Мирлокс и Сальмекорт

Симптоматическая терапия:

• остеоартроз (артроз, дегенеративные заболевания суставов), в т.ч. с болевым компонентом;
• ревматоидный артрит;
• анкилозирующий спондилит.

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Препарат Сальмекорт предназначен для регулярного лечения бронхиальной астмы у пациентов, которым показана комбинированная терапия бета₂-адреномиметиком длительного действия и ингаляционным ГКС:

• у пациентов с недостаточным контролем заболевания на фоне постоянной монотерапии ингаляционными ГКС при периодическом применении бета₂-адреномиметика короткого действия;
• у пациентов с адекватным контролем заболевания на фоне терапии ингаляционным ГКС и бета₂-адреномиметиком длительного действия;
• в качестве стартовой поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой (ежедневное возникновение симптомов, ежедневное использование средств для быстрого купирования симптомов) при наличии показаний к применению ГКС для достижения контроля над заболеванием.

Поддерживающая терапия у пациентов с ХОБЛ, у которых значение объема форсированного выдоха (ОФВ1) <60% от должных величин (до ингаляции бронходилататора) с повторными обострениями в анамнезе, и у которых выраженные симптомы заболевания сохраняются, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами.

Остеоартрит с болевым синдромом: 7.5 мг/сут. П ри необходимости эта доза может быть увеличена до 15 мг/сут.

Ревматоидный артрит:15 мг/сут. В зависимости от лечебного эффекта эта доза может быть снижена до 7.5 мг/сут.

Анкилозирующий спондилит: 15 мг/сут. В зависимости от лечебного эффекта эта доза может быть снижена до 7.5 мг/сут.

У пациентов с повышенным риском побочных реакций (заболевания ЖКТ в анамнезе, наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний) рекомендуется начинать лечение с дозы 7.5 мг/сут.

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, доза не должна превышать 7.5 мг/сут.

Общие рекомендации

Т.к. потенциальный риск побочных реакций зависит от дозы и продолжительности лечения следует использовать максимально возможные низкие дозы и длительность применения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза - 15 мг.

Общую суточную дозу следует принимать в один прием, во время еды, запивая водой или другой жидкостью.

Комбинированное применение

Не следует применять препарат одновременно с другими НПВП.

Суммарная суточная доза мелоксикама, применяемого в виде разных лекарственных форм не должна превышать 15 мг.

Подростки

Максимальная доза у подростков 12-18 лет составляет 0.25 мг/кг и не должна превышать 15 мг.

Ингаляционно. Только для ингаляционного применения.

Пациент должен быть проинформирован о том, что для получения оптимального эффекта препарат следует применять регулярно, даже при отсутствии клинических симптомов бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Врач должен регулярно оценивать эффективность лечения пациента. Определение продолжительности курса терапии и изменение дозы препарата возможно только по рекомендации врача.

Начальную дозу препарата определяют на основании дозы флутиказона, которая рекомендуется для лечения заболевания данной степени тяжести. Затем начальную дозу следует постепенно снижать до минимальной эффективной дозы. Во время лечения пациенту следует регулярно наблюдаться у врача с целью подбора оптимальной дозы. Пациенту не следует самостоятельно изменять дозы препарата, назначенные врачом.

Бронхиальная астма

Если прием препарата Сальмекорт 2 раза/сут обеспечивает контроль симптомов, в рамках снижения дозы до минимально эффективной возможно снижение частоты приема препарата до 1 раза/сут.

Пациенту следует назначать такую форму препарата Сальмекорт, которая содержит дозу флутиказона пропионата, соответствующую тяжести его заболевания.

Если терапия ингаляционными ГКС не обеспечивает адекватный контроль заболевания, то их замена на препарат Сальмекорт в дозе, терапевтически эквивалентной дозе вводимых ГКС, может улучшить, контроль течения астмы. У пациентов, у которых можно контролировать течение астмы исключительно с помощью ингаляционных ГКС, их замена на препарат Сальмекорт может позволить снизить дозу ГКС, необходимую для контроля течения астмы.

Рекомендуемые дозы

Взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше:

• 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 50 мкг флутиказона пропионата) 2 раза/сут, или
• 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 125 мкг флутиказона пропионата) 2 раза/сут, или
• 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 250 мкг флутиказона пропионата) 2 раза/сут.

Дети в возрасте 4 лет и старше:

• 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 50 мкг флутиказона пропионата) 2 раза/сут.

Все пациенты, принимающие препарат в качестве поддерживающей терапии, должны пройти консультацию врача через 6-12 недель после первоначального приема.

Хроническая обструктивная болезнь легких

Для взрослых пациентов максимальная рекомендуемая доза составляет 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 250 мкг флутиказона пропионата) 2 раза/сут.

Особые группы пациентов

Нет необходимости снижать дозу препарата Сальмекорт у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Инструкция по использованию ингалятора

Перед каждым применением ингалятор необходимо встряхивать.

Проверка ингалятора

1. Перед первым применением или если ингалятор не использовался 2 дня и более, необходимо провести проверку ингалятора. Для этого проводят 4 нажатия (ингаляции) в воздух.

Использование ингалятора

2. Снять защитную крышку с мундштука. При этом мундштук должен оставаться плотно прикрепленным к флакону (ингалятору); если ингалятор хранился без защитной крышки, необходимо проверить мундштук на предмет загрязнения.

3. Взять ингалятор в руки мундштуком вниз так, чтобы один палец находился на дне ингалятора, а другой палец или два на верхнем конце ингалятора. Произвести выдох и поместить мундштук между зубами.

