Мирзатен и Пропафенон

При приеме внутрь эффективная доза для взрослых составляет 15-45 мг/сут преимущественно 1 раз/сут перед сном. Дозу постепенно увеличивают до 30-45 мг/сут. Антидепрессивный эффект развивается постепенно, обычно через 2-3 недели от начала лечения, однако прием следует продолжать еще в течение 4-6 месяцев. Если в течение 6-8 недель лечения терапевтического эффекта не отмечается, лечение следует прекратить.

Отмену миртазапина проводят постепенно.

При приеме внутрь начальная доза - 450-600 мг/сут, при необходимости дозу увеличивают до 900 мг/сут.

При в/в капельном введении начальная доза - 500 мкг/кг, при необходимости дозу увеличивают до 1-2 мг/кг.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, заторможенность, эмоциональная лабильность, изменения ментальности, ажитация, тревожность, апатия, галлюцинации, деперсонализация, враждебность, мания, эпилептические припадки, головокружение, вертиго, гиперестезия, судороги, тремор, миоклонус, гиперкинез, гипокинезия.

Со стороны органов кроветворения: угнетение кроветворения - гранулоцитопения, агранулоцитоз, нейтропения, эозинофилия, апластическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: небольшое повышение аппетита и увеличение массы тела; в единичных случаях - отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ортостатическая гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запоры, повышение аппетита, увеличение массы тела, сухость во рту, жажда, боли в животе; в единичных случаях - повышение активности трансаминаз печени.

Со стороны половой системы: снижение потенции, дисменорея.

Прочие: кожные высыпания, крапивница, гриппоподобный синдром, удушье, отечный синдром, миалгия, боли в спине дизурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны брадикардия, замедление синоатриальной, AV и внутрижелудочковой проводимости, снижение сократительной способности миокарда (у предрасположенных пациентов), аритмогенное действие; при приеме в высоких дозах - ортостатическая гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: при приеме в высоких дозах возможны тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастрии, запор; редко - нарушения функции печени.

Со стороны ЦНС: при приеме в высоких дозах - головная боль, головокружение; редко - нарушение зрения.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны репродуктивной системы: олигоспермия.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь.

Антидепрессант тетрациклической структуры. Усиливает центральную адренергическую и серотонинергическую передачу. Блокирует серотониновые 5-HT₂- и 5-НТ₃-рецепторы, в связи с этим усиление серотонинергической передачи реализуется только через серотониновые 5-HT₁-рецепторы. В проявлении антидепрессивной активности участвуют оба пространственных энантиомера: S(+)-энантиомер блокирует α₂-адренорецепторы и серотониновые 5-HT₂-рецепторы. Умеренно блокирует гистаминовые Н₁-рецепторы, оказывает седативное действие.

Мало влияет на α₁-адренорецепторы и холинорецепторы; в терапевтических дозах не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему.

В клинических условиях проявляется также анксиолитическое и снотворное действие, поэтому миртазапин наиболее эффективен при тревожных депрессиях разного генеза. Благодаря умеренному седативному действию в процессе лечения не актуализирует суицидальные мысли.

Миртазапин после приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 50%. C_max в плазме крови достигается через 2 ч.

C_ss в плазме крови устанавливается через 3-4 дня постоянного приема. Связывание с белками плазмы составляет 85%.

Активно метаболизируется в печени путем деметилирования и окисления с последующей конъюгацией. Диметил-миртазапин так же фармакологически активен, как и исходное вещество.

Миртазапин выводится почками и через кишечник. T_1/2 составляет 20-40 ч.

При почечной и печеночной недостаточности возможно уменьшение клиренса миртазапина.

Фармакокинетика пропафенона характеризуется значительными индивидуальными различиями.

После приема внутрь всасывание быстрое и практически полное - более 90%, C_max в плазме крови достигается через 1-3.5 ч. Связывание с белками 97%. Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием 2 активных метаболитов - 5-гидроксипропафенона и N-деспропилпропафенона, которые обладают антиаритмической активностью, сравнимой с активностью пропафенона, но присутствуют в концентрациях, составляющих 20% от концентраций пропафенона.

T_1/2 у пациентов с интенсивным метаболизмом (более 90% случаев) - 2-10 ч, с замедленным метаболизмом (менее 10% случаев) - 10-32 ч. Выводится почками - 38% в виде метаболитов, 1% - в неизмененном виде; через кишечник - 53% в виде метаболитов.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Миртазапин не применяют у детей в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности его применения в педиатрической практике.

У пожилых пациентов применяют пропафенон в более низких дозах.

