Миртазонал и Тафинлар

Депрессивные состояния, в т.ч.:

• ангедония;
• психомоторная заторможенность;
• бессонница;
• раннее пробуждение;
• снижение массы тела;
• потеря интереса к жизни;
• суицидальные мысли;
• лабильность настроения.

Нерезектабельная или метастатическая меланома; адъювантная терапия при меланоме; распространенный немелкоклеточный рак легкого.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно 1 раз/сут вечером перед сном. Возможно применение 2 раза/сут – утром и вечером перед сном.

Взрослые: эффективная суточная доза обычно составляет от 15 мг до 45 мг; начальная доза - 15 мг или 30 мг. Более высокую дозу следует принимать на ночь.

Лечение следует по возможности продолжать до полного отсутствия симптомов в течение 4-6 месяцев. После этого препарат можно постепенно отменять.

Терапевтическое действие обычно проявляется после 1-2 недель лечения. Лечение адекватной дозой должно привести к положительному ответу через 2-4 недели. При недостаточном ответе на лечение дозу можно увеличивать до максимальной. В случае отсутствия терапевтического ответа еще через 2-4 недели лечение следует прекратить.

Для пациентов пожилого возраста рекомендована доза та же, что и для взрослых. У данной категории пациентов для достижения удовлетворительного и безопасного ответа на лечение увеличение дозы следует проводить под непосредственным наблюдением врача.

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью возможно замедление выведения миртазапина из организма. Это следует учитывать при назначении препарата этой категории больных.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует запивать жидкостью и проглатывать не разжевывая.

Таблетку для рассасывания следует положить на язык и рассасывать до полного ее распада. Таблетки для рассасывания быстро разрушаются на языке, для их приема не требуется жидкость. До приема препарата и во время его рассасывания не следует пытаться разрушить таблетку (разжевывать, ломать и т.д.).

Перед началом применения необходимо получить подтверждение мутации гена BRAFV600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента.

Внутрь. Не позднее, чем за 1 час до приема пищи или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг 2 раза/сут, что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг. В случае пропуска приема очередной дозы пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов.

Терапия должна продолжаться до тех пор, пока имеется положительный эффект или до момента возникновения недопустимой токсической реакции.

• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• беременность (безопасность и эффективность не установлены);
• период лактации (безопасность и эффективность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью, под контролем врача и с коррекцией режима дозирования следует применять препарат у пациентов с эпилепсией и органическими поражениями головного мозга (на фоне терапии препаратом Миртазонал в редких случаях возможно развитие судорожных состояний), с печеночной или почечной недостаточностью, с заболеваниями сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда), больные с цереброваскулярными заболеваниями (в т.ч. с ишемическими нарушениями в анамнезе), с артериальной гипотензией и состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (в т.ч. с дегидратацией и гиповолемией), маниями, гипоманиями, у пациентов, злоупотребляющих лекарственными средствами, с лекарственной зависимостью.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением мочеиспускания (в т.ч. при гиперплазии предстательной железы), острой закрытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением, с сахарным диабетом.

Беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; меланома или немелкоклеточный рак легкого с диким типом гена BRAF (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

Нарушение функции печени средней и тяжелой степени, нарушение функции почек тяжелой степени, одновременное применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, субстратами ОАТР1В1 или ОАТР1В3.

У больных депрессией наблюдается ряд симптомов, обусловленных заболеванием, поэтому иногда бывает трудно различить симптомы, связанные с заболеванием, и симптомы, вызванные применением препарата.

Могут наблюдаться следующие побочные эффекты с частотой: часто (>1/100); иногда (>1/1000, но < 1/100); редко (>1/10 000, но <1/000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость (которая может привести к нарушению концентрации внимания), чаше встречается в первые дни недели лечения (следует иметь в виду, что снижение дозы обычно не приводит к уменьшению седативного действия, но может отрицательно сказаться на эффективности антидепрессанта); редко - ажитация, спутанность сознания, бессонница, психомоторное возбуждение (включая акатизию, гиперкинез), тревога, миоклонус, гипокинезия, апатия, гиперестезия, тремор, судорожный синдром, синдром "беспокойных ног", парестезия, чувство усталости, мания, галлюцинации, кошмарные сновидения/яркие сны; очень редко - серотониновый синдром, парестезия слизистой оболочки полости рта; частота не известна - суицидальные мысли и риск суицида.

Со стороны системы кроветворения: редко - угнетение кроветворения (гранулоцитопения, нейтропения, эозинофилия, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения).

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота; редко - диарея, сухость во рту, рвота, запор, боль в животе, повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - отек слизистой оболочки полости рта.

