Миртазонал и Невиграмон

Депрессивные состояния, в т.ч.:

• ангедония;
• психомоторная заторможенность;
• бессонница;
• раннее пробуждение;
• снижение массы тела;
• потеря интереса к жизни;
• суицидальные мысли;
• лабильность настроения.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• пиелонефрит;
• цистит;
• уретрит;
• простатит;
• инфекции ЖКТ;
• холецистит.

Профилактика инфекций при операциях на почках, мочеточниках, мочевом пузыре.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно 1 раз/сут вечером перед сном. Возможно применение 2 раза/сут – утром и вечером перед сном.

Взрослые: эффективная суточная доза обычно составляет от 15 мг до 45 мг; начальная доза - 15 мг или 30 мг. Более высокую дозу следует принимать на ночь.

Лечение следует по возможности продолжать до полного отсутствия симптомов в течение 4-6 месяцев. После этого препарат можно постепенно отменять.

Терапевтическое действие обычно проявляется после 1-2 недель лечения. Лечение адекватной дозой должно привести к положительному ответу через 2-4 недели. При недостаточном ответе на лечение дозу можно увеличивать до максимальной. В случае отсутствия терапевтического ответа еще через 2-4 недели лечение следует прекратить.

Для пациентов пожилого возраста рекомендована доза та же, что и для взрослых. У данной категории пациентов для достижения удовлетворительного и безопасного ответа на лечение увеличение дозы следует проводить под непосредственным наблюдением врача.

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью возможно замедление выведения миртазапина из организма. Это следует учитывать при назначении препарата этой категории больных.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует запивать жидкостью и проглатывать не разжевывая.

Таблетку для рассасывания следует положить на язык и рассасывать до полного ее распада. Таблетки для рассасывания быстро разрушаются на языке, для их приема не требуется жидкость. До приема препарата и во время его рассасывания не следует пытаться разрушить таблетку (разжевывать, ломать и т.д.).

Средняя доза для взрослых (в т.ч. пожилых) составляет 4 г (по 2 капсулы (1 г) - 4 раза/сут) в течение периода не менее 7 дней. В случае, если применение препарата требуется продолжить, доза может быть снижена до 1 капс. (0.5 г) - 4 раза/сут.

Для детей возрастом старше 12 лет (весом более 40 кг) рекомендуется суточная доза 50 мг/кг, разделенная на 3-4 приема.

Капсулы Невиграмон следует принимать за час до еды.

• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• беременность (безопасность и эффективность не установлены);
• период лактации (безопасность и эффективность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью, под контролем врача и с коррекцией режима дозирования следует применять препарат у пациентов с эпилепсией и органическими поражениями головного мозга (на фоне терапии препаратом Миртазонал в редких случаях возможно развитие судорожных состояний), с печеночной или почечной недостаточностью, с заболеваниями сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда), больные с цереброваскулярными заболеваниями (в т.ч. с ишемическими нарушениями в анамнезе), с артериальной гипотензией и состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (в т.ч. с дегидратацией и гиповолемией), маниями, гипоманиями, у пациентов, злоупотребляющих лекарственными средствами, с лекарственной зависимостью.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением мочеиспускания (в т.ч. при гиперплазии предстательной железы), острой закрытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением, с сахарным диабетом.

• известная повышенная чувствительность к налидиксовой кислоте или другим компонентам препарата;
• эпилепсия;
• болезнь Паркинсона;
• атеросклероз сосудов головного мозга (тяжелая форма);
• почечная и/или печеночная недостаточность;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• порфирия;
• детский возраст до 12 лет;
• I триместр беременности;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью назначать лицам в период от 12 до 18 лет

У больных депрессией наблюдается ряд симптомов, обусловленных заболеванием, поэтому иногда бывает трудно различить симптомы, связанные с заболеванием, и симптомы, вызванные применением препарата.

