Миртазонал и Трентал

Депрессивные состояния, в т.ч.:

• ангедония;
• психомоторная заторможенность;
• бессонница;
• раннее пробуждение;
• снижение массы тела;
• потеря интереса к жизни;
• суицидальные мысли;
• лабильность настроения.

• окклюзионная болезнь периферических артерий атеросклеротического или диабетического генеза (например, перемежающаяся хромота, диабетическая ангиопатия);
• трофические нарушения (например, трофические язвы голеней, гангрена);
• нарушения мозгового кровообращения (последствия церебрального атеросклероза, такие как нарушение концентрации внимания, головокружение, ухудшение памяти), ишемические и постинсультные состояния;
• нарушения кровообращения в сетчатой и сосудистой оболочке глаза;
• отосклероз, дегенеративные изменения на фоне патологии сосудов внутреннего уха и снижения слуха.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно 1 раз/сут вечером перед сном. Возможно применение 2 раза/сут – утром и вечером перед сном.

Взрослые: эффективная суточная доза обычно составляет от 15 мг до 45 мг; начальная доза - 15 мг или 30 мг. Более высокую дозу следует принимать на ночь.

Лечение следует по возможности продолжать до полного отсутствия симптомов в течение 4-6 месяцев. После этого препарат можно постепенно отменять.

Терапевтическое действие обычно проявляется после 1-2 недель лечения. Лечение адекватной дозой должно привести к положительному ответу через 2-4 недели. При недостаточном ответе на лечение дозу можно увеличивать до максимальной. В случае отсутствия терапевтического ответа еще через 2-4 недели лечение следует прекратить.

Для пациентов пожилого возраста рекомендована доза та же, что и для взрослых. У данной категории пациентов для достижения удовлетворительного и безопасного ответа на лечение увеличение дозы следует проводить под непосредственным наблюдением врача.

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью возможно замедление выведения миртазапина из организма. Это следует учитывать при назначении препарата этой категории больных.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует запивать жидкостью и проглатывать не разжевывая.

Таблетку для рассасывания следует положить на язык и рассасывать до полного ее распада. Таблетки для рассасывания быстро разрушаются на языке, для их приема не требуется жидкость. До приема препарата и во время его рассасывания не следует пытаться разрушить таблетку (разжевывать, ломать и т.д.).

Доза и способ назначения определяются тяжестью нарушений кровообращения, а также на основе индивидуальной переносимости препарата Трентал .

Доза устанавливается врачом в соответствии с индивидуальными особенностями пациента.

Рекомендуемая доза составляет от 100 мг до 600 мг препарата Трентал , разведенная в 250 мл или 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или раствора Рингера, 1-2 раза/сут.

Совместимость с другими инфузионными растворами должна тестироваться отдельно; использовать можно только прозрачные растворы.

100 мг препарата Трентал должны вводиться, по меньшей мере, в течение 60 мин.

Дополнительно к инфузионной терапии можно назначать препарат Трентал для приема внутрь. При этом общая суточная доза препарата Трентал (в/в инфузия + прием внутрь) не должна превышать 1200 мг.

В зависимости от сопутствующих заболеваний (например, хроническая сердечная недостаточность) может возникнуть необходимость в уменьшении вводимых объемов. В таких случаях рекомендуется использовать специальный инфузатор для контролируемой инфузии.

В более тяжелых случаях, особенно у пациентов с сильными болями в покое, с гангреной или трофическими язвами (III-IV стадии по классификации Фонтейна) показана длительная в/в инфузия препарата Трентал в дозе 1200 мг в течение 24 ч. Эту дозу можно разделить на два инфузионных введения по 600 мг, каждое из которых должно продолжаться, по крайней мере, в течение 6 ч. При этом индивидуальная доза может быть рассчитана по формуле: 0.6 мг пентоксифиллина на кг массы тела в час. Суточная доза, подсчитанная таким образом, будет составлять 1000 мг пентоксифиллина для пациента с массой тела 70 кг и 1150 мг пентоксифиллина для пациента с массой тела 80 кг.