4. Плотно обхватить мундштук губами и слегка наклонить голову назад. Медленно начать вдох и одновременно нажать на дно баллончика. Продолжить вдох до конца.

5. Извлечь ингалятор из ротовой полости и задержать дыхание на 10 сек или настолько, насколько это комфортно. Медленно выдохнуть.

Примечание

После каждой ингаляции необходимо прополоскать рот и/или горло водой. Это поможет снизить сухость, связанную с приемом препарата. Перерыв между ингаляциями должен составлять не менее 1 мин. При проведении повторной ингаляции повторить шаги 2-5. После использования необходимо закрыть мундштук защитной крышкой.

Первые несколько ингаляций рекомендуется проводить, контролируя себя перед зеркалом. Если Вы видите, что происходит "утечка" препарата через рот или из отверстия между мундштуком и телом ингалятора, это свидетельствует о неправильной технике ингаляции.

Ингаляции маленьким детям должны проводиться под надзором взрослого.

Дети более старшего возраста и взрослые со слабыми руками должны держать ингалятор двумя руками. При этом оба указательных пальца должны располагаться на верхней части ингалятора, а оба больших пальца - на основании ниже мундштука.

Очистка ингалятора

Очистка ингалятора должна проводиться минимум 1 раз/сут.

1. Извлеките металлический баллончик с препаратом из тела ингалятора. Снимите распыляющий наконечник.

2. Промойте мундштук и тело ингалятора под теплой проточной водой.

3. Тщательно протрите сухой тканью или ватным тампоном. Следует избегать перегрева.

4. Соберите ингалятор.

После использования всех доз, указанных на упаковке, металлический баллончик следует выбросить.

• повышенная чувствительность к мелоксикаму или вспомогательным компонентам препарата. Существует вероятность перекрестной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВП;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения или недавно перенесенные;
• воспалительные заболевания кишечника - болезнь Крона или язвенный колит в стадии обострения;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (если не проводится гемодиализ, КК менее 30 мл/мин, а также при подтвержденной гиперкалиемии), прогрессирующее заболевание почек;
• активное желудочно-кишечное кровотечение, недавно перенесенные цереброваскулярные кровотечения или установленный диагноз заболеваний свертывающей системы крови;
• выраженная неконтролируемая сердечная недостаточность;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• терапия периоперационных болей при проведении шунтирования коронарных артерий;
• детский возраст до 12 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• заболевания ЖКТ в анамнезе (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания печени);
• застойная сердечная недостаточность;
• почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин);
• ИБС;
• цереброваскулярные заболевания;
• дислипидемия/гиперлипидемия;
• сахарный диабет;
• сопутствующая терапия следующими препаратами: пероральные ГКС, антикоагулянты (в т.ч. варфарин), антиагреганты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин);
• заболевания периферических артерий;
• пожилой возраст;
• длительное применение НПВП;
• одновременное применение с пеметрекседом;
• одновременное применение с деферазироксом;
• курение;
• частое употребление алкоголя.

• гиперчувствительность к одному или нескольким компонентам препарата;
• детский возраст (до 4 лет).

С осторожностью

Как и все другие ингаляционные препараты, содержащие ГКС, препарат Сальмекорт следует применять с осторожностью у пациентов с острым или латентным туберкулезом легких.

Препарат Сальмекорт следует назначать с осторожностью при тиреотоксикозе.

Препарат Сальмекорт следует применять с осторожностью при грибковых, вирусных или бактериальных инфекциях органов дыхания.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном использовании в высоких дозах. Поэтому препарат следует применять с осторожностью при глаукоме, катаракте, остеопорозе.

Имеются очень редкие сообщения о повышении концентрации глюкозы в крови, поэтому пациентам с сахарным диабетом следует применять препарат Сальмекорт с осторожностью.

При приеме любых препаратов группы симпатомиметиков, особенно при превышении терапевтических доз, возможно развитие таких нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, как увеличение систолического АД и ЧСС. По этой причине препарат Сальмекорт следует с осторожностью назначать пациентам, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т.ч. аритмиями, такими как суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий.

Все симпатомиметические препараты в дозах, превышающих терапевтические, могут вызвать транзиторное снижение концентрации калия в сыворотке крови. Поэтому препарат Сальмекорт следует с осторожностью назначать пациентам с неконтролируемой гипокалиемией или с предрасположенностью к развитию гипокалиемии.

При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов было обнаружено, что применение кетоконазола в качестве сопутствующей системной терапии повышает концентрацию салметерола в крови. Это может приводить к удлинению интервала QT_с. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) и салметерола.

Ниже описаны побочные эффекты, связь которых с применением мелоксикама, расценивалась как возможная.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Определение критериев частоты нежелательных явлений, согласно ВОЗ: (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, < 1/1 000); очень редко (<1/10 000); не установлено (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Совместное применение с лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга (например, метотрексат), может спровоцировать цитопению.

Желудочно-кишечное кровотечение, язва или перфорация могут приводить к летальному исходу.

Как и для других НПВП, не исключают возможность появления интерстициального нефрита, гломерулонефрита, почечного медуллярного некроза, нефротического синдрома.

Все нежелательные реакции, представленные ниже, характерны для действующих веществ - салметерола и флутиказона пропионата в отдельности. Профиль безопасности препарата Сальмекорт не отличается от профиля нежелательных реакций его действующих веществ.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Инфекции и инвазии: часто - кандидоз ротовой полости и глотки, пневмония (у пациентов с ХОБЛ); редко - кандидоз пищевода.