Могут наблюдаться следующие побочные эффекты с частотой: часто (>1/100); иногда (>1/1000, но < 1/100); редко (>1/10 000, но <1/000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость (которая может привести к нарушению концентрации внимания), чаше встречается в первые дни недели лечения (следует иметь в виду, что снижение дозы обычно не приводит к уменьшению седативного действия, но может отрицательно сказаться на эффективности антидепрессанта); редко - ажитация, спутанность сознания, бессонница, психомоторное возбуждение (включая акатизию, гиперкинез), тревога, миоклонус, гипокинезия, апатия, гиперестезия, тремор, судорожный синдром, синдром "беспокойных ног", парестезия, чувство усталости, мания, галлюцинации, кошмарные сновидения/яркие сны; очень редко - серотониновый синдром, парестезия слизистой оболочки полости рта; частота не известна - суицидальные мысли и риск суицида.

Со стороны системы кроветворения: редко - угнетение кроветворения (гранулоцитопения, нейтропения, эозинофилия, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения).

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота; редко - диарея, сухость во рту, рвота, запор, боль в животе, повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - отек слизистой оболочки полости рта.

Со стороны половой системы: дисменорея.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита и увеличение массы тела, отечный синдром; редко – жажда.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – ортостатическая гипотензия, снижение АД.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Прочие: редко - крапивница, синдром отмены.

Влияние на центральную нервную систему: сонливость; слабость; головные боли; головокружение. Имеются редкие сообщения о токсическом психозе, повышении внутричерепного давления или судорогах (при наличии предрасполагающих заболеваний - эпилепсия, церебральный артериосклероз). Были описаны отдельные случаи паралича шестого черепного нерва. Механизм этих реакций неизвестен, но признаки и симптомы их обычно быстро проходят без последствий после отмены препарата.

Влияние на зрение: нарушение зрения (диплопия, снижение остроты зрения, трудность фокусировки) и цветовосприятия. Обычно эти эффекты быстро исчезали при снижении дозы или отмене препарата.

Желудочно-кишечные жалобы: боли в эпигастрии, тошнота, рвота и диарея.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, эозинофилия, артралгия с тугоподвижностью и опуханием суставов, редко - ангионевротический отек, анафилактический шок и анафилактоидные реакции.

Кожные реакции: реакции светочувствительности: покраснение и появление пузырьков на коже, полностью проходящие в течение периода от двух недель до двух месяцев после отмены налидиксовой кислоты; однако, возможно вновь появление пузырьков под воздействием солнечного света или при небольших повреждениях поверхности кожи до трех месяцев после отмены препарата.

Прочие: редко встречаются холестаз, парестезия, метаболический ацидоз, тромбоцитопения, лейкопения или гемолитическая анемия, иногда сопровождающаяся дефицитом глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы.

Такие побочные действия как: дисфория и миалгия не были отмечены для Невиграмона.

Антидепрессант четырехцикличной структуры с преимущественно седативным действием. Антагонист пресинаптических α₂-адренорецепторов в ЦНС, усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. При этом усиление серотонинергической передачи реализуется только через 5-НТ₁-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует серотониновые 5-НТ₂ и 5-НТ₃-рецепторы. Считается, что оба энантиомера миртазапина обладают антидепрессивной активностью, S (+) энантиомер блокирует α₂-адренорецепторы и серотониновые 5-HT₂-рецепторы, a R (-) энантиомер блокирует серотониновые 5-НТ₃-рецепторы.

Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью в отношении гистаминовых H₁-рецепторов.

Наиболее эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса (ангедония), психомоторная заторможенность, нарушения сна (особенно в виде ранних пробуждений) и потеря массы тела, а также других симптомов: суицидальные мысли и суточные колебания настроения.

Миртазапин обычно хорошо переносится. В терапевтических дозах практически не оказывает антихолинергического действия и практически не влияет на сердечно-сосудистую систему.

Антидепрессивный эффект препарата обычно развивается через 1-2 недели лечения.

Налидиксовая кислота обладает выраженной антибактериальной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, включая Proteus mirabilis, P. morganii, P. vulgaris и P.rettgeri; Escherichia coli, Enterobacter (Aerobacter) и Klebsiella. Штаммы Pseudomonas обычно устойчивы к действию препарата.

Налидиксовая кислота действует путем селективного подавления бактериального синтеза ДНК. Действует бактерицидно и бактериостатически (в зависимости от чувствительности микроорганизма и концентрации препарата).