Со стороны половой системы: дисменорея.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита и увеличение массы тела, отечный синдром; редко – жажда.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – ортостатическая гипотензия, снижение АД.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Прочие: редко - крапивница, синдром отмены.

Доброкачественные, злокачественные или неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - папиллома; часто - плоскоклеточный рак кожи, себорейный кератоз, акрохордон, базальноклеточная карцинома; нечасто - новый очаг первичной меланомы.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - увеит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - одышка; нечасто - пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - запор; нечасто - панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - гиперкератоз, алопеция, кожная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия; часто - сухость кожи, кожный зуд, актинический кератоз, поражение кожи, эритема, реакции фотосенсибилизации; нечасто - панникулит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящий путей: нечасто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, нефрит.

Системные расстройства: очень часто - лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, астения; часто - гриппоподобное заболевание.

При комбинированной терапии дабрафенибом с траметинибом

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, нарушение зрения, увеит; нечасто - хориоретинопатия, отслойка сетчатки, периорбитальный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия, кровотечение различной локализации, включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения с летальным исходом; часто - артериальная гипотензия, лимфатический отек, снижение фракции выброса; нечасто - брадикардия; частота неизвестна - миокардит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение активности ЩФ в крови, ГГТ, КФК.

Антидепрессант четырехцикличной структуры с преимущественно седативным действием. Антагонист пресинаптических α₂-адренорецепторов в ЦНС, усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. При этом усиление серотонинергической передачи реализуется только через 5-НТ₁-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует серотониновые 5-НТ₂ и 5-НТ₃-рецепторы. Считается, что оба энантиомера миртазапина обладают антидепрессивной активностью, S (+) энантиомер блокирует α₂-адренорецепторы и серотониновые 5-HT₂-рецепторы, a R (-) энантиомер блокирует серотониновые 5-НТ₃-рецепторы.

Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью в отношении гистаминовых H₁-рецепторов.

Наиболее эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса (ангедония), психомоторная заторможенность, нарушения сна (особенно в виде ранних пробуждений) и потеря массы тела, а также других симптомов: суицидальные мысли и суточные колебания настроения.

Миртазапин обычно хорошо переносится. В терапевтических дозах практически не оказывает антихолинергического действия и практически не влияет на сердечно-сосудистую систему.

Антидепрессивный эффект препарата обычно развивается через 1-2 недели лечения.

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор RAF-киназ, конкурирующий с АТФ; значения IC₅₀ для изоферментов BRAF^V600E, BRAF^V600K и BRAF^V600Dсоставляют 0.65 нмоль, 0.5 нмоль и 1.84 нмоль соответственно. Онкогенные вариации аминокислоты в положении валина 600 (V600) BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50% случаев) и немелкоклеточный рак легких (1-3%).

Наиболее распространенные мутации гена, V600E, а также V600K, составляют 95% от всех мутаций гена BRAF у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. В редких случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

В биохимических исследованиях дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF "дикого" типа со значением IC₅₀ 5 нмоль и 3.2 нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост линий клеток меланомы и немелкоклеточного рака легкого, несущих мутацию гена BRAF V600, in vitro и в ксенотрансплантатах моделей меланомы in vivo. Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме которой встречаются также другие мутации BRAF V600, например, V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF.

Всасывание

После приема препарата внутрь миртазапин быстро всасывается. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч. Биодоступность составляет около 50%.

В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 85%.

C_ss в плазме крови достигается через 3-4 дня и в дальнейшем не меняется.

Метаболизм

Миртазапин активно метаболизируется. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. В образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина участвуют изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 , в то время как CYP3A4 предположительно определяет образование N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Деметил-миртазапин фармакологически активен и, по-видимому, фармакокинетически подобен исходному соединению.

Выведение

Средний T_1/2 составляет от 20 ч до 40 ч (редко до 65 ч). Выводится с мочой и калом в течение нескольких дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Более короткий T_1/2 наблюдается у молодых людей.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

C_max дабрафениба в плазме крови после приема внутрь достигается в среднем через 2 часа. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95%. Экспозиция дабрафениба (C_max и AUC) увеличивается пропорционально дозе после однократного приема внутрь в диапазоне доз от 12 мг до 300 мг, однако при повторном приеме 2 раза в сутки увеличение экспозиции менее пропорционального дозе. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0.73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое C_max, AUC) и концентрация перед приемом дозы составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл соответственно.

При приеме во время еды биодоступность дабрафениба снижается (C_max и AUC уменьшаются на 51% и 31% соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приемом дабрафениба в капсулах натощак.