При поддерживающей терапии переходят на прием препарата Трентал внутрь.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) необходимо снизить дозу на 30-50%, что зависит от индивидуальной переносимости препарата Трентал пациентом.

Уменьшение дозы с учетом индивидуальной переносимости необходимо у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Лечение может быть начато малыми дозами у пациентов с низким АД, а также у пациентов, находящихся в группе риска ввиду возможного снижения АД (пациенты с тяжелой формой ИБС или с гемодинамически значимыми стенозами сосудов головного мозга). В этих случаях доза может быть увеличена только постепенно.

• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• беременность (безопасность и эффективность не установлены);
• период лактации (безопасность и эффективность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью, под контролем врача и с коррекцией режима дозирования следует применять препарат у пациентов с эпилепсией и органическими поражениями головного мозга (на фоне терапии препаратом Миртазонал в редких случаях возможно развитие судорожных состояний), с печеночной или почечной недостаточностью, с заболеваниями сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда), больные с цереброваскулярными заболеваниями (в т.ч. с ишемическими нарушениями в анамнезе), с артериальной гипотензией и состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (в т.ч. с дегидратацией и гиповолемией), маниями, гипоманиями, у пациентов, злоупотребляющих лекарственными средствами, с лекарственной зависимостью.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением мочеиспускания (в т.ч. при гиперплазии предстательной железы), острой закрытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением, с сахарным диабетом.

• массивное кровотечение (риск усиления кровотечения);
• обширное кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза (риск усиления кровотечения);
• кровоизлияние в головной мозг;
• острый инфаркт миокарда;
• беременность (недостаточно данных);
• период грудного вскармливания (недостаточно данных);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к пентоксифиллину, другим метилксантинам или к любому вспомогательному веществу препарата.

С осторожностью препарат следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями ритма сердца (риск ухудшения течения аритмии); артериальной гипотензией (риск дальнейшего снижения АД, см. раздел "Режим дозирования"); высоким риском снижения АД (в т.ч. при тяжелой ИБС или гемодинамически значимых стенозах сосудов головного мозга); хронической сердечной недостаточностью; нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) (риск кумуляции и повышенный риск развития побочных эффектов); тяжелыми нарушениями функции печени (риск кумуляции и повышенный риск побочных эффектов, см. раздел "Режим дозирования"); после недавно перенесенных оперативных вмешательств; при повышенном риске развития кровотечений (например, при нарушениях со стороны свертывающей системы крови (риск развития более тяжелых кровотечений), см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); при одновременном применении с антикоагулянтами (в т.ч. с непрямыми антикоагулянтами [антагонистами витамина К], см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременном применении с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, НПВП [кроме селективных ингибиторов ЦОГ-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременном применении с гипогликемическими средствами для приема внутрь и инсулином (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременном применении с ципрофлоксацином (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременном применении с теофиллином (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

У больных депрессией наблюдается ряд симптомов, обусловленных заболеванием, поэтому иногда бывает трудно различить симптомы, связанные с заболеванием, и симптомы, вызванные применением препарата.

Могут наблюдаться следующие побочные эффекты с частотой: часто (>1/100); иногда (>1/1000, но < 1/100); редко (>1/10 000, но <1/000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость (которая может привести к нарушению концентрации внимания), чаше встречается в первые дни недели лечения (следует иметь в виду, что снижение дозы обычно не приводит к уменьшению седативного действия, но может отрицательно сказаться на эффективности антидепрессанта); редко - ажитация, спутанность сознания, бессонница, психомоторное возбуждение (включая акатизию, гиперкинез), тревога, миоклонус, гипокинезия, апатия, гиперестезия, тремор, судорожный синдром, синдром "беспокойных ног", парестезия, чувство усталости, мания, галлюцинации, кошмарные сновидения/яркие сны; очень редко - серотониновый синдром, парестезия слизистой оболочки полости рта; частота не известна - суицидальные мысли и риск суицида.

Со стороны системы кроветворения: редко - угнетение кроветворения (гранулоцитопения, нейтропения, эозинофилия, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения).