Со стороны иммунной системы: нечасто - кожные реакции гиперчувствительности, одышка; редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек (главным образом, отек лица и ротоглотки), бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: возможные системные эффекты включают (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания") редко - синдром Кушинга, кушингоидные симптомы, угнетение функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани.

Со стороны органа зрения: нечасто - катаракта; редко - глаукома.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипергликемия; очень редко - гипокалиемия.

Нарушения психики: нечасто - тревожность, нарушения сна; редко - изменения в поведении, в т.ч. повышенная активность и раздражительность (особенно у детей).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - тремор (см. раздел "Особые указания").

Со стороны сердца: нечасто - учащенное сердцебиение, тахикардия, фибрилляция предсердий; редко - аритмия, включая желудочковую экстрасистолию, наджелудочковую тахикардию, экстрасистолию.

Со стороны дыхательной системы: часто - охриплость голоса и/или дисфония; нечасто - раздражение глотки; редко - парадоксальный бронхоспазм (см. раздел "Особые указания").

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кровоподтеки.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, артралгия.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - диспепсия, тошнота.

Дети и подростки

Теоретически возможно развитие системных реакций, включающих синдром Кушинга, кушингоидные симптомы, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков. Очень редко могут возникать тревога, нарушения сна и поведенческие расстройства, включая гиперактивность и раздражительность.

Мелоксикам - НПВП, производное оксикамов, обладает противовоспалительным, анальгезирующим и антипиретическим свойствами.

Противовоспалительная активность мелоксикама подтверждена в классических моделях воспаления. Механизм действия мелоксикама, как и других НПВП, неизвестен. Однако все НПВП (включая мелоксикам) демонстрируют один общий механизм действия: ингибирование биосинтеза простагландинов, являющихся медиаторами воспаления.

Механизм действия

Препарат Сальмекорт - комбинированный препарат, который содержит салметерол и флутиказона пропионат, обладающие разными механизмами действия. Салметерол предотвращает возникновение симптомов бронхоспазма, флутиказона пропионат улучшает легочную функцию и предотвращает обострение заболевания. Препарат Сальмекорт из-за более удобного режима дозирования может быть альтернативой для пациентов, которые одновременно получают агонист β₂-адренорецепторов и ингаляционный ГКС из разных ингаляторов.

Салметерол - это селективный длительно действующий (до 12 ч) агонист β₂-адренорецепторов, имеющий длинную боковую цепь, которая связывается с наружным доменом рецептора.

Фармакологические свойства салметерола обеспечивают более эффективную защиту от индуцируемой гистамином бронхоконстрикции и более длительную бронходилатацию (продолжительностью не менее 12 ч), чем агонисты β₂-адренорецепторов короткого действия.

In vitro исследования показали, что салметерол является мощным ингибитором высвобождения в легких человека медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, лейкотриены и простагландин D₂, и имеет продолжительный период действия.

Салметерол угнетает раннюю и позднюю фазы ответа на ингаляционные аллергены. Ингибирование поздней фазы ответа сохраняется в течение более 30 ч после приема разовой дозы, в то время, когда бронходилатирующий эффект уже отсутствует. Однократное введение салметерола ослабляет гиперреактивность бронхиального дерева. Это свидетельствует о том, что салметерол помимо бронхорасширяющей активности обладает дополнительным действием, не связанным с расширением бронхов, клиническая значимость которого окончательно не установлена. Этот механизм действия отличается от противовоспалительного эффекта ГКС.

Флутиказона пропионат относится к группе ГКС для местного применения и при ингаляционном введении в рекомендуемых дозах оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие в легких, что приводит к уменьшению клинической симптоматики и снижению частоты обострений бронхиальной астмы.

Флутиказона пропионат не вызывает нежелательных реакций, которые наблюдаются при системном приеме кортикостероидов.

При длительном ингаляционном применении флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников остается в пределах нормы как у взрослых, так и у детей даже при использовании в максимальных рекомендуемых дозах. После перевода пациентов, получающих другие ингаляционные ГКС, на прием флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников постепенно улучшается, несмотря на предшествующее и текущее периодическое использование пероральных стероидов. Это указывает на восстановление функции надпочечников на фоне ингаляционного применения флутиказона пропионата. При длительном применении флутиказона пропионата резервная функция коры надпочечников также остается в пределах нормы, о чем свидетельствует нормальное увеличение выработки кортизола в ответ на соответствующую стимуляцию (необходимо учитывать, что остаточное снижение адреналового резерва, вызванное предшествующей терапией, может сохраняться в течение длительного времени).

В многоцентровом исследовании, проводимом в США, по изучению применения салметерола при бронхиальной астме (SMART) в течение 28 недель оценивали безопасность салметерола, добавляемого к обычной терапии у взрослых и подростков в сравнении с плацебо. Несмотря на отсутствие существенных различий в основной конечной точке комбинированного числа летальных исходов, вызванных явлениями со стороны дыхательной системы, и явлений со стороны дыхательной системы, представляющих угрозу жизни, в исследовании было показано существенное увеличение количества связанных с бронхиальной астмой летальных исходов среди пациентов, получавших салметерол (13 летальных исходов среди 13176 пациентов, получавших салметерол, по сравнению с 3 летальными исходами среди 13179 пациентов, получавших плацебо). В исследовании не оценивалось влияние одновременного применения ингаляционного ГКС. Исходно только 47% пациентов сообщали о применении ингаляционных ГКС.