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99.7%). Кажущийся V_d составляет 70.3 л. V_d в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный T_1/2 гидроксидабрафениба соответствует T_1/2 исходного соединения (10 ч), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным T_1/2 (21-22 ч). После повторного приема лекарственного средства соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0.9, 11 и 0.7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.

Конечный T_1/2 дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2.6 часа. Конечный T_1/2 дабрафениба после приема внутрь составляет 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Плазменный клиренс после в/в введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза/сут клиренс дабрафениба составляет 17.0 л/ч после однократного применения и 34.4 л/ч через 2 недели. После перорального применения выводится главным образом через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой), почками выводится лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.

Безопасность применения препарата при беременности у человека не установлена, поэтому назначение противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции.

Применение препарата Миртазонал в период лактации не рекомендуется из-за отсутствия данных о выведении миртазапина с грудным молоком у человека.

Миртазапин не применяют у детей в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности его применения в педиатрической практике.

При совместном применении с другими препаратами следует иметь в виду, что ухудшение психотических симптомов может происходить при применении антидепрессантов для лечения больных с шизофренией или другими психотическими нарушениями; возможно усиление параноидальных идей; депрессивная фаза маниакально-депрессивного психоза на фоне лечения может трансформироваться в маниакальную фазу.

Депрессия может сопровождаться повышенной частотой возникновения суицидальных мыслей и попыток суицида. Этот риск сохраняется до момента возникновения ремиссии заболевания. Поскольку улучшение состояния может не наступить в первые недели лечения, за пациентом следует установить тщательный контроль до улучшения его состояния. Клинический опыт показывает, что риск попыток суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

У пациентов со случаями суицидальных попыток в истории болезни или пациентов, у которых наблюдается повышенная степень возникновения суицидальных мыслей до начала лечения, существует повышенный риск возникновения попыток суицида, за такими больными необходим тщательный контроль. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований препаратов группы антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими отклонениями показал повышенный риск возникновения случаев суицида при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у группы лиц младше 25 лет.

Необходимо наблюдение за пациентами, в частности за теми, которые относятся к группе риска, в особенности на ранней стадии терапии и во время изменения дозы препарата. Пациенты (и люди, осуществляющие уход за пациентами) должны предупреждаться о необходимости наблюдения за клиническими признаками ухудшения психического состояния, за возникновением суицидальных попыток или мыслей и за появлением необычных изменений в поведении. При появлении данных симптомов следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.

С учетом риска суицида, больному следует давать только ограниченное количество таблеток.

Резкое прекращение лечения после продолжительного применения может стать причиной тошноты, головной боли и недомогания, тревоги и беспокойства.

Пациенты пожилого возраста обычно более чувствительны к лекарственным препаратам, особенно в отношении развития побочных эффектов. В клинических исследованиях препарата Миртазонал не отмечалось, что у данной категории пациентов побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но могут быть более выраженными.

При появлении признаков желтухи лечение следует прервать.

Угнетение функции костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении Миртазонала; появляется чаще после 4-6 недель лечения и обратимо после прекращения лечения. В случае повышения температуры тела, появления болей в горле, стоматита, и других признаков гриппоподобного синдрома следует прекратить лечение и сделать анализ крови. Следует предупредить пациента о необходимости сообщать врачу о развитии таких симптомов.

Опыт пострегистрационного применения показал, что серотониновый синдром возникает очень редко у пациентов, получающих лечение только препаратом Миртазонал.

С осторожностью следует назначать препарат одновременно с бензодиазепинами.

Пациентам с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не следует назначать миртазапин.

Пациентам рекомендуется избегать приема алкоголя при лечении препаратом.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Миртазонал при лечении у детей и подростков в возрасте до 18 лет с большим депрессивным расстройством в плацебо-контролируемых испытаниях не были установлены. Безопасность и эффективность в этой популяции невозможно экстраполировать на основании данных, полученных у взрослых.

Следовательно, препарат Миртазонал не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Миртазонал может снижать способность к концентрации внимания и скорость психомоторных реакций. В процессе лечения Миртазоналом (как и другими антидепрессантами) пациентам следует избегать вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности.

У пациентов, получавших дабрафениб как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. Тяжесть и частота данного явления несколько увеличивалась при применении в составе комбинированной терапии с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы; при терапии в комбинации с траметинибом по поводу немелкоклеточного рака легкого тяжесть и частота развития лихорадки увеличивалась в меньшей степени.

При применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки у пациентов с меланомой в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении лекарственного средства в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы и/или приостановлением лечения с применением поддерживающей терапии.

