достоверным по сравнению с плацебо, начиная с 4 недели терапии. Количество умеренных и выраженных "приливов" далее снижалось до прекращения терапии на 13 неделе.

Влияние на выраженность симптомов, связанных с нехваткой эстрогенов, и характер кровотечений

В ходе клинических исследований было показано, что препарат Фемостон мини обеспечивает ослабление симптомов, связанных с нехваткой эстрогенов, и характера кровотечений. В двух исследованиях аменорея (отсутствие кровотечения и кровянистых выделений) наблюдалась у 91% и 88% женщин соответственно в течение 10-12 месяцев с начала лечения. Нерегулярные кровотечения или кровянистые выделения появились у 10% и 21% женщин соответственно в течение первых 3 месяцев лечения и у 9% и 12% - в течение 10-12 месяцев с начала лечения.

Активное вещество ВМС Мирена левоноргестрел высвобождается непосредственно в полость матки. Рассчитанная скорость высвобождения in vivo в различные временные точки представлена в таблице 1.

Таблица 1. Рассчитанная скорость высвобождения in vivo для ВМС Мирена

Всасывание

После введения ВМС Мирена левоноргестрел начинает немедленно высвобождаться в полость матки, о чем свидетельствуют данные измерений его концентрации в плазме крови. Системная биодоступность высвобожденного левоноргестрела составляет более 90%.

После введения ВМС Мирена левоноргестрел обнаруживается в плазме крови через 1 ч. C_max составляет 414 пг/мл и достигается в течение 2 недель после введения. В соответствии со снижающейся скоростью высвобождения медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови у женщин репродуктивного возраста с массой тела выше 55 кг уменьшается с 206 пг/мл (25-75-й перцентили: 151 пг/мл-264 пг/мл), определяемых через 6 месяцев, до 194 пг/мл (146 пг/мл-266 пг/мл) через 12 месяцев и до 131 пг/мл (113 пг/мл-161 пг/мл) через 60 месяцев.

Высокая местная экспозиция препарата в полости матки, необходимая для местного воздействия ВМС Мирена на эндометрий, обеспечивает высокий градиент концентрации в направлении от эндометрия к миометрию (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в миометрии более чем в 100 раз) и низкие концентрации левоноргестрела в плазме крови (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в плазме крови более чем в 1000 раз).

У женщин в постменопаузе, применяющих ВМС Мирена одновременно с применением эстрогенов, медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови уменьшается с 257 пг/мл (25-75-й перцентили: 186 пг/мл-326 пг/мл), определяемых через 12 месяцев, до 149 пг/мл (122 пг/мл-180 пг/мл) через 60 месяцев. При применении ВМС Мирена одновременно с пероральным приемом эстрогенов концентрация левоноргестрела в плазме крови, определяемая через 12 месяцев, увеличивается примерно до 478 пг/мл (25-75-й процентили: 341 пг/мл-655 пг/мл), что обусловлено индукцией синтеза ГСПГ.

Распределение

Левоноргестрел неспецифически связывается с альбумином плазмы крови и специфически - с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Менее 2% циркулирующего левоноргестрела присутствует в виде свободного стероида.

Левоноргестрел связывается с ГСПГ с высокой аффинностью. В этой связи изменение концентрации ГСПГ в плазме крови влечет за собой повышение (при более высокой концентрации ГСПГ) или снижение (при более низкой концентрации ГСПГ) общей концентрации левоноргестрела в плазме крови. Концентрация ГСПГ снижается в среднем приблизительно на 20-30% в течение 1 месяца после введения ВМС Мирена , остается на этом уровне в течение первого года применения и незначительно повышается впоследствии. Средний кажущийся V_d левоноргестрела составляет около 106 л.

Было показано, что масса тела и концентрация ГСПГ в плазме крови влияют на системную концентрацию левоноргестрела, т.е. при низкой массе тела и/или высокой концентрации ГСПГ концентрация левоноргестрела выше. У женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (37-55 кг) медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови примерно в 1.5 раза выше.