Для оценки безопасности и эффективности комбинации салметерола с флутиказона пропионатом и монотерапии флутиказона пропионатом у пациентов с бронхиальной астмой были проведены два многоцентровых 26-недельных исследования. Одно из них было проведено с участием взрослых и подростков (исследование AUSTRI), а другое - с участием детей в возрасте 4-11 лет (исследование VESTRI). В оба исследования включались пациенты с персистирующей бронхиальной астмой средней или тяжелой степени тяжести с наличием в анамнезе госпитализаций или обострений, связанных c бронхиальной астмой в течение последнего года. Первичная конечная цель каждого исследования заключалась в том, чтобы определить, обладает ли добавление агониста β₂-адренорецепторов длительного действия к терапии ингаляционным ГКС (комбинация салметерола и флутиказона пропионата) не меньшей эффективностью по сравнению с монотерапией ингаляционным ГКС (флутиказона пропионат) в отношении риска развития серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой (вызванные бронхиальной астмой госпитализация, эндотрахеальная интубация и летальный исход). Вторичной целью данных исследований являлась оценка эффективности в отношении наличия превосходства комбинации агониста β₂-адренорецепторов длительного действия и ингаляционного ГКС (комбинация салметерола и флутиказона пропионата) над монотерапией ингаляционным ГКС (флутиказона пропионат) по влиянию на развитие тяжелого обострения бронхиальной астмы (определенного как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС в течение как минимум 3 дней или госпитализации, либо посещения отделения неотложной помощи по причине бронхиальной астмы, требующей применения системных ГКС).

В общей сложности, 11679 и 6208 пациентов были отобраны и получали лечение в исследованиях AUSTRI и VESTRI соответственно. В отношении основной конечной точки безопасности, не меньшая эффективность была достигнута в обоих исследованиях. В исследовании AUSTRI 5834 пациента получали лечение комбинацией салметерола и флутиказона пропионата и 5845 - монотерапию флутиказона пропионатом. В отношении первичной конечной цели: за время терапии серьезные нежелательные явления, связанные с бронхиальной астмой, были зарегистрированы у 67 пациентов (у 34 пациентов в группе комбинированной терапии и у 33 пациентов в группе монотерапии). Соотношение рисков составило 1.029 (95% ДИ 0.638-1.662). В течение исследования не выявили ни одного летального исхода, связанного с бронхиальной астмой, и отмечалось только 2 случая эндотрахеальной интубации - оба в группе монотерапии ингаляционными ГКС. Не меньшая эффективность терапии комбинацией салметерола и флутиказона пропионата по сравнению с монотерапией флутиказона пропионатом была установлена, если 95% ДИ был меньше, чем 2.0. В исследовании VESTRI 3107 пациентов получали лечение комбинацией салметерола и флутиказона пропионата и 3101 - монотерапию флутиказона пропионатом. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 27 детей в группе комбинированной терапии и у 21 ребенка - в группе монотерапии ингаляционным ГКС. Соотношение рисков составило 1.285 (95% ДИ 0.726-2.272). В обеих группах не наблюдали ни одного летального исхода или случая эндотрахеальной интубации. Не меньшая эффективность терапии комбинацией салметерола и флутиказона пропионата по сравнению с монотерапией флутиказона пропионатом была установлена, если 95% ДИ был меньше, чем 2.657.

Всасывание

Мелоксикам хорошо всасывается из ЖКТ, обладает высокой абсолютной биодоступностью после приема внутрь, составляющей примерно 90%.

После однократного приема внутрь C_max мелоксикама в плазме крови достигается в течение 5-6 ч.

C_ss в плазме крови достигается в течение 3-5 дней. При приеме 1 раз/сут средние концентрации лекарственного вещества при относительно небольших колебаниях между C_max и C_min концентрациями составляют 0.4-1.0 мкг/мл для дозы 7.5 мг и 0.8-2.0 мкг/мл для дозы 15 мг (C_min и С_max в равновесном состоянии, соответственно). Одновременный прием пищи или применение неорганических антацидов не оказывают влияние на степень всасывания мелоксикама.

Распределение

Мелоксикам обладает высокой степенью связывания с белками плазмы, особенно с альбумином (99%). Мелоксикам проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация достигает примерно 50% от концентрации мелоксикама в плазме крови.

V_d при в/м и в/в введении составляет приблизительно 11 л и характеризуется межиндивидуальной вариабельностью порядка 7-20%. При длительном приеме мелоксикама в дозах 7.5-15 мг V_d составляет приблизительно 16 л при колебаниях коэффициента вариабельности от 11 до 32%.

Метаболизм

Мелоксикам интенсивно метаболизируется в печени. В моче определяются 4 фармакологически неактивных метаболита мелоксикама. Основной метаболит, 5'- карбоксимелоксикам (60% от величины дозы), образуется в результате окисления промежуточного метаболита 5'-гидроксиметилмелоксикама, который также выводится почками, но в меньшем количестве (9% от величины дозы). Исследования in vitro указывают на важную роль изофермента CYP2C9 в этом пути метаболизма при минимальном участии изофермента CYP3A4. Два других метаболита, на которые приходится 16% и 4% от величины дозы, вероятно, образуются в результате пероксидазной активности.