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота; редко - диарея, сухость во рту, рвота, запор, боль в животе, повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - отек слизистой оболочки полости рта.

Со стороны половой системы: дисменорея.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита и увеличение массы тела, отечный синдром; редко – жажда.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – ортостатическая гипотензия, снижение АД.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Прочие: редко - крапивница, синдром отмены.

Ниже представлены побочные реакции, которые отмечались в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата (частота неизвестна).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, асептический менингит, судороги.

Нарушения психики: ажитация, нарушения сна, тревога.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, снижение АД, стенокардия, "приливы" крови к кожным покровам, кровотечения (в т.ч. кровотечения из сосудов кожи, слизистых оболочек, желудка, кишечника).

Со стороны пищеварительной системы: ксеростомия (сухость полости рта), анорексия, атония кишечника, чувство давления и переполнения в области желудка, тошнота, рвота, диарея, запор, гиперсаливация (повышенное слюноотделение).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: внутрипеченочный холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение активности ЩФ.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения/нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, гипофибриногенемия.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, скотома.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, кожная сыпь, эритема (покраснение кожи), крапивница, повышенная ломкость ногтей, отеки.

Со стороны иммунной системы: анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм.

Антидепрессант четырехцикличной структуры с преимущественно седативным действием. Антагонист пресинаптических α₂-адренорецепторов в ЦНС, усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. При этом усиление серотонинергической передачи реализуется только через 5-НТ₁-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует серотониновые 5-НТ₂ и 5-НТ₃-рецепторы. Считается, что оба энантиомера миртазапина обладают антидепрессивной активностью, S (+) энантиомер блокирует α₂-адренорецепторы и серотониновые 5-HT₂-рецепторы, a R (-) энантиомер блокирует серотониновые 5-НТ₃-рецепторы.

Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью в отношении гистаминовых H₁-рецепторов.

Наиболее эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса (ангедония), психомоторная заторможенность, нарушения сна (особенно в виде ранних пробуждений) и потеря массы тела, а также других симптомов: суицидальные мысли и суточные колебания настроения.

Миртазапин обычно хорошо переносится. В терапевтических дозах практически не оказывает антихолинергического действия и практически не влияет на сердечно-сосудистую систему.

Антидепрессивный эффект препарата обычно развивается через 1-2 недели лечения.

Трентал уменьшает вязкость крови и улучшает реологические свойства крови (текучесть) за счет улучшения нарушенной деформируемости эритроцитов, уменьшения агрегации тромбоцитов и эритроцитов, снижения концентрации фибриногена, снижения активности лейкоцитов и уменьшения адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов.

Активное вещество препарата Трентал - пентоксифиллин - представляет собой производное ксантина. Механизм его действия связан с ингибированием фосфодиэстеразы и накоплением цАМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов и форменных элементах крови.

Оказывая слабое миотропное сосудорасширяющее действие, пентоксифиллин несколько уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление и незначительно расширяет коронарные сосуды.

Пентоксифиллин обладает слабым положительным инотропным эффектом на сердце.

Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровообращения.

Лечение препаратом Трентал приводит к улучшению симптоматики нарушений мозгового кровообращения.

При окклюзионных заболеваниях периферических артерий применение препарата Трентал приводит к удлинению дистанции ходьбы, устранению ночных судорог в икроножных мышцах и исчезновению болей в покое.

Всасывание

После приема препарата внутрь миртазапин быстро всасывается. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч. Биодоступность составляет около 50%.

В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 85%.

C_ss в плазме крови достигается через 3-4 дня и в дальнейшем не меняется.

Метаболизм

Миртазапин активно метаболизируется. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. В образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина участвуют изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 , в то время как CYP3A4 предположительно определяет образование N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Деметил-миртазапин фармакологически активен и, по-видимому, фармакокинетически подобен исходному соединению.