Метаболизм

Левоноргестрел в значительной степени метаболизируется. Наиболее важными путями метаболизма являются восстановление Δ4-3-оксо-группы и гидроксилирование в позициях 2α, 1β и 16β с последующим конъюгированием. CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в окислительном метаболизме левоноргестрела. Доступные данные in vitro позволяют предположить небольшую значимость реакций CYP-опосредованной биотрансформации для левоноргестрела в сравнении с восстановлением и конъюгированием.

Выведение

Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет примерно 1 мл/мин/кг. В неизмененном виде левоноргестрел выводится лишь в следовых количествах. Метаболиты выводятся через кишечник и почками с коэффициентом экскреции, равным приблизительно 1.77. T_1/2 в терминальной фазе, представленной, главным образом, метаболитами, составляет около суток.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации ГСПГ, на которую, в свою очередь, оказывает влияние концентрация эстрогенов и андрогенов. Снижение концентрации ГСПГ приводит к снижению общей концентрации левоноргестрела в плазме крови, что указывает на нелинейность фармакокинетики левоноргестрела в зависимости от времени. С учетом преимущественно местного действия ВМС Мирена , влияние изменений системных концентраций левоноргестрела на эффективность ВМС Мирена маловероятно.

Эстрадиол

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол легко всасывается из ЖКТ.

В таблице ниже представлены фармакокинетические параметры эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (E1S) для каждой дозы микронизированного эстрадиола. Данные представлены в виде среднего значения (SD).

Распределение

Эстрадиол (как и другие эстрогены) можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около 98-99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30-52% - с альбумином и около 46-69% - с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

При ежедневном приеме препарата Фемостон мини концентрация эстрадиола в плазме крови достигает постоянной величины примерно через 5 дней. Обычно данный показатель достигается в течение 8-11 дней после начала терапии.

Эстрогены выделяются с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат, обладающие эстрогенной активностью, либо непосредственно, либо после перехода в эстрадиол. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии почками. Т_1/2 составляет 10-16 ч.

Дидрогестерон

Всасывание

После приема внутрь дидрогестерон быстро всасывается. Значение T_max для дидрогестерона варьирует от 30 мин до 2.5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона - 28%.

В таблице ниже представлены фармакокинетические параметры дидрогестерона (D) и 20α-дигидродидрогестерона (DHD). Данные представлены в виде среднего значения (SD).

Распределение

Более 90% дидрогестерона и 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) связываются с белками плазмы крови.

Сравнение кинетики разовой и многократных доз (от 2.5 до 10 мг) показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз.

C_ss дидрогестерона достигается через 3 дня после начала приема препарата.

Метаболизм

После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется до ДГД. C_max ДГД в плазме крови достигается приблизительно через 1.5 ч после приема препарата. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений AUC и C_max ДГД к дидрогестерону составляют около 40 и 25 соответственно.

Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обусловливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активностей.

Выведение

Т_1/2 составляет для дидрогестерона 5-7 ч, для ДГД - 14-17 ч. Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем, 63% принятой дозы выводится почками. Общий плазменный клиренс - 6.4 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгата глюкуроновой кислоты.

Беременность

Применение ВМС Мирена противопоказано при беременности или подозрении на нее.

Беременность у женщин, у которых установлена ВМС Мирена , явление крайне редкое. Но если произошло выпадение ВМС из полости матки, женщина больше не защищена от беременности и должна использовать другие методы контрацепции до консультации с врачом.

Во время применения ВМС Мирена у некоторых женщин отсутствуют менструальные кровотечения.

Отсутствие менструаций не обязательно служит признаком беременности. Если у женщины нет менструаций, и одновременно имеются другие признаки беременности (тошнота, утомляемость, болезненность молочных желез), то необходимо обратиться к врачу для обследования и проведения теста на беременность.

Если беременность возникает у женщины во время применения ВМС Мирена , рекомендуется удалить ВМС, т.к. любой внутриматочный контрацептив, оставленный in situ, повышает риск самопроизвольного аборта, инфекции или преждевременных родов. Удаление ВМС Мирена или зондирование полости матки могут привести к самопроизвольному аборту. Необходимо исключить внематочную беременность.