Выведение

Мелоксикам выводится преимущественно в форме метаболитов, в равных количествах почками и через кишечник. Менее 5% суточной дозы выводится в неизмененном виде через кишечник, при этом в моче обнаруживаются следовые количества исходного вещества.

Средний T_1/2 колеблется от 13 до 25 ч. Общий клиренс плазмы крови после однократного применения составляет 7-12 мл/мин.

Линейность/нелинейность

При применении в дозах от 7.5 г до 15 мг мелоксикам обладает линейной фармакокинетикой.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной/печеночной недостаточностью. Печеночная недостаточность, легкая и умеренная почечная недостаточность не оказывают существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности степень связывания мелоксикама с белками снижена. В терминальной стадии почечной недостаточности увеличение V_d может приводить к более высокой концентрации свободного мелоксикама, поэтому таким пациентам не следует назначать дозы более 7.5 мг/сут.

Пациенты пожилого возраста. У пожилых мужчин средние значения фармакокинетических показателей близки к соответствующим значениям, наблюдаемым у молодых мужчин. У пожилых женщин наблюдали более высокие значения AUC и более длительный T_1/2 по сравнению с молодыми пациентами обоих полов. У пожилых пациентов средний клиренс плазмы крови в равновесном состоянии был несколько ниже, чем у молодых.

Отсутствуют данные, свидетельствующие, что при совместном ингаляционном введении салметерол и флутиказона пропионат влияют на фармакокинетику друг друга, поэтому фармакокинетические характеристики каждого компонента препарата Сальмекорт можно рассматривать по отдельности.

Исследование, проведенное с участием 15 здоровых добровольцев, которые одновременно получали салметерол (ингаляционное введение 50 мкг 2 раза/сут) и ингибитор изофермента CYP3A4 - кетоконазол (пероральный прием 400 мг 1 раз/сут) в течение 7 дней, показало значительное повышение концентрации салметерола в плазме крови (увеличение C_max в 1.4 раза и AUC в 15 раз). Не отмечалось увеличение накопления салметерола при приеме повторных доз. У 3 субъектов прием препарата был отменен из-за удлинения интервала QT_с или учащенного сердцебиения с синусовой тахикардией. У остальных 12 субъектов одновременное применение салметерола и кетоконазола не оказало клинически значимого эффекта на ЧСС, уровень калия в крови или длительность интервала QT_с.

Всасывание

Салметерол действует местно в легочных тканях, поэтому его содержание в плазме крови не является показателем терапевтических эффектов. Данные о фармакокинетике салметерола весьма ограничены вследствие технических проблем: при ингаляции в терапевтических дозах его максимальная концентрация в плазме крайне низка (около 200 пг/мл и ниже). После регулярных ингаляций салметерола ксинафоата в крови удается обнаружить гидроксинафтоевую кислоту, C_ss которой составляют около 100 нг/мл. Эти концентрации в 1000 раз ниже C_ss, наблюдавшихся в исследованиях токсичности. Не наблюдались неблагоприятные воздействия при длительном регулярном применении (в течение более 12 месяцев) у пациентов с обструкцией дыхательных путей.

Флутиказона пропионат: абсолютная биодоступность ингаляционного флутиказона пропионата у здоровых людей варьирует в зависимости от используемого ингалятора, при введении комбинации салметерола и флутиказона пропионата с помощью дозированного аэрозоля для ингаляций она составляет 5.3%. У пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ наблюдаются более низкие концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Системная абсорбция происходит преимущественно через легкие. Вначале абсорбция более быстрая, но затем ее скорость замедляется.

Часть ингаляционной дозы может быть проглочена, но эта часть вносит минимальный вклад в системную абсорбцию вследствие низкой растворимости флутиказона пропионата в воде и ввиду его пресистемного метаболизма; биодоступность из ЖКТ составляет менее 1%. По мере увеличения ингаляционной дозы наблюдается линейное увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови.

Распределение

Отсутствуют данные о распределении салметерола.

Флутиказона пропионат имеет большой V_d в равновесном состоянии (около 300 л) и обладает сравнительно высокой степенью связывания с белками плазмы (91%).

Метаболизм

Результаты исследования in vitro показали, что салметерол экстенсивно метаболизируется под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 до α-гидроксисалметерола путем алифатического окисления. При исследовании с повторным дозированием салметерола и эритромицина у здоровых добровольцев отсутствовали клинически значимые изменения фармакодинамических эффектов при приеме 500 мг эритромицина 3 раза/сут. Однако исследование взаимодействия салметерола и кетоконазола показало значительное увеличение концентрации салметерола в плазме крови.

Флутиказона пропионат быстро элиминируется из крови, главным образом в результате метаболизма под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 до неактивного карбоксильного метаболита. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении известных ингибиторов CYP3A4 и флутиказона пропионата, поскольку в таких ситуациях возможно повышение содержания последнего в плазме крови.

Выведение

Отсутствуют данные относительно выведения салметерола.

Распределение флутиказона пропионата характеризуется быстрым клиренсом из плазмы (1150 мл/мин) и конечным T_1/2, составляющим примерно 8 ч. Почечный клиренс неизмененного флутиказона пропионата ничтожно мал (<0.2%), в виде метаболита с мочой выводится менее 5% дозы.

Препарат Мирлокс противопоказан к применению при беременности.

Известно, что НПВП проникают в грудное молоко, поэтому применение препарата Мирлокс в период кормления грудью противопоказано.