Выведение

Средний T_1/2 составляет от 20 ч до 40 ч (редко до 65 ч). Выводится с мочой и калом в течение нескольких дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Более короткий T_1/2 наблюдается у молодых людей.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

Всасывание

После приема внутрь пентоксифиллин почти полностью всасывается. Абсолютная биодоступность исходной субстанции составляет 19±13%. Пролонгированное высвобождение пентоксифиллина позволяет поддерживать его постоянную (беспиковую) концентрацию в крови, что обеспечивает лучшую переносимость препарата в данной лекарственной форме.

Метаболизм

Пентоксифиллин подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Концентрация основного активного метаболита 1-(5-гидроксигексил)-3,7-диметилксантина (метаболит I) в плазме крови в 2 раза превышает концентрацию исходного пентоксифиллина. Метаболит I находится с пентоксифиллином в обратимом биохимическом редокс-равновесии. Поэтому пентоксифиллин и метаболит I рассматриваются вместе как активная единица. Вследствие этого доступность активной субстанции значительно больше.

Пентоксифиллин полностью метаболизируется в организме.

Выведение

T_1/2 пентоксифиллина после приема внутрь составляет 1.6 ч. Более 90% выводится почками в виде неконъюгированных водорастворимых метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метаболитов замедляется.

У пациентов с нарушением функции печени T_1/2 пентоксифиллина удлиняется и повышается его абсолютная биодоступность.

Безопасность применения препарата при беременности у человека не установлена, поэтому назначение противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции.

Применение препарата Миртазонал в период лактации не рекомендуется из-за отсутствия данных о выведении миртазапина с грудным молоком у человека.

Препарат не рекомендуется к применению при беременности, т.к. недостаточно данных.

Пентоксифиллин проникает в грудное молоко в незначительных количествах. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (учитывая отсутствие опыта применения).

Миртазапин не применяют у детей в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности его применения в педиатрической практике.

Противопоказано применение в возраст до 18 лет (безопасность и эффективность пентоксифиллина у детей изучены недостаточно).

У пациентов пожилого возраста может потребоваться уменьшение дозы препарата (повышение биодоступности и снижение скорости выведения пентоксифиллина).

При совместном применении с другими препаратами следует иметь в виду, что ухудшение психотических симптомов может происходить при применении антидепрессантов для лечения больных с шизофренией или другими психотическими нарушениями; возможно усиление параноидальных идей; депрессивная фаза маниакально-депрессивного психоза на фоне лечения может трансформироваться в маниакальную фазу.

Депрессия может сопровождаться повышенной частотой возникновения суицидальных мыслей и попыток суицида. Этот риск сохраняется до момента возникновения ремиссии заболевания. Поскольку улучшение состояния может не наступить в первые недели лечения, за пациентом следует установить тщательный контроль до улучшения его состояния. Клинический опыт показывает, что риск попыток суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

У пациентов со случаями суицидальных попыток в истории болезни или пациентов, у которых наблюдается повышенная степень возникновения суицидальных мыслей до начала лечения, существует повышенный риск возникновения попыток суицида, за такими больными необходим тщательный контроль. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований препаратов группы антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими отклонениями показал повышенный риск возникновения случаев суицида при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у группы лиц младше 25 лет.

Необходимо наблюдение за пациентами, в частности за теми, которые относятся к группе риска, в особенности на ранней стадии терапии и во время изменения дозы препарата. Пациенты (и люди, осуществляющие уход за пациентами) должны предупреждаться о необходимости наблюдения за клиническими признаками ухудшения психического состояния, за возникновением суицидальных попыток или мыслей и за появлением необычных изменений в поведении. При появлении данных симптомов следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.

С учетом риска суицида, больному следует давать только ограниченное количество таблеток.

Резкое прекращение лечения после продолжительного применения может стать причиной тошноты, головной боли и недомогания, тревоги и беспокойства.

Пациенты пожилого возраста обычно более чувствительны к лекарственным препаратам, особенно в отношении развития побочных эффектов. В клинических исследованиях препарата Миртазонал не отмечалось, что у данной категории пациентов побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но могут быть более выраженными.

При появлении признаков желтухи лечение следует прервать.