Если осторожно удалить внутриматочный контрацептив невозможно, следует обсудить целесообразность медицинского аборта. Если женщина хочет сохранить беременность и ВМС удалить невозможно, следует проинформировать пациентку о рисках, в частности, о возможном риске септического аборта во II триместре беременности, послеродовых гнойно-септических заболеваниях, которые могут осложниться сепсисом, септическим шоком и летальным исходом, а также возможных последствиях преждевременных родов для ребенка. В подобных случаях за течением беременности следует тщательно наблюдать. Женщине следует объяснить, что она должна сообщать врачу обо всех симптомах, позволяющих предположить осложнения беременности, в частности о появлении боли спастического характера внизу живота, сопровождающейся повышением температуры тела.

Были единичные случаи маскулинизации наружных половых органов плода женского пола после локального воздействия левоноргестрела во время беременности с применением левоноргестрелсодержащих ВМС.

Период грудного вскармливания

Грудное вскармливание ребенка при применении ВМС Мирена не противопоказано. Около 0.1% дозы левоноргестрела может поступить в организм ребенка в процессе грудного вскармливания. Тем не менее, маловероятно, чтобы он представлял риск для ребенка при дозах, высвобождающихся в полость матки после установки ВМС Мирена .

Считается, что применение ВМС Мирена через 6 недель после родов не оказывает вредного влияния на рост и развитие ребенка. Монотерапия гестагенами не оказывает влияния на количество и качество грудного молока.

Фертильность

После удаления препарата Мирена у женщин происходит восстановление фертильности.

Применение препарата Фемостон мини во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

При наступлении беременности на фоне приема препарата, следует немедленно прекратить его применение.

Результаты большинства эпидемиологических исследований с анализом данных о неумышленном приеме беременными комбинаций эстрогенов и прогестагенов, свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксического действия препаратов. Имеющиеся данные о приеме эстрадиола/дидрогестерона беременными женщинами ограничены.

Препарат Фемостон мини не применяют у женщин репродуктивного возраста.

ВМС Мирена показана только после наступления менархе.

Противопоказано применение у пациенток старше 65 лет.

До установки ВМС Мирена следует исключить патологические процессы в эндометрии, поскольку в первые месяцы его применения часто отмечаются нерегулярные кровотечения/"мажущие" кровянистые выделения. Также следует исключить патологические процессы в эндометрии при возникновении кровотечений после начала ЗГТ эстрогенами у женщины, которая продолжает применять ВМС Мирена , ранее установленную для контрацепции. Соответствующие диагностические меры необходимо принять также, когда нерегулярные кровотечения развиваются во время длительного лечения.

ВМС Мирена не применяется для посткоитальной контрацепции.

ВМС Мирена следует с осторожностью использовать у женщин с врожденными или приобретенными клапанными пороками сердца, имея в виду риск септического эндокардита.

Левоноргестрел в низких дозах может влиять на толерантность к глюкозе, в связи с чем ее концентрацию в плазме крови следует регулярно контролировать у женщин с сахарным диабетом, применяющих ВМС Мирена . Как правило, коррекции дозы гипогликемических препаратов не требуется.

Некоторые проявления полипоза или рака эндометрия могут маскироваться нерегулярными кровотечениями. В таких случаях необходимо дополнительное обследование для уточнения диагноза.

ВМС Мирена не следует рассматривать как метод первого выбора в постменопаузном периоде у женщин с выраженной атрофией матки.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что применение ВМС Мирена не увеличивает риск развития рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде в возрасте до 50 лет. В связи с ограниченными данными, полученными в ходе исследования ВМС Мирена по показанию "профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами", риск возникновения рака молочной железы при применении ВМС Мирена по данному показанию не может быть подтвержден или опровергнут.

Олиго- и аменорея

Олиго- и аменорея у женщин фертильного возраста развивается постепенно, примерно в 57% и 16% случаев к концу первого года применения ВМС Мирена соответственно. Если менструации отсутствуют в течение 6 недель после начала последней менструации, следует исключить беременность. Повторные тесты на беременность при аменорее не обязательны, если отсутствуют другие признаки беременности.

Когда ВМС Мирена применяют в комбинации с ЗГТ эстрогенами в непрерывном режиме, у большинства женщин постепенно развивается аменорея в течение первого года.