С осторожностью применяют у пациентов с эпилепсией и органическими поражениями мозга, с нарушениями функции печени и/или почек, острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, с артериальной гипотензией, при нарушении мочеиспускания, обусловленном доброкачественной гиперплазией предстательной железы, при закрытоугольной глаукоме, при сахарном диабете.

У пациентов с шизофренией миртазапин может вызвать усиление бреда, галлюцинаций. При лечении депрессивной фазы маниакально-депрессивного психоза это состояние может перейти в маниакальную фазу.

Внезапное прекращение приема миртазапина после длительного лечения может вызвать тошноту, головную боль, ухудшение самочувствия.

Следует иметь в виду, что при появлении в период лечения таких симптомов как повышение температуры тела, боль в горле, стоматит лечение следует прекратить и сделать клинический анализ крови.

При появлении желтухи прием миртазапина следует прекратить.

Не следует применять одновременно с ингибиторами МАО и в течение 2 недель после их отмены.

Возможно развитие лекарственной зависимости, синдрома отмены.

В период лечения пациентам следует воздерживаться от употребления алкоголя.

Миртазапин не применяют у детей в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности его применения в педиатрической практике.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью применять у пациентов, деятельность которых связана с необходимостью высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применяют при нарушениях функции печени, выраженных нарушениях функции почек, а также в комбинации с другими антиаритмическими средствами со сходными электрофизиологическими параметрами.

Лечение следует начинать в условиях стационара, поскольку повышен риск аритмогенного действия, связанного с применением пропафенона. Рекомендуется, чтобы предшествующая антиаритмическая терапия была прекращена до начала лечения пропафеноном в сроки, равные 2-5 T_1/2.

Пропафенон характеризуется выраженными индивидуальными различиями значений концентрации активного вещества в плазме крови, поэтому рекомендуется тщательный подбор доз для каждого пациента.

В/в введение следует проводить под постоянным контролем АД, ЧСС и ЭКГ. Если во время курсового лечения или на фоне в/в введения отмечается уширение комплекса QRS или интервала QT более чем на 20%, по сравнению с исходными значениями, следует уменьшить дозу или временно отменить пропафенон. У пожилых пациентов, больных с массой тела менее 70 кг применяют пропафенон в более низких дозах.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью применяют у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении миртазапин усиливает седативный эффект производных бензодиазепина.

Описан случай развития гипертонического криза при одновременном применении с клонидином.

При одновременном применении с леводопой описан случай развития тяжелого психоза; с сертралином - случай развития гипомании.

При одновременном применении с этанолом возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС этанола и этанолсодержащих препаратов.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно усиление антихолинергического действия.

При одновременном применении с антихолинэстеразными средствами (в т.ч. с пиридостигмином) уменьшается эффективность пиридостигмина при миастении.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, местными анестетиками возможно усиление антиаритмического действия пропафенона при желудочковых аритмиях.

При одновременном применении пропафенон может потенцировать действие непрямых антикоагулянтов.

При одновременном применении с фенобарбиталом повышается выведение пропафенона из организма и уменьшается его концентрация в плазме крови. Полагают, что другие барбитураты взаимодействуют с пропафеноном таким же образом.

При одновременном применении с кетоконазолом описан случай развития судорог.

При одновременном применении возможно повышение концентраций в плазме крови пропранолола, метопролола, циклоспорина, дигоксина.

При одновременном применении с рифампицином уменьшается концентрация пропафенона в плазме крови и значительно уменьшается его терапевтическая эффективность. Это обусловлено тем, что рифампицин индуцирует изоферменты CYP3A4/1A2 и фазу II глюкуронизации пропафенона. Рифампицин не влияет на метаболизм пропафенона, обусловленный активностью изофермента CYP2D6.

При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации теофиллина в плазме крови и развития токсических реакций.

Хинидин ингибирует метаболизм пропафенона в печени у лиц с высоким уровнем метаболизма, что приводит к значительному повышению его концентрации в плазме крови. При этом эффективность пропафенона не меняется, т.к. продукция его активного метаболита (5-гидроксипропафенона) одновременно уменьшается в 2 раза.

Хинидин повышает бета-блокирующие эффекты пропафенона у лиц с высоким уровнем метаболизма в печени, т.к. только исходное активное вещество, а не метаболиты, обладает бета-блокирующей активностью.

При одновременном применении с циметидином возможно небольшое повышение концентрации пропафенона в плазме крови и расширение комплекса QRS на ЭКГ.

При одновременном применении эритромицин может ингибировать метаболизм пропафенона.