Угнетение функции костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении Миртазонала; появляется чаще после 4-6 недель лечения и обратимо после прекращения лечения. В случае повышения температуры тела, появления болей в горле, стоматита, и других признаков гриппоподобного синдрома следует прекратить лечение и сделать анализ крови. Следует предупредить пациента о необходимости сообщать врачу о развитии таких симптомов.

Опыт пострегистрационного применения показал, что серотониновый синдром возникает очень редко у пациентов, получающих лечение только препаратом Миртазонал.

С осторожностью следует назначать препарат одновременно с бензодиазепинами.

Пациентам с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не следует назначать миртазапин.

Пациентам рекомендуется избегать приема алкоголя при лечении препаратом.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Миртазонал при лечении у детей и подростков в возрасте до 18 лет с большим депрессивным расстройством в плацебо-контролируемых испытаниях не были установлены. Безопасность и эффективность в этой популяции невозможно экстраполировать на основании данных, полученных у взрослых.

Следовательно, препарат Миртазонал не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Миртазонал может снижать способность к концентрации внимания и скорость психомоторных реакций. В процессе лечения Миртазоналом (как и другими антидепрессантами) пациентам следует избегать вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности.

Лечение следует проводить под контролем АД.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства, назначение больших доз может вызвать выраженную гипогликемию (может потребоваться коррекция доз гипогликемических средств и проведение гликемического контроля).

При назначении препарата Трентал одновременно с антикоагулянтами необходим контроль показателей свертывания крови.

У пациентов, недавно перенесших оперативное вмешательство, необходим регулярный контроль гемоглобина и гематокрита.

Пациентам с низким и нестабильным АД необходимо уменьшить дозу препарата Трентал .

У пожилых пациентов может потребоваться уменьшение дозы пентоксифиллина (повышение биодоступности и снижение скорости выведения).

Совместимость раствора пентоксифиллина с инфузионным раствором следует проверять в каждом конкретном случае.

При проведении в/в инфузий пациент должен находиться в положении лежа.

Курение может снижать терапевтическую эффективность препарата.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность пентоксифиллина у детей изучены недостаточно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты (например, головокружение), следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности.

Фармакокинетическое взаимодействие

Миртазапин интенсивно метаболизируется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, и в меньшей степени - при участии CYP1A2. Изучение взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что пароксетин, ингибитор CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику миртазапина в равновесном состоянии. Введение в сочетании с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом увеличивает C_max в плазме и AUC миртазапипа приблизительно на 40% и 50% соответственно. Следует проявлять осторожность при применении миртазапина в сочетании с мощными ингибиторами CYP3A4, ингибиторами ВИЧ-протеазы, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, эритромицином или нефазодоном.

Карбамазепин и фенитоин, индукторы CYP3A4, увеличивали клиренс миртазапина приблизительно в 2 раза, что приводило к 45-60% снижению концентрации миртазапина в плазме крови.

При добавлении карбамазепина или другого индуктора печеночного метаболизма (например, рифампицина) к терапии миртазапином может потребоваться увеличение дозы миртазапина. При прекращении лечения подобным препаратом может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.

При одновременном применении с циметидином возможно увеличение биодоступности миртазапина более чем на 50%. При данной комбинации в начале лечения может потребоваться уменьшение дозы миртазапина, при отмене циметидина – увеличение дозы миртазапина.

В исследованиях in vivo по лекарственному взаимодействию миртазапин не оказывал влияния на фармакокинетику рисперидона или пароксетина (субстрат CYP2D6), карбамазепина и фенитоина (субстрат CYP3A4), амитриптилина и циметидина.

Не наблюдалось клинически значимых эффектов или изменений фармакокинетики у человека при лечении миртазапином в сочетании с литием.

Фармакодинамическое взаимодействие

Миртазапин не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после прекращения лечения ингибитором МАО.

Миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных средств. Следует проявлять осторожность при назначении этих лекарственных средств вместе с миртазапином.

Миртазапин может усиливать угнетающее действие этанола на ЦНС. Поэтому пациентов следует предупреждать о необходимости избегать употребления алкоголя .