В низких концентрациях налидиксовая кислота действует только на пролиферирующие микроорганизмы путем подавления репликации ДНК. В случае более длительного воздействия она ингибирует также бактериальный синтез РНК и белка. Ее минимальная подавляющая концентрация (МПК) составляет 5 – 75 мкг/мл, но уже в концентрации ниже 10 мкг/мл она эффективна в отношении многих микроорганизмов.

Всасывание

После приема препарата внутрь миртазапин быстро всасывается. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч. Биодоступность составляет около 50%.

В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 85%.

C_ss в плазме крови достигается через 3-4 дня и в дальнейшем не меняется.

Метаболизм

Миртазапин активно метаболизируется. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. В образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина участвуют изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 , в то время как CYP3A4 предположительно определяет образование N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Деметил-миртазапин фармакологически активен и, по-видимому, фармакокинетически подобен исходному соединению.

Выведение

Средний T_1/2 составляет от 20 ч до 40 ч (редко до 65 ч). Выводится с мочой и калом в течение нескольких дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Более короткий T_1/2 наблюдается у молодых людей.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

Налидиксовая кислота быстро всасывается из ЖКТ, частично метаболизируется в печени и быстро выводится через почки. Биодоступность 96%.

Неизмененная налидиксовая кислота появляется в моче вместе с ее активным метаболитом, гидроксиналидиксовой кислотой, которая обладает антибактериальной активностью, аналогичной активности родительского соединения. Гидрокси-метаболит представляет 30% биологически активного препарата в крови и 85% - в моче. C_max активного препарата в сыворотке крови в среднем достигает 20 – 50 мкг г/мл через 2 часа после приема 1 г налидиксовой кислоты натощак. T_1/2 составляет 1 – 2.5 ч, но при использовании более точных методов определения были получены данные 6-7 ч. Около 93% налидиксовой кислоты и 63% гидроксиналидиксовой кислоты связываются с белками плазмы. C_max активного препарата в моче после приема однократной дозы 1 г около 250 мкг/мл через 3-6 часов. Примерно 4% налидиксовой кислоты выводится с калом.

Налидиксовая кислота проникает через плаценту, и ее малые количества появляются в материнском молоке.

Безопасность применения препарата при беременности у человека не установлена, поэтому назначение противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции.

Применение препарата Миртазонал в период лактации не рекомендуется из-за отсутствия данных о выведении миртазапина с грудным молоком у человека.

Безопасность применения Невиграмона во время беременности не установлена. Поэтому применять препарат при беременности следует лишь в том в случае, если ожидаемая польза превосходит потенциальный риск, особенно в первом триместре беременности (налидиксовая кислота проникает через плацентарный барьер и воздействует на ткань развивающегося хряща) и в последний месяц беременности, в связи с последствиями для новорожденного: значительное повышение уровня налидиксовой кислоты в крови новорожденного сразу после рождения.

Так как налидиксовая кислота проникает в материнское молоко, она противопоказана в период кормления грудью.

Миртазапин не применяют у детей в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности его применения в педиатрической практике.

При совместном применении с другими препаратами следует иметь в виду, что ухудшение психотических симптомов может происходить при применении антидепрессантов для лечения больных с шизофренией или другими психотическими нарушениями; возможно усиление параноидальных идей; депрессивная фаза маниакально-депрессивного психоза на фоне лечения может трансформироваться в маниакальную фазу.

Депрессия может сопровождаться повышенной частотой возникновения суицидальных мыслей и попыток суицида. Этот риск сохраняется до момента возникновения ремиссии заболевания. Поскольку улучшение состояния может не наступить в первые недели лечения, за пациентом следует установить тщательный контроль до улучшения его состояния. Клинический опыт показывает, что риск попыток суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

У пациентов со случаями суицидальных попыток в истории болезни или пациентов, у которых наблюдается повышенная степень возникновения суицидальных мыслей до начала лечения, существует повышенный риск возникновения попыток суицида, за такими больными необходим тщательный контроль. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований препаратов группы антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими отклонениями показал повышенный риск возникновения случаев суицида при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у группы лиц младше 25 лет.