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ)

Трубка-проводник помогает защитить ВМС Мирена от инфицирования во время установки, а устройство для введения ВМС Мирена специально сконструировано так, чтобы свести к минимуму риск инфекции. ВЗОМТ у женщин, применяющих внутриматочную контрацепцию, часто обусловлены инфекциями, передающимися половым путем. Установлено, что наличие нескольких половых партнеров у женщины или нескольких половых партнеров у партнера женщины является фактором риска ВЗОМТ. ВЗОМТ могут иметь серьезные последствия: они способны нарушать репродуктивную функцию и повышать риск эктопической беременности.

Как и при других гинекологических или хирургических процедурах, тяжелая инфекция или сепсис (включая стрептококковый сепсис группы А) может развиваться после установки ВМС, хотя это случается крайне редко.

При рецидивирующем эндометрите или ВЗОМТ, а также при тяжелых или острых инфекциях, резистентных к лечению в течение нескольких дней, ВМС Мирена следует удалить. Если у женщины появилась постоянная боль в нижней части живота, озноб, лихорадка, боль, связанная с половым актом (диспареуния), длительные или обильные кровянистые выделения/кровотечение из влагалища, изменение характера выделений из влагалища, следует немедленно проконсультироваться с врачом. Сильная боль или повышение температуры, которые появляются в скором времени после установки ВМС, могут свидетельствовать о наличии тяжелой инфекции, которую необходимо лечить незамедлительно. Даже в случаях, когда лишь отдельные симптомы указывают на возможность инфекции, показаны бактериологическое исследование и мониторинг.

Экспульсия

Возможные признаки частичной или полной экспульсии любой ВМС - кровотечение и боль. Сокращения мышц матки во время менструаций иногда приводят к смещению ВМС или даже к выталкиванию ее из матки, что приводит к прекращению контрацептивного действия. Частичная экспульсия может уменьшить эффективность ВМС Мирена . Поскольку ВМС Мирена уменьшает менструальную кровопотерю, ее увеличение может указывать на экспульсию ВМС. Женщине рекомендуется проверять нити пальцами, например, во время приема душа. Если женщина обнаружила признаки смещения или выпадения ВМС или не нащупала нитей, следует избегать половых актов или применять другие методы контрацепции, а также как можно быстрее обратиться к врачу.

При неправильном положении в полости матки ВМС следует удалить. В это же время может быть установлена новая система.

Необходимо объяснить женщине, как проверять нити ВМС Мирена .

Перфорация и пенетрация

Перфорация или пенетрация тела или шейки матки ВМС могут происходить в основном во время введения, хотя могут и не обнаруживаться в течение некоторого времени после введения и снижать эффективность ВМС Мирена . В этих случаях систему следует удалить. При задержке диагностирования перфорации и миграции ВМС могут наблюдаться осложнения, такие как спайки, перитонит, кишечная непроходимость, перфорация кишечника, абсцессы или эрозии смежных внутренних органов.

В крупном проспективном сравнительном неинтервенционном когортном исследовании у женщин, применяющих ВМС (n=61448 женщин) с периодом наблюдения 1 год, частота перфораций составляла 1.3 (95% ДИ: 1.1-1.6) на 1000 введений во всей когорте исследования; 1.4 (95% ДИ: 1.1-1.8) на 1000 введений в когорте исследований с ВМС Мирена и 1.1 (95% ДИ: 0.7-1.6) на 1000 введений в когорте исследований с медьсодержащими ВМС.

При продлении периода наблюдения до 5 лет в подгруппе данного исследования (n=39009 женщин, применяющих ВМС Мирена или медный внутриматочный контрацептив) частота перфорации, обнаруженной в разное время в течение всего 5-летнего периода, составила 2.0 (95% ДИ: 1.6-2.5) на 1000 введений.

Исследование продемонстрировало, что как грудное вскармливание на момент введения, так и введение до 36 недель после родов были ассоциированы с увеличенным риском перфорации (см. таблицу 3). Эти факторы риска были подтверждены в подгруппе с 5-летним периодом наблюдения. Оба фактора риска не зависели от типа применяемой ВМС.

Таблица 3. Частота перфораций на 1000 введений для всей когорты исследования с периодом наблюдения 1 год, стратифицированное по грудному вскармливанию и времени после родов при введении (рожавшие женщины)

Повышенный риск перфорации при введении ВМС существует у женщин с фиксированным неправильным положением матки (ретроверсией и ретрофлексией).

Эктопическая беременность

Женщины с эктопической (внематочной) беременностью в анамнезе, перенесшие операции на маточных трубах или инфекцию органов малого таза подвержены более высокому риску эктопической беременности. Возможность эктопической беременности следует учитывать в случае боли внизу живота, особенно если она сочетается с прекращением менструаций, или когда у женщины с аменореей начинается кровотечение. Частота эктопической беременности в клинических исследованиях при применении ВМС Мирена составляла примерно 0.1% в год. В крупном проспективном сравнительном неинтервенционном когортном исследовании с периодом наблюдения 1 год частота эктопической беременности при применении ВМС Мирена составляла 0.02%. Абсолютный риск эктопической беременности у женщин, применяющих ВМС Мирена , является низким. Однако если у женщины с установленной ВМС Мирена наступает беременность, относительная вероятность эктопической беременности выше.

Потеря нитей

Если при гинекологическом исследовании нити для удаления ВМС не удается обнаружить в области шейки матки, необходимо исключить беременность. Нити могут быть втянуты в полость матки или канал шейки матки и становиться вновь видимыми после очередной менструации. Если беременность исключена, месторасположение нитей обычно удается определить с помощью осторожного зондирования соответствующим инструментом. Если обнаружить нити не удается, возможна перфорация стенки матки или экспульсия ВМС из полости матки. Чтобы определить правильность расположения системы, можно провести УЗИ. В случае его недоступности или безуспешности для определения локализации ВМС Мирена проводят рентгенологическое исследование.

Кисты яичников

Поскольку контрацептивный эффект ВМС Мирена обусловлен, главным образом, ее местным действием, у женщин фертильного возраста обычно наблюдаются овуляторные циклы с разрывом фолликулов. Иногда атрезия фолликулов задерживается, и их развитие может продолжаться. Такие увеличенные фолликулы клинически невозможно отличить от кист яичника. О кистах яичников в качестве побочной реакции сообщалось приблизительно у 7% женщин, применявших ВМС Мирена . В большинстве случаев эти фолликулы не вызывают никаких симптомов, хотя иногда они сопровождаются болью внизу живота или болью при половом акте.

Как правило, кисты яичников исчезают самостоятельно на протяжении двух-трех месяцев наблюдения. Если этого не произошло, рекомендуется продолжать наблюдение с помощью УЗИ, а также проведение лечебных и диагностических мероприятий. В редких случаях приходится прибегать к хирургическому вмешательству.

Применение ВМС Мирена в комбинации с ЗГТ эстрогенами

При применении ВМС Мирена в комбинации с эстрогенами необходимо дополнительно учитывать информацию, указанную в инструкции по применению соответствующего эстрогена.

Вспомогательные вещества, содержащиеся в ВМС Мирена

Т-образная основа ВМС Мирена содержит бария сульфат, который становится видимым при рентгенологическом исследовании.

Необходимо иметь в виду, что ВМС Мирена не предохраняет от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не наблюдалось.

Дополнительная информация для пациенток

Регулярные осмотры

Врач должен обследовать Вас через 4-12 недель после установки ВМС, в дальнейшем необходимы регулярные врачебные осмотры не реже одного раза в год.

Проконсультируйтесь с врачом как можно скорее, если:

• Вы перестали ощущать нити во влагалище.
• Вы можете нащупать нижний конец системы.
• Вы предполагаете, что беременны.
• Вы ощущаете постоянную боль в животе, лихорадку или отмечаете изменение обычного характера выделений из влагалища.
• Вы или ваш партнер ощущаете боль во время полового акта.
• Вы отметили внезапные изменения менструального цикла (например, если у Вас менструации были скудными или отсутствовали, а затем появилось постоянное кровотечение или боль, либо менструации стали чрезмерно обильными).
• У Вас появились другие клинические проявления, например, головная боль типа мигрени или сильная повторяющаяся головная боль, внезапные нарушения зрения, желтуха, повышение артериального давления или любые другие заболевания и состояния, перечисленные в разделе "Противопоказания" и "С осторожностью".