Как препарат, ингибирующий синтез ЦОГ/простагландина, Мирлокс может оказывать влияние на фертильность и поэтому не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Мелоксикам может приводить к задержке овуляции. В связи с этим у женщин, имеющих проблемы с зачатием и проходящим обследование по этому поводу, рекомендуется отмена приема препарата Мирлокс .

Беременность

Данные о применении препарата у беременных женщин ограничены. Применение во время беременности допустимо только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Согласно результатам ретроспективного эпидемиологического исследования, не выявлено повышенного риска возникновения серьезных врожденных пороков развития (СВПР) после воздействия флутиказона пропионата на протяжении I триместра беременности по сравнению с другими ингаляционными кортикостероидами.

При проведении исследований репродуктивной токсичности у животных с введением как каждого компонента препарата в отдельности, так и их комбинации, было выявлено влияние на плод избыточных системных концентраций активного бета₂-адреномиметика и ГКС.

Обширный опыт клинического применения препаратов данного класса свидетельствует, что при применении препаратов в терапевтических дозах данные эффекты не являются клинически значимыми.

Период грудного вскармливания

Концентрация салметерола и флутиказона в плазме крови после вдыхания препарата в терапевтических дозах крайне низка, поэтому их концентрация в грудном молоке должна быть такой же низкой. Это подтверждается исследованиями на животных, в молоке которых определялись низкие концентрации препарата.

Данных относительно концентрации салметерола и флутиказона в грудном молоке женщин нет.

Применение препарата в период грудного вскармливания допустимо только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Фертильность

Отсутствуют данные по влиянию на фертильность у человека. В исследованиях на животных не было выявлено влияния флутиказона или салметерола на фертильность самцов или самок.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 12 лет.

Пациентам, страдающим заболеваниями ЖКТ, требуется регулярное наблюдение. При возникновении язвенного поражения ЖКТ или кровотечения из ЖКТ прием препарата Мирлокс необходимо прекратить. Язвы в ЖКТ, перфорация или кровотечение могут возникнуть в ходе лечения в любое время, как при наличии настораживающих симптомов или сведений о серьезных желудочно-кишечных осложнениях в анамнезе, так и при отсутствии этих признаков. Последствия данных осложнений в целом более серьезны у лиц пожилого возраста.

При применении НПВП могут развиваться такие серьезные реакции со стороны кожи, как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Поэтому следует уделять особое внимание пациентам, сообщающим о развитии нежелательных явлений со стороны кожи и слизистых оболочек, а также реакций повышенной чувствительности к препарату, особенно если подобные реакции наблюдались в течение предыдущих курсов лечения. Развитие подобных реакций наблюдается, как правило, в течение первого месяца лечения. В случае появления первых признаков кожной сыпи, изменения слизистых оболочек или других признаков гиперчувствительности следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Мирлокс .

При приеме НПВП описаны случаи повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромбозов, инфаркта миокарда, приступа стенокардии, возможно со смертельным исходом. Такой риск повышается при длительном применении препарата, а также у пациентов с выше указанными заболеваниями в анамнезе и предрасположенных к таким заболеваниям.

НПВП ингибируют в почках синтез простагландинов, которые участвуют в поддержании почечной перфузии. Применение НПВП у пациентов со сниженным почечным кровотоком или уменьшенным ОЦК может привести к декомпенсации скрыто протекающей почечной недостаточности. После отмены НПВП функция почек обычно восстанавливается до исходного уровня. В наибольшей степени риску развития этой реакции подвержены пожилые пациенты, пациенты, у которых отмечается дегидратация, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром или острые нарушения функции почек, пациенты, одновременно принимающие диуретические средства, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, а также пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства, которые ведут к гиповолемии. У таких пациентов в начале терапии следует тщательно контролировать диурез и функцию почек.

Применение НПВП совместно с диуретиками может приводить к задержке натрия, калия и воды, а также к снижению натрийуретического действия мочегонных средств. В результате этого у предрасположенных пациентов возможно усиление признаков сердечной недостаточности или гипертензии. Поэтому необходим тщательный контроль состояния таких пациентов, а также у них необходимо поддерживать адекватную гидратацию. До начала лечения необходимо исследование функции почек.

В случае проведения комбинированной терапии следует также контролировать функцию почек.

При применении препарата Мирлокс (так же, как и большинства других НПВП) возможно эпизодическое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови или других показателей функции печени. В большинстве случаев это повышение было небольшим и преходящим. Если выявленные изменения существенны или не уменьшаются со временем, прием препарата Мирлокс следует прекратить и проводить наблюдение за выявленными лабораторными изменениями.

Ослабленные или истощенные пациенты могут хуже переносить нежелательные явления, в связи с чем такие пациентам требуется тщательное наблюдение.

Подобно другим НПВП, Мирлокс может маскировать симптомы основного инфекционного заболевания.

Как препарат, ингибирующий синтез ЦОГ/простагландина, Мирлокс может оказывать влияние на фертильность, и поэтому не рекомендуется женщинам, имеющим трудности с зачатием. В связи с этим у женщин, проходящих обследование по этому поводу, рекомендуется отмена приема препарата Мирлокс .

У пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью (КК более 25 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с циррозом печени (компенсированным) коррекция дозы не требуется.

В состав препарата Мирлокс входит лактоза, поэтому он противопоказан пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальные исследования влияния мелоксикама на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Однако при возникновении нарушений зрения, сонливости, головокружения или других нарушений со стороны ЦНС рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Препарат Сальмекорт не предназначен для облегчения острых симптомов, поскольку в таких случаях следует применять быстро- и короткодействующий ингаляционный бронходилататор (например, сальбутамол). Пациентов необходимо проинформировать о том, чтобы они всегда имели под рукой препарат для купирования острых симптомов.