Необходимо наблюдение за пациентами, в частности за теми, которые относятся к группе риска, в особенности на ранней стадии терапии и во время изменения дозы препарата. Пациенты (и люди, осуществляющие уход за пациентами) должны предупреждаться о необходимости наблюдения за клиническими признаками ухудшения психического состояния, за возникновением суицидальных попыток или мыслей и за появлением необычных изменений в поведении. При появлении данных симптомов следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.

С учетом риска суицида, больному следует давать только ограниченное количество таблеток.

Резкое прекращение лечения после продолжительного применения может стать причиной тошноты, головной боли и недомогания, тревоги и беспокойства.

Пациенты пожилого возраста обычно более чувствительны к лекарственным препаратам, особенно в отношении развития побочных эффектов. В клинических исследованиях препарата Миртазонал не отмечалось, что у данной категории пациентов побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но могут быть более выраженными.

При появлении признаков желтухи лечение следует прервать.

Угнетение функции костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении Миртазонала; появляется чаще после 4-6 недель лечения и обратимо после прекращения лечения. В случае повышения температуры тела, появления болей в горле, стоматита, и других признаков гриппоподобного синдрома следует прекратить лечение и сделать анализ крови. Следует предупредить пациента о необходимости сообщать врачу о развитии таких симптомов.

Опыт пострегистрационного применения показал, что серотониновый синдром возникает очень редко у пациентов, получающих лечение только препаратом Миртазонал.

С осторожностью следует назначать препарат одновременно с бензодиазепинами.

Пациентам с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не следует назначать миртазапин.

Пациентам рекомендуется избегать приема алкоголя при лечении препаратом.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Миртазонал при лечении у детей и подростков в возрасте до 18 лет с большим депрессивным расстройством в плацебо-контролируемых испытаниях не были установлены. Безопасность и эффективность в этой популяции невозможно экстраполировать на основании данных, полученных у взрослых.

Следовательно, препарат Миртазонал не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Миртазонал может снижать способность к концентрации внимания и скорость психомоторных реакций. В процессе лечения Миртазоналом (как и другими антидепрессантами) пациентам следует избегать вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности.

Показано, что налидиксовая кислота и родственные соединения вызывают эрозии в хрящевой ткани суставов и другие признаки артропатии у большинства животных, не достигших половой зрелости. До выяснения клинической значимости этого явления, следует проявлять осторожность при назначении налидиксовой кислоты лицам не достигшим 18 летнего возраста. Если проявляется артралгия, лечение налидиксовой кислотой должно быть прекращено.

Больных следует предупредить о необходимости избегать воздействия прямого солнечного света, а при развитии светочувствительности курс лечения Невиграмоном следует прекратить.

Следует проявлять осторожность и прекратить лечение, если у больного развиваются признаки или симптомы повышения внутричерепного давления, психоза или другие токсические проявления.

Если развивается бактериальная резистентность к налидиксовой кислоте, это происходит обычно в течение первых 48 ч. Наблюдалась перекрестная резистентность между налидиксовой кислотой и другими производными хинолона, такими как оксолиновая кислота и циноксацин.

Если для анализа мочи больных, получающих Невиграмон, используются методы, основывающиеся на восстановлении меди, как например, растворы Бенедикта или Фелинга, может быть получена ложная положительная реакция на глюкозу. Поэтому рекомендуется применять специфические глюкозо-оксидазные методы исследования.

Ложные значения могут быть получены при определении 17-кето и кетогенных стероидов в моче при анализах, основанных на измерении ванилилминдальной кислоты в моче. В таких случаях можно использовать тест Портера-Зильбера для 17-гидроксикортикостероидов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фармакокинетическое взаимодействие

Миртазапин интенсивно метаболизируется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, и в меньшей степени - при участии CYP1A2. Изучение взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что пароксетин, ингибитор CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику миртазапина в равновесном состоянии. Введение в сочетании с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом увеличивает C_max в плазме и AUC миртазапипа приблизительно на 40% и 50% соответственно. Следует проявлять осторожность при применении миртазапина в сочетании с мощными ингибиторами CYP3A4, ингибиторами ВИЧ-протеазы, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, эритромицином или нефазодоном.

Карбамазепин и фенитоин, индукторы CYP3A4, увеличивали клиренс миртазапина приблизительно в 2 раза, что приводило к 45-60% снижению концентрации миртазапина в плазме крови.

При добавлении карбамазепина или другого индуктора печеночного метаболизма (например, рифампицина) к терапии миртазапином может потребоваться увеличение дозы миртазапина. При прекращении лечения подобным препаратом может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.

При одновременном применении с циметидином возможно увеличение биодоступности миртазапина более чем на 50%. При данной комбинации в начале лечения может потребоваться уменьшение дозы миртазапина, при отмене циметидина – увеличение дозы миртазапина.

В исследованиях in vivo по лекарственному взаимодействию миртазапин не оказывал влияния на фармакокинетику рисперидона или пароксетина (субстрат CYP2D6), карбамазепина и фенитоина (субстрат CYP3A4), амитриптилина и циметидина.

Не наблюдалось клинически значимых эффектов или изменений фармакокинетики у человека при лечении миртазапином в сочетании с литием.

Фармакодинамическое взаимодействие

Миртазапин не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после прекращения лечения ингибитором МАО.

Миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных средств. Следует проявлять осторожность при назначении этих лекарственных средств вместе с миртазапином.

Миртазапин может усиливать угнетающее действие этанола на ЦНС. Поэтому пациентов следует предупреждать о необходимости избегать употребления алкоголя .

В случае применения других серотонергических лекарственных средств (например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксина) в сочетании с миртазапином, существует риск взаимодействия, который может привести к развитию серотонинового синдрома. Исходя из пострегистрационного опыта применения препарата оказалось, что серотониновый сидром возникает очень редко у пациентов, получающих лечение миртазапином в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или венлафаксином. Если считается, что такая комбинация необходима, то следует осторожно корректировать дозу и непосредственно контролировать признаки начала усиления серотонинергического действия.

Миртазапин в дозе 30 мг 1 раз/сут вызывал небольшое, но статистически значимое повышение MHO у пациентов, получавших лечение варфарином. Нельзя исключить более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать MHO в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

Налидиксовая кислота может усиливать эффект пероральных антикоагулянтов, таких как варфарин или бис-гидроксикумарин, в результате конкурентного связывания с белками плазмы. В случае одновременного применения необходим соответствующий контроль протромбинового времени или международного индекса нормализации (INR), и может возникнуть необходимость в изменении дозы антикоагулянта.

Поскольку для проявления антибактериального действия налидиксовой кислоты необходимым условием является размножение бактериальных клеток, действие налидиксовой кислоты может подавляться в присутствии других антибактериальных соединений, особенно бактериостатических веществ, таких как: тетрациклин, хлорамфеникол или нитрофурантоин (последний является антагонистом налидиксовой кислоты in vitrо).

Пробенецид подавляет секрецию налидиксовой кислоты в почечных канальцах и может снижать ее эффективность в отношении инфекций мочеполовой системы, увеличивая в то же время риск развития системных побочных явлений.

Совместное применение налидиксовой кислоты и мелфалана сопровождалось гастроинтестинальной токсичностью.

Клиническая безопасность Миртазонала при передозировке не исследовалась. Исследования токсичности свидетельствуют об отсутствии клинически значимого кардиотоксического действия при передозировке препаратом.

Симптомы: угнетение ЦНС, сопровождающееся дезориентацией и продолжительным седативным эффектом в сочетании с тахикардией и слабой артериальной гипер- или гипотензией. Однако существует вероятность более тяжелых нарушений физиологических функций организма, которые могут привести к летальному исходу при дозах, намного превышающих терапевтическую дозу, особенно при смешанной передозировке.

Лечение: рекомендуется промывание желудка и прием активированного угля в случае недавнего приема препарата, показано проведение симптоматической терапии.

У больных, принявших дозу, превышающую рекомендованную, могут наблюдаться: токсический психоз, судороги, повышенное внутричерепное давление или метаболический ацидоз. Также после передозировки могут наблюдаться: тошнота, рвота и летаргия.

В случае развития симптомов передозировки рекомендуется тщательное врачебное наблюдение за больным в условиях стационара. Лечение должно носить симптоматический и поддерживающий характер.