Что делать, если Вы планируете беременность или хотите удалить ВМС Мирена по другим соображениям

Ваш врач может с легкостью удалить ВМС в любое время, после чего беременность становится возможной. Обычно удаление проходит безболезненно. После удаления ВМС Мирена репродуктивная функция восстанавливается.

Когда беременность нежелательна, ВМС Мирена должен быть удален не позднее 7 дня менструального цикла (при ежемесячном цикле). Если ВМС Мирена будет удалена позднее седьмого дня цикла, следует пользоваться барьерными методами контрацепции (например, презервативом) в течение не менее 7 дней до его удаления. Если при применении ВМС Мирена наблюдаются нерегулярные менструации или же менструации отсутствуют, за 7 дней до удаления ВМС следует начать применять барьерные методы контрацепции и продолжать их применение до тех пор, пока менструации не возобновятся. Можно также установить новую ВМС сразу же после удаления предыдущей; в этом случае никаких дополнительных мер предохранения от беременности не требуется.

Как долго можно использовать ВМС Мирена

ВМС Мирена обеспечивает защиту от беременности в течение 5 лет, после чего ее следует удалить. Новая ВМС Мирена может быть установлена сразу же после удаления предыдущей.

Восстановление способности к зачатию (Можно ли забеременеть после прекращения применения ВМС Мирена )

Да, можно. После того, как ВМС Мирена будет удалена, она перестает оказывать влияние на Вашу нормальную репродуктивную функцию. Беременность может наступить в течение первого менструального цикла после удаления ВМС Мирена .

Влияние на менструальный цикл (Может ли ВМС Мирена повлиять на Ваш менструальный цикл)

ВМС Мирена влияет на менструальный цикл. Под ее действием менструации могут измениться и приобрести характер "мажущих" выделений, стать более продолжительными или менее продолжительными, протекать с более обильными или более скудными, чем обычно, кровотечениями, или вообще прекратиться.

В первые 3-6 месяцев после установки ВМС Мирена у многих женщин наблюдаются, помимо их обычных менструаций, частые кровянистые "мажущие" выделения или скудные кровотечения. В некоторых случаях в этот период отмечаются очень обильные или длительные кровотечения. Если Вы обнаружили у себя указанные симптомы, особенно если они не исчезают, сообщите об этом своему врачу.

Наиболее вероятно, что при применении ВМС Мирена с каждым месяцем число дней кровотечения и количество теряемой крови будет постепенно уменьшаться. Некоторые женщины со временем обнаруживают, что менструации у них полностью прекратились. Поскольку количество крови, теряемой с менструациями, при применении ВМС Мирена обычно уменьшается, у большинства женщин наблюдается повышение содержания гемоглобина в крови.

После удаления системы менструальный цикл нормализуется.

Отсутствие менструаций (Нормально ли не иметь менструаций)

Да, если Вы применяете ВМС Мирена . Если после установки ВМС Мирена Вы отметили исчезновение менструаций, это связано с влиянием гормона на слизистую оболочку матки. Ежемесячного утолщения слизистой оболочки не происходит, следовательно, не происходит отторжение ее во время менструации. Это не обязательно означает, что Вы достигли менопаузы или что Вы беременны. Концентрация в плазме крови Ваших собственных гормонов остается нормальной.

Фактически отсутствие менструаций может быть большим преимуществом для комфорта женщины.

Как Вы можете узнать, что беременны

Беременность у женщин, использующих ВМС Мирена , даже если у них отсутствуют менструации, маловероятна.

Если у Вас нет менструаций в течение 6 недель и Вы обеспокоены этим, проведите тест на беременность. В случае отрицательного результата проводить дополнительные пробы нет необходимости, если у Вас нет других признаков беременности, например тошноты, утомляемости или болезненности молочных желез.

Может ли ВМС Мирена вызывать боль или дискомфорт

Некоторые женщины испытывают боль (напоминающую менструальные боли) в первые 2-3 недели после установки ВМС. Если Вы ощущаете сильную боль или если боль продолжается более 3 недель после установки системы, обратитесь к своему врачу или в лечебное учреждение, где Вам устанавливали ВМС Мирена .

Влияет ли ВМС Мирена на половые акты

Ни Вы, ни Ваш партнер не должны ощущать ВМС во время полового акта. В противном случае половых актов следует избегать до тех пор, пока Ваш врач не убедится, что система находится в правильном положении.

Какое время должно пройти между установкой ВМС Мирена и половым актом

Лучше всего, чтобы дать Вашему организму отдохнуть, воздерживаться от половых актов в течение 24 ч после введения в матку ВМС Мирена . Однако противозачаточным действием ВМС Мирена обладает с момента установки.

Можно ли использовать тампоны или менструальные чаши

Рекомендуется применять гигиенические прокладки. Если же Вы применяете тампоны или менструальные чаши, менять их следует очень осторожно, чтобы не вытащить нити ВМС Мирена . Если Вы полагаете, что могли вытащить нити ВМС Мирена (см. раздел "Проконсультируйтесь с врачом как можно скорее, если" для выявления возможных признаков), избегайте половых контактов или используйте барьерные методы контрацепции (такие как презервативы) и обратитесь к врачу.

Что случится, если ВМС Мирена самопроизвольно выйдет из полости матки

Очень редко во время менструаций может произойти экспульсия ВМС из полости матки. Необычное увеличение кровопотери при менструальном кровотечении может означать, что ВМС Мирена выпала через влагалище. Возможна также частичная экспульсия ВМС из полости матки во влагалище (Вы и Ваш партнер могут заметить это во время полового акта). При полном или частичном выходе ВМС Мирена из матки ее противозачаточное действие немедленно прекращается.

По каким признакам можно судить, что ВМС Мирена находится на месте

Вы можете сами проверить, находятся ли на месте нити ВМС Мирена , после того как у Вас закончилась менструация. После окончания менструации осторожно введите палец во влагалище и нащупайте нити в его конце, недалеко от входа в матку (шейка матки).

Не следует тянуть нити, т.к. Вы можете случайно вытащить ВМС Мирена из матки. Если Вам не удается нащупать нити, обратитесь к врачу.

Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций.

Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.

Сведения о рисках, связанных с ЗГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение польза-риск у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Медицинское обследование

Перед назначением или возобновлением терапии препаратом Фемостон мини необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследования (в т.ч. молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Фемостон мини рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение инструментальных методов исследования (например, маммография) для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы о возможных изменениях молочных желез, о которых требуется сообщить лечащему врачу.

Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с сохраненной маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия увеличивается при длительной монотерапии эстрогенами. Риск развития рака эндометрия при применении пациентками только эстрогенов зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.

У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, в связи с повышенным риском развития рака эндометрия. Циклическое применение прогестагена (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или применение комбинированных препаратов для ЗГТ в непрерывном режиме у женщин с сохраненной маткой может предотвратить повышенный эстрогенами риск гиперплазии и рака эндометрия.

В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового скрининга, при необходимости - проведение гистологического (цитологического) исследования.

Кровянистые выделения из влагалища

В первые месяцы лечения препаратом могут отмечаться "прорывные" кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с 1.3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Такое явление наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ.

При наличии в семейном анамнезе тромбозов/тромбоэмболий у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови).

Если пациентка принимает антикоагулянты, следует проводить тщательную оценку соотношения польза-риск при применении препарата Фемостон мини. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препарат Фемостон мини не назначают.

При выявлении тромбофилического состояния у члена семьи и/или в случае серьезности или тяжести дефекта (например, дефицит антитромбина III, дефицит протеина S или С, а также при комбинации дефектов) препарат Фемостон мини противопоказан.

Поскольку у пациенток с диагностированными тромбофилическими состояниями есть повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, назначение препарата Фемостон мини, который увеличивает этот риск, противопоказано.

В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ>30 кг/м²), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства у всех послеоперационных больных необходимо рассмотреть вопрос о профилактических мерах.

Для предотвращения ВТЭ в случае длительной иммобилизации после оперативного вмешательства, большой операции, операции на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургической операции, обширной травмы прием препарата прекращают и возобновляют только после восстановления полной подвижности женщины. В случае планового оперативного вмешательства прием препарата прекращают за 4-6 недель до операции.

Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае возникновения каких-либо возможных симптомов тромбоза/тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

Рак молочной железы

Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о повышении риска развития рака молочной железы у женщин, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген + прогестаген) препаратами и также, возможно, только эстрогенами. Риск зависит от продолжительности приема ЗГТ.

ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (исследование "Инициатива во имя здоровья женщины" (WHI)) и эпидемиологические исследования показали повышение риска развития рака молочной железы у женщин, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген + прогестаген) препаратами. Повышение заметно приблизительно после 3 лет терапии.

Терапия эстрогеном. В исследовании WHI не отмечалось повышения риска развития рака молочной железы у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших ЗГТ только эстрогеном. Результаты наблюдательных исследований, в своем большинстве, показали небольшое повышение риска диагноза рака молочной железы, при этом данный риск был заметно ниже, чем у женщин, получавших ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами.

Повышение риска становится заметно после нескольких лет применения препаратов ЗГТ, но после прекращения терапии возвращается к исходному уровню в течение нескольких (максимум пяти) лет.

На фоне ЗГТ, особенно ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами, наблюдается увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного мета-анализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников у женщин, получающих ЗГТ как комбинированными препаратами, так и препаратами, содержащими только эстроген. По данным проведенных исследований риск развития рака яичников повышается при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения постепенно снижается.

Результаты ряда других исследований, включая WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

Риск ишемического инсульта

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связана с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1.5 раза. Риск геморрагического инсульта при применении препаратов для ЗГТ не повышается. Относительный риск не зависит от возраста или времени наступления менопаузы, однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия ЗГТ против инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами или только эстрогеном.

ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами. Относительный риск ИБС во время применения ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами у здоровых женщин пременопаузного возраста очень невелико, однако оно увеличивается с возрастом.

Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.

Другие состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением.

У женщин с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для ЗГТ в очень редких случаях может значительно повышаться концентрация в плазме крови триглицеридов, что способствует развитию панкреатита.

Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы, что измеряется определением йода, связанного с белками плазмы, концентрации тироксина (Т4) - хроматографический или радиоиммунный анализ или трийодтиронина (Т3) - радиоиммунный анализ. Тест захвата меченого трийодтиронина показывает повышенный уровень тироксинсвязывающего глобулина. Уровни свободного Т4 и Т3 остаются неизменными. Концентрация других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин, глобулин, связывающий половые гормоны) также может повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикоидов и половых гормонов.

Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (ренин-ангиотензиновая система, α-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение ЗГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.

Препарат Фемостон мини не является контрацептивным средством.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Влияние других лекарственных средств на ВМС Мирена

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими или ингибирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться или снижаться клиренс половых гормонов.

Вещества, увеличивающие клиренс левоноргестрела, например: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный. Влияние данных веществ на контрацептивную эффективность ВМС Мирена неизвестно, но предполагается, что оно не имеет важного значения в связи с местным механизмом действия.

Вещества с различным влиянием на клиренс левоноргестрела: при совместном применении с половыми гормонами многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию гестагена в плазме крови.

Вещества, снижающие клиренс левоноргестрела (ингибиторы ферментов), например: сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, антибиотики группы макролидов (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать концентрации гестагена в плазме крови.

Снижение эффективности препарата Фемостон мини

Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приеме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р450 (изоферментов CYP2В6, 3А4, 3А5, 3А7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3A4, А5, А7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.

Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена через изофермент CYP3А4.

Усиление метаболизма эстрогенов и прогестагена клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.

Влияние эстрогенов на метаболизм других лекарственных средств

Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP). Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин A (CYP3A4, 3А3), фентанил (CYP3А4) и теофиллин (CYP1A2), т.к. данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приемом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофилина.

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.

Не применимо.

Эстрадиол и дидрогестерон - вещества с низкой токсичностью.

Симптомы: могут возникнуть тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость, кровотечение отмены.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Информация, приведенная выше, также применима в случае неумышленной передозировки у детей при случайном приеме препарата.