Более частое применение бронходилататоров короткого действия для облегчения симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, в таких ситуациях пациент должен обратиться к врачу.

Внезапное и усиливающееся ухудшение контроля бронхиальной астмы представляет потенциальную угрозу жизни, в таких ситуациях пациент также должен обращаться к врачу. Врач должен рассмотреть возможность более высокой дозы ГКС. Если используемая доза препарата Сальмекорт не обеспечивает адекватный контроль над заболеванием, пациент также должен обратиться к врачу.

Пациентам с бронхиальной астмой нельзя резко прекращать лечение препаратом Сальмекорт из-за опасности развития обострения, дозу препарата следует снижать постепенно под контролем врача. У пациентов с ХОБЛ отмена препарата может сопровождаться симптомами декомпенсации и требует наблюдения врача.

В клинических исследованиях получены данные об увеличении частоты пневмонии у пациентов с ХОБЛ, получающих препарат Сальмекорт. Врачам следует помнить о возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клиническая картина обострения ХОБЛ и пневмонии часто схожи.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные реакции, особенно при длительном использовании в высоких дозах; однако вероятность возникновения таких симптомов намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные реакции включают синдром Кушинга, кушингоидные черты, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, центральную серозную хориоретинопатию, психомоторную гиперактивность, расстройство сна, беспокойство, депрессию или агрессию (особенно у детей). Поэтому при лечении астмы важно снижать дозу до самой низкой, обеспечивающей эффективный контроль симптомов.

В экстренных и плановых ситуациях, способных вызвать стресс, всегда необходимо помнить о возможности угнетения функции надпочечников и быть готовым к применению ГКС.

При проведении реанимационных мероприятий или хирургических вмешательств требуется определение степени надпочечниковой недостаточности.

Рекомендуется регулярно измерять рост детей, которые получают длительную терапию ингаляционными ГКС.

Ввиду возможности угнетения функции надпочечников, пациентов, переведенных с пероральных ГКС на ингаляционную терапию флутиказона пропионатом, следует лечить с особой осторожностью и регулярно контролировать функцию коры надпочечников.

После начала лечения ингаляционным флутиказона пропионатом системные ГКС следует отменять постепенно, такие пациенты должны иметь при себе специальную карточку пациента, содержащую указание о возможной потребности в дополнительном введении ГКС в стрессовых ситуациях.

Имеются очень редкие сообщения о повышении концентрации глюкозы в крови, и об этом следует помнить при назначении комбинации салметерола с флутиказона пропионатом пациентам с сахарным диабетом.

В пострегистрационный период были получены сообщения о клинически значимом лекарственном взаимодействии между флутиказона пропионатом и ритонавиром, приводящем к системным эффектам ГКС, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников. Поэтому следует избегать совместного применения флутиказона пропионата и ритонавира, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск, связанный с системными эффектами ГКС.

Как и другие ингаляционные препараты, препарат Сальмекорт может вызывать парадоксальный бронхоспазм, проявляющийся нарастанием одышки непосредственно после применения. В этом случае следует незамедлительно применить быстро- и короткодействующий ингаляционный бронходилататор, отменить препарат Сальмекорт, обследовать пациента и начать, при необходимости, альтернативную терапию.

Имеются сообщения о побочных реакциях, связанных с фармакологическим действием агонистов β₂-адренорецепторов, таких как тремор, учащенное сердцебиение и головная боль. Однако данные реакции носят кратковременный характер, и их выраженность уменьшается при регулярной терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В клинических исследованиях, не получено данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, однако следует учитывать побочные реакции, которые может вызвать препарат.

Другие ингибиторы синтеза простагландина, включая ГКС и салицилаты - одновременный прием с мелоксикамом увеличивает риск образования язв в ЖКТ и желудочно-кишечных кровотечений (вследствие синергизма действия). Одновременный прием с другими НПВП не рекомендуется.

Антикоагулянты для приема внутрь, гепарин для системного применения, тромболитические средства - одновременный прием с мелоксикамом повышает риск кровотечения. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за свертывающей системой крови.

Антитромбоцитарные препараты, ингибиторы обратного захвата серотонина - одновременный прием с мелоксикамом повышает риск кровотечения вследствие ингибирования тромбоцитарной функции. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за свертывающей системой крови.

Препараты лития - НПВП повышают уровень лития в плазме, уменьшая выведения его почками. Одновременное применение мелоксикама с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения рекомендуется тщательный контроль концентрации лития в плазме в течение всего курса применения препаратов лития.

Метотрексат - НПВП снижают секрецию метотрексата почками, тем самым повышая его концентрацию в плазме. Одновременное применение мелоксикама и метотрексата (в дозе более 15 мг в неделю) не рекомендуется. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за функцией почек и формулой крови. Мелоксикам может усиливать гематологическую токсичность метотрексата, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При совместном применении мелоксикама и метотрексата в течение 3 дней возрастает риск повышения токсичности последнего.

Контрацепция - есть данные, что НПВП могут снижать эффективность внутриматочных контрацептивных устройств, однако это не доказано.

Диуретики - применение НПВП в случае обезвоживания пациентов сопровождается риском развития острой почечной недостаточности.