В случае применения других серотонергических лекарственных средств (например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксина) в сочетании с миртазапином, существует риск взаимодействия, который может привести к развитию серотонинового синдрома. Исходя из пострегистрационного опыта применения препарата оказалось, что серотониновый сидром возникает очень редко у пациентов, получающих лечение миртазапином в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или венлафаксином. Если считается, что такая комбинация необходима, то следует осторожно корректировать дозу и непосредственно контролировать признаки начала усиления серотонинергического действия.

Миртазапин в дозе 30 мг 1 раз/сут вызывал небольшое, но статистически значимое повышение MHO у пациентов, получавших лечение варфарином. Нельзя исключить более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать MHO в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

Пентоксифиллин повышает риск развития артериальной гипотензии при одновременном применении с гипотензивными средствами (например, ингибиторы АПФ) или другими лекарственными средствами, обладающими потенциальным антигипертензивным эффектом (например, нитраты).

Пентоксифиллин может усиливать действие лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (прямые и непрямые антикоагулянты, тромболитики, антибиотики, такие как цефалоспорины). При совместном применении пентоксифиллина и непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К) в постмаркетинговых исследованиях отмечались случаи усиления антикоагулянтного действия (риск развития кровотечений). Поэтому в начале приема пентоксифиллина или при изменении его дозы рекомендуется контролировать степень выраженности антикоагулянтного действия у пациентов, принимающих данную комбинацию препаратов, например, проводить регулярный контроль MHO.

Циметидин повышает концентрацию пентоксифиллина и активного метаболита I в плазме крови (риск возникновения побочных эффектов).

Совместное назначение с другими ксантинами может приводить к чрезмерному нервному возбуждению.

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться при одновременном применении пентоксифиллина (повышенный риск развития гипогликемии). Необходим строгий контроль состояния таких пациентов, включая регулярный гликемический контроль.

У некоторых пациентов при одновременном применении пентоксифиллина и теофиллина отмечается увеличение концентрации теофиллина в крови. В дальнейшем это может приводить к увеличению или усилению побочных действий, связанных с теофиллином.

У некоторых пациентов при одновременном применении пентоксифиллина и ципрофлоксацина отмечается увеличение концентрации пентоксифиллина в плазме крови. В дальнейшем это может приводить к увеличению или усилению побочных действий, связанных с применением данной комбинации.

При одновременном применении пентоксифиллина с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, НПВП [кроме селективных ингибиторов ЦОГ-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол) возможно развитие потенциального аддитивного действия, увеличивающего риск развития кровотечения. Поэтому следует с осторожностью применять пентоксифиллин одновременно с вышеперечисленными ингибиторами агрегации тромбоцитов (см. раздел "С осторожностью").

Клиническая безопасность Миртазонала при передозировке не исследовалась. Исследования токсичности свидетельствуют об отсутствии клинически значимого кардиотоксического действия при передозировке препаратом.

Симптомы: угнетение ЦНС, сопровождающееся дезориентацией и продолжительным седативным эффектом в сочетании с тахикардией и слабой артериальной гипер- или гипотензией. Однако существует вероятность более тяжелых нарушений физиологических функций организма, которые могут привести к летальному исходу при дозах, намного превышающих терапевтическую дозу, особенно при смешанной передозировке.

Лечение: рекомендуется промывание желудка и прием активированного угля в случае недавнего приема препарата, показано проведение симптоматической терапии.

Симптомы: головокружение, тошнота, рвота типа "кофейной гущи", падение АД, тахикардия, аритмия, покраснение кожных покровов, потеря сознания, озноб, арефлексия, тонико-клонические судороги. В случае возникновения описанных выше нарушений пациенту необходимо срочно обратиться к врачу.

Лечение: проведение симптоматической терапии. При появлении первых признаков передозировки (потливость, тошнота, цианоз) немедленно прекращают прием препарата. Если препарат принят недавно, следует обеспечить меры, направленные на предотвращение дальнейшего всасывания препарата путем его выведения (промывание желудка) или замедления всасывания (например, прием активированного угля). Особое внимание должно быть направлено на поддержание АД и функции дыхания. При судорожных припадках вводят диазепам. Специфический антидот неизвестен.