У пациентов, получавших дабрафениб, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом сообщалось о случаях ПКРК (в том числе классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 8 недель. При комбинированной терапии с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 3% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 20 до 32 недель.

В клиническом исследовании развитие ПКРК отмечено у 18% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших монотерапию лекарственным средством, при этом медиана времени до возникновения первого проявления составила 11 недель. Возникновение ПКРК на фоне терапии в комбинации с траметинибом отмечено у 2% пациентов.

При применении в комбинации с траметинибом в адъювантной терапии при меланоме развитие ПКРК отмечено у 1% пациентов, по сравнению с 1% пациентов, которые получали плацебо. Медиана времени до возникновения первого проявления при комбинированной терапии составила 18 недель.

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию лекарственным средством следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Сообщалось о возникновении новых очагов первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы.

In vitro наблюдалась парадоксальная активация MAP-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAFс RASмутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS.

Менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб в клинических исследованиях по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, отмечено развитие панкреатита, в клинических исследованиях у 1% пациентов, получавших лекарственное средство по поводу немелкоклеточного рака легкого зарегистрировано развитие острого панкреатита.

Наблюдалось развитие увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза), на фоне терапии лекарственным средством. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу.

На фоне приема дабрафенибом как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений. В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших лекарственное средство в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

Наблюдалось развитие увеита, включая ирит, на фоне терапии. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу.

На фоне приема лекарственного средства как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений. В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом. При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

При применении дабрафениба отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба.

Фармакокинетическое взаимодействие

Миртазапин интенсивно метаболизируется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, и в меньшей степени - при участии CYP1A2. Изучение взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что пароксетин, ингибитор CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику миртазапина в равновесном состоянии. Введение в сочетании с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом увеличивает C_max в плазме и AUC миртазапипа приблизительно на 40% и 50% соответственно. Следует проявлять осторожность при применении миртазапина в сочетании с мощными ингибиторами CYP3A4, ингибиторами ВИЧ-протеазы, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, эритромицином или нефазодоном.

Карбамазепин и фенитоин, индукторы CYP3A4, увеличивали клиренс миртазапина приблизительно в 2 раза, что приводило к 45-60% снижению концентрации миртазапина в плазме крови.

При добавлении карбамазепина или другого индуктора печеночного метаболизма (например, рифампицина) к терапии миртазапином может потребоваться увеличение дозы миртазапина. При прекращении лечения подобным препаратом может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.

При одновременном применении с циметидином возможно увеличение биодоступности миртазапина более чем на 50%. При данной комбинации в начале лечения может потребоваться уменьшение дозы миртазапина, при отмене циметидина – увеличение дозы миртазапина.

В исследованиях in vivo по лекарственному взаимодействию миртазапин не оказывал влияния на фармакокинетику рисперидона или пароксетина (субстрат CYP2D6), карбамазепина и фенитоина (субстрат CYP3A4), амитриптилина и циметидина.

Не наблюдалось клинически значимых эффектов или изменений фармакокинетики у человека при лечении миртазапином в сочетании с литием.

Фармакодинамическое взаимодействие

Миртазапин не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после прекращения лечения ингибитором МАО.

Миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных средств. Следует проявлять осторожность при назначении этих лекарственных средств вместе с миртазапином.

Миртазапин может усиливать угнетающее действие этанола на ЦНС. Поэтому пациентов следует предупреждать о необходимости избегать употребления алкоголя .

В случае применения других серотонергических лекарственных средств (например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксина) в сочетании с миртазапином, существует риск взаимодействия, который может привести к развитию серотонинового синдрома. Исходя из пострегистрационного опыта применения препарата оказалось, что серотониновый сидром возникает очень редко у пациентов, получающих лечение миртазапином в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или венлафаксином. Если считается, что такая комбинация необходима, то следует осторожно корректировать дозу и непосредственно контролировать признаки начала усиления серотонинергического действия.

Миртазапин в дозе 30 мг 1 раз/сут вызывал небольшое, но статистически значимое повышение MHO у пациентов, получавших лечение варфарином. Нельзя исключить более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать MHO в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты. У пациентов, которые одновременно с дабрафенибом получают сильные ингибиторы изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (например, кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир), следует соблюдать осторожность. Следует избегать применения дабрафениба одновременно с мощными индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (в т.ч. с рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного).

В случае одновременного применения кетоконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) в дозе 400 мг 1 раз в сутки и дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 71 %, а C_max — на 33 % (по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки). При одновременном применении указанных препаратов AUC гидрокси- и десметилдабрафениба увеличивалась на 82% и 68% соответственно. AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%.

В случае одновременного применения гемфиброзила (ингибитора изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки и дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 47%, а C_max не менялась (по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки). На системную экспозицию метаболитов дабрафениба гемфиброзил клинически значимого влияния не оказывал (<13%).

В случае применения рифампицина (индуктора изоферментов CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, многократно получавших дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки, C_max последнего снижалась на 27%, a AUC— на 34%. Значимого изменения AUC гидроксидабрафениба отмечено не было. AUC карбоксидабрафениба увеличивалась на 73%, на AUC десметилдабрафениба уменьшалась на 30%.

В случае применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с рабепразолом (лекарственным средством, повышающим pH) в дозе 40 мг 1 раз в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 3%, а C_max уменьшалась на 12%. Подобные изменения AUC и C_max дабрафениба не считаются клинически значимыми. Снижение биодоступности дабрафениба в случае одновременного применения лекарственных средств, изменяющих pH в верхнем отделе ЖКТ (например, ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-рецепторов, антацидных средств) не ожидается.

In vitro дабрафениб вызывал дозозависимое увеличение продукции изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. По данным клинического исследования лекарственных взаимодействий C_max и AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) в случае его однократного приема пациентами, многократно получавшими дабрафениб, снижались соответственно на 47% и 65%.

В случае применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с варфарином AUCS- и R-варфарина снижалась соответственно на 37% и 33% по сравнению с применением варфарина в отдельности. C_max S- и R-варфарина увеличивалась соответственно на 18% и 19%.

Вероятно, вступление дабрафениба во взаимодействие со многими лекарственными средствами, которые выводятся за счет метаболизма или активного транспорта. Если терапевтический эффект таких лекарственных средств имеет для пациента существенное значение, а коррекцию дозы трудно осуществить по данным мониторинга оказываемого эффекта или концентрации в плазме, применения таких препаратов следует избегать или применять их с осторожностью. У пациентов, одновременно применяющих индукторы ферментов, увеличен риск поражения печени после приема парацетамола.

Вероятно, что за счет лекарственного взаимодействия дабрафениб будет влиять на многие лекарственные средства, хотя величина эффекта будет варьировать. К лекарственным средствам, на которые может влиять дабрафениб, относятся в числе прочих:

• анальгетики (например, фентанил, метадон);
• антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);
• противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);
• антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);
• противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);
• нейролептики (например, галоперидол);
• блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил);
• сердечные гликозиды (например, дигоксин);
• ГКС (например, дексаметазон, метилпреднизолон);
• противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир. саквинавир, типранавир);
• гормональные контрацептивы;
• снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем);
• иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус •статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Индукция возникает через 3 дня после начала применения дабрафениба. После отмены дабрафениба индукция ферментов постепенно снижается; при этом концентрации чувствительных субстратов изоферментов CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT) и белков-переносчиков (например, Pgpили MRP-2) могут увеличиваться. Пациенты должны находится под наблюдением для предотвращения развития токсического действия. Может потребоваться коррекция дозы указанных лекарственных средств.

In vitro дабрафениб необратимо ингибирует изофермент CYP3A4. Поэтому в первые несколько дней лечения может наблюдаться преходящее подавление активности изофермента CYP3A4.

In vitro дабрафениб является ингибитором белков-переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, а также BCRP. При применении однократной дозы розувастатина (субстрат ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP) на фоне многократного применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в день у 16 пациентов отмечено незначительное изменение AUC (увеличение на 7%) и увеличение C_max в 2.6 раза розувастатина. Клиническая значимость увеличения C_max розувастатина представляется маловероятной. Следует контролировать развитие возможных нежелательных реакций при одновременном применении лекарственного средства с субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ с узким терапевтическим индексом, принимая во внимание пиковую концентрацию одновременно применяемого препарата.

Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно.

Поскольку пища влияет на всасывание дабрафениба, пациенты должны принимать дабрафениб в отдельности или в комбинации с траметинибом по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды.

Клиническая безопасность Миртазонала при передозировке не исследовалась. Исследования токсичности свидетельствуют об отсутствии клинически значимого кардиотоксического действия при передозировке препаратом.

Симптомы: угнетение ЦНС, сопровождающееся дезориентацией и продолжительным седативным эффектом в сочетании с тахикардией и слабой артериальной гипер- или гипотензией. Однако существует вероятность более тяжелых нарушений физиологических функций организма, которые могут привести к летальному исходу при дозах, намного превышающих терапевтическую дозу, особенно при смешанной передозировке.

Лечение: рекомендуется промывание желудка и прием активированного угля в случае недавнего приема препарата, показано проведение симптоматической терапии.