Гипотензивные средства (бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, вазодилататоры, диуретики). НПВП снижают эффект гипотензивных средств, вследствие ингибирования простагландинов, обладающих вазодилатирующими свойствами.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, так же, как и ингибиторы АПФ, при совместном применении с НПВП усиливают снижение клубочковой фильтрации, что может привести к развитию острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Колестирамин, связывая мелоксикам в ЖКТ, приводит к его более быстрому выведению.

НПВП, оказывая действие на почечные простагландины, могут усиливать нефротоксичность циклоспорина.

При применении совместно с мелоксикамом лекарственных препаратов, которые обладают известной способностью ингибировать CYP2С9 и/или CYPЗА4 (или метаболизируются при участии этих ферментов), следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия.

Деферазирокс: при одновременном применении мелоксикама и деферазирокса следует соблюдать осторожность, т.к. может возрастать риск развития побочных реакций со стороны ЖКТ.

Пеметрексед: при необходимости одновременного назначения мелоксикама и пеметрекседа пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК от 45 до 79 мл/мин), следует прервать прием мелоксикама за 5 дней до, в день приема пеметрекседа и на 2 дня после его приема. Таких пациентов следует тщательно наблюдать, особенно из-за риска миелосупрессии и побочных реакций со стороны ЖКТ. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ниже 45 мл/мин) одновременное применение мелоксикама и пеметрекседа не рекомендуется.

У пациентов с нормальной функцией почек (КК≥80 мл/мин) следует соблюдать осторожность, т.к. мелоксикам в дозе 15 мг может приводить к замедлению выведения пеметрекседа, приводя к повышению частоты связанных с ним побочных реакций.

Нельзя исключить возможность взаимодействия с гипогликемическими препаратами для приема внутрь.

При одновременном применении антацидов, циметидина, дигоксина и фуросемида, значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.

Из-за опасности развития бронхоспазма следует избегать применения селективных и неселективных бета-адреноблокаторов за исключением тех случаев, когда они крайне необходимы пациенту.

Салметерол

Сочетанного применения с кетоконазолом следует избегать, если польза от применения не превышает потенциальный риск возникновения системных побочных реакций при лечении салметеролом. Существует похожий риск взаимодействия с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, телитромицин, ритонавир).

Флутиказона пропионат

В обычных ситуациях ингаляции флутиказона пропионата сопровождаются низкими концентрациями его в плазме вследствие интенсивного метаболизма при "первом прохождении" и высокого системного клиренса под влиянием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 в кишечнике и печени. Благодаря этому клинически значимые взаимодействия с участием флутиказона пропионата маловероятны.

Ритонавир, как высокоактивный ингибитор фермента CYP3A4, может вызывать резкое повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме, вследствие чего существенно снижаются концентрации сывороточного кортизола. Совместное применение с ритонавиром вызывает такие побочные эффекты, как синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников. Учитывая сказанное, следует избегать одновременного применения флутиказона пропионата и ритонавира, кроме тех случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск системных побочных эффектов ГКС.

Другие ингибиторы изофермента CYP3A4 вызывают ничтожно малое (эритромицин) и незначительное (кетоконазол) повышение содержания флутиказона пропионата в плазме, при котором практически не снижаются концентрации сывороточного кортизола. Несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола), поскольку при таких комбинациях не исключается повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме.

Производные ксантина, ГКС и диуретики повышают риск развития гипокалиемии (особенно у пациентов с обострением бронхиальной астмы, при гипоксии).

Ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Совместим с кромоглициевой кислотой.

Симптомы: данных о случаях, связанных с передозировкой препарата накоплено недостаточно. Вероятно, будут присутствовать симптомы, свойственные передозировке НПВП, в тяжелых случаях - сонливость, нарушения сознания, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная недостаточность, изменения АД, остановка дыхания, асистолия.

Лечение: антидот не известен, в случае передозировки препарата следует провести эвакуацию содержимого желудка и общую поддерживающую терапию. Колестирамин ускоряет выведение мелоксикама.

Не рекомендуется назначение препарата в дозах, превышающих указанные в разделе "Режим дозирования". Очень важно регулярно пересматривать режим дозирования пациента и снижать дозу до самой низкой из рекомендованных доз, обеспечивающей эффективный контроль заболевания.

Симптомы

Ожидаемые симптомы и признаки передозировки салметерола типичны для чрезмерной бета₂-адренергической стимуляции, и включают тремор, головную боль, тахикардию, повышение систолического АД и гипокалиемию.

Острая передозировка флутиказона пропионата при ингаляционном введении может спровоцировать временное подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Обычно это не требует принятия каких-то экстренных мер, поскольку нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней.

При приеме препарата в дозах выше рекомендованных в течение длительного периода времени возможно значительное подавление функции коры надпочечников. Описаны редкие случаи острого адреналового криза, которые возникали преимущественно у детей, получавших дозы препарата выше рекомендованных в течение долгого времени (несколько месяцев или лет). Острый адреналовый криз проявляется гипогликемией, сопровождающейся спутанностью сознания и/или судорогами. К ситуациям, которые могут служить пусковыми факторами острого адреналового криза, относятся травма, хирургическое вмешательство, инфекция или любое быстрое снижение дозы вдыхаемого флутиказона пропионата, входящего в состав препарата Сальмекорт.

Лечение

Отсутствует специфическое лечение передозировки салметерола и флутиказона пропионата. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию и наблюдать за состоянием пациента.

При применении препарата в дозах, превышающих указанные в инструкции на протяжении длительного времени, может наблюдаться подавление функции коры надпочечников.

При хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников.