Мирталан и Теночек

• депрессивные состояния различной этиологии.

Артериальная гипертензия; профилактика приступов стенокардии.

Внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.

Взрослые: начальная доза - 15 мг в сут, через 4 дня ее можно увеличить до 30 мг/сут, через 10 дней при отсутствии эффекта - до 45 мг в сутки.

Пожилые пациенты: рекомендуемая доза та же, что и для взрослых.

Для достижения удовлетворительного эффекта и обеспечения безопасности, увеличение дозы следует проводить под тщательным врачебным контролем.

При почечной и печеночной недостаточности: ежедневную дозу следует снизить примерно на 1/3.

Суточную дозу желательно принимать за один прием, на ночь. Также возможен прием дробными дозами, равномерно распределенными в течение дня.

Курс лечения - 4-6 месяцев (до полного исчезновения клинических симптомов). Лечение отменяют постепенно. Если в течение 6-8 недель лечения нет эффекта от проводимой терапии, лечение следует прекратить.

Принимают внутрь 1 раз/сут в 1 или 2 фиксированных дозах.

• повышенная чувствительность к миртазапину или другим компонентам препарата;
• одновременный прием с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО);
• непереносимость лактозы (дефицит лактазы);
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: эпилепсия и органические поражения головного мозга (на фоне терапии миртазапином в редких случаях возможно развитие судорожных состояний); печеночная или почечная недостаточность; заболевания сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда); цереброваскулярные заболевания (в т. ч. ишемические атаки в анамнезе); артериальная гипотония и состояния, предрасполагающие к гипотонии (в т. ч. дегидратация и гиповолемия); у больных, злоупотребляющих лекарственными средствами, с лекарственной зависимостью, маниями, гипоманиями; нарушение мочеиспускания, в т. ч. при гиперплазии предстательной железы; острая закрытоугольная глаукома и повышенное внутриглазное давление; сахарный диабет.

Выраженная артериальная гипотензия; AV-блокада II и III степени; СССУ; синоатриальная блокада; острая сердечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность IIБ – III стадии в фазе декомпенсации; выраженная брадикардия; метаболический ацидоз; бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких; стенокардия Принцметала; кардиомегалия без признаков сердечной недостаточности; одновременный прием ингибиторов МАО; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

При AV-блокаде I степени, нарушениях функции печени, стенозе устья аорты, хронической сердечной недостаточности (в фазе компенсации), хронической почечной недостаточности, феохромоцитоме, сахарном диабете, гипогликемии, тиреотоксикозе, облитерирующих заболеваниях периферических сосудов (симптом перемежающейся хромоты, синдром Рейно), миастении, депрессии (в том числе в анамнезе), псориазе, а также пациентам пожилого возраста.

Частота: очень часто (10% и более), часто (от 1 до 10%), нечасто (от 0.1 до 1%), редко (от 0.01 до 0.1%), очень редко (менее 0.01%).

Со стороны нервной системы: часто: сонливость (со снижением концентрации внимания) чаще встречается в первые недели лечения (снижение дозы обычно не приводит к уменьшению седативного действия, но может снизить антидепрессивный эффект); головокружение, головная боль; редко: ночные кошмары или яркие сновидения, мания, ажитация, спутанность сознания, галлюцинации, тревога, нарушение сна, психомоторное возбуждение (включая акатизию, гиперкинез), судороги, тремор, миоклонус, парестезия, синдром «беспокойных ног», обморок; очень редко: серотониновый синдром, парестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны органов кроветворения: редко: угнетение кроветворения (гранулоцитопения агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения), эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы: часто: повышение аппетита; нечасто: тошнота; редко: сухость во рту, диарея, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко: парестезия слизистой оболочки полости рта, отек слизистой оболочки полости рта.

Со стороны мочеполовой системы: дисменорея.

Со стороны сердечно сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: редко: кожная сыпь.

Прочие: часто: отечный синдром (генерализованный или местный), повышение массы тела; редко: утомляемость, синдром «отмены».

Со стороны сердечно-сосудистой системы: появление или усугубление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, брадикардия, выраженное снижение АД, сердцебиение, одышка, приливы крови к коже лица, периферические отеки.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, запор, гиперплазия десен; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха, диспепсия.

Со стороны нервной системы: головокружение, нарушение сна, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, депрессия, галлюцинации, вялость, чувство усталости, головная боль; редко - изменение настроения, астения, нарушение зрения, парестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги, миалгия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, бронхоспазм, апноэ.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопеническая пурпура, анемия (апластическая), тромбоз.

Со стороны эндокринной системы: снижение потенции, снижение либидо, гинекомастия, гиперлипидемия, гипогликемия.

Со стороны кожных покровов: крапивница, дерматиты, зуд, фотосенсибилизация; редко - многоформная экссудативная эритема.

Прочие: учащение мочеиспускания.

Антидепрессант тетрациклической структуры. Антагонист пресинаптических α₂-рецепторов в центральной нервной системе, усиливает центральную адренергическую и серотонинергическую передачу. Блокирует 5-НТ₂ и 5-НТ_з-рецепторы, в связи с чем усиление серотонинергической передачи реализуется через 5-НТ₁-рецепторы. В проявлении антидепрессивной активности участвуют оба пространственных энантиомера: S(+) -энантиомер блокирует α₂-адренорецепторы и серотониновые 5-НТ₂-рецепторы, R(-)- энантиомер блокирует 5-НТ₃-рецепторы. Блокирует гистаминовые Н₁-рецепторы, оказывает седативное действие.

Миртазапин обычно хорошо переносится. В терапевтических дозах практически не оказывает антихолинергического действия и практически не влияет на сердечно-сосудистую систему.

В клинических условиях проявляются также анксиолитические и снотворные свойства, поэтому миртазапин наиболее эффективен при тревожных депрессиях разного генеза.

Благодаря умеренному седативному действию в процессе лечения не актуализирует суицидальные мысли.

Антидепрессивный эффект проявляется через 1-2 недели лечения.

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено свойствами его компонентов.

Атенолол - кардиоселективный бета₁-адреноблокатор, оказывает антиангинальное, антигипертензивное и антиаритмическое действие. Не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью. Снижает образование цАМФ и АТФ, стимулированное катехоламинами, снижает внутриклеточный ток ионов кальция. В первые 24 ч после приема препарата внутрь на фоне снижения сердечного выброса отмечается реактивное повышение ОПСС, выраженность которого в течение 1-3 суток постепенно снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением сердечного выброса, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы, чувствительности барорецепторов и влиянием на ЦНС. Гипотензивное действие проявляется снижением систолического и диастолического АД, уменьшением ударного и минутного объема. При применении в средних рекомендуемых дозах не оказывает действия на тонус периферических артерий. Гипотензивный эффект сохраняется 24 ч, при регулярном применении АД стабилизируется к концу 2 недели лечения.

Антиангинальный эффект определяется снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и снижения сократимости миокарда, а также снижением чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. Уменьшает ЧСС в покое и при физической нагрузке. За счет увеличения натяжения мышечных волокон желудочков и конечного диастолического давления в левом желудочке может повышать потребность миокарда в кислороде, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Отрицательный хронотропный эффект проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума через 2-4 ч и продолжается до 24 ч.

Антиаритмическое действие проявляется подавлением синусовой тахикардии и связано с устранением аритмогенных симпатических влияний на проводящую систему сердца, торможением гетерогенного автоматизма, уменьшением скорости распространения возбуждения через синоатриальный узел и удлинением рефрактерного периода. Угнетает проведение импульсов в антеградном и в меньшей степени - ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям.

Увеличивает выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда (снижает частоту возникновения желудочковых аритмий и приступов стенокардии).

В терапевтических концентрациях не влияет на β₂-адренорецепторы, в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов оказывает менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов, периферических артерий и на липидный обмен. Незначительно уменьшает жизненную емкость легких, практически не ослабляет бронходилатирующий эффект изопротеренола. При приеме более 100 мг/сут может оказывать влияние на β₂-адренорецепторы.

Амлодипин - блокатор медленных кальциевых каналов, является производным дигидропиридина. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное, спазмолитическое и сосудорасширяющее действие. Блокирует поступление ионов кальция через клеточные мембраны в гладкомышечные клетки сосудов и миокарда. Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым воздействием на гладкую мускулатуру сосудов.

Антиангинальный эффект амлодипина обусловлен расширяющим действием на периферические артериолы, что приводит к снижению ОПСС. При этом уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребности миокарда в кислороде, и одновременно увеличивается поступление кислорода в миокард за счет расширения коронарных артерий (что особенно важно при ангиоспастической стенокардии).

Амлодипин не оказывает неблагоприятного эффекта на обмен веществ и на липидный состав плазмы крови, обладает антиатеросклеротической, антитромботической активностью, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабо выраженным натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии.

После перорального приема препарат миртазапин быстро всасывается (биодоступность около 50%), достигая C_max приблизительно через 2 ч. Около 85% миртазапина связывается с белками плазмы. Средний период полувыведения составляет от 20 до 40 ч (редко до 65 ч). Более короткий период полувыведения наблюдается у молодых людей. Равновесная концентрация устанавливается через 3-5 дней. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Миртазапин активно метаболизируется и выводится с мочой и калом в течение нескольких дней. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Цитохром Р450 - зависимые ферменты CYP2D6 и CYP1A2 участвуют в образовании 8-гидрокси-метаболита миртазапина, в то время как CYP3A4 предположительно определяет образование N-деметилированного (активного) и N-окисленного метаболитов.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

Амлодипин

После приема препарата внутрь амлодипин быстро и практически полностью (90%) абсорбируется из ЖКТ, C_max достигается через 6-12 ч. Биодоступность составляет 60-65%. C_ss устанавливается через 7-8 дней постоянного приема препарата. V_d составляет 20 л/кг. Связывание с белками плазмы крови – более 95%. Проникает через ГЭБ. Биотрансформируется в основном в печени с образованием неактивных метаболитов. Менее 10% выводится в неизмененном виде, около 60% - в виде неактивных метаболитов почками, 20-25% - в виде метаболитов с желчью и через кишечник, а также с грудным молоком.

Атенолол

После приема препарата внутрь атенолол быстро абсорбируется из ЖКТ (приблизительно 50% от принятой дозы). Биодоступность – 40-50%. C_max достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Плохо проникает через ГЭБ и через плацентарный барьер, в незначительных количествах выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы – 6-16%. Практически не биотрансформируется в печени. Выводится почками путем клубочковой фильтрации, при этом 85-100% - в неизмененном виде. T_1/2 составляет 6-9 ч.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При беременности применяют только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В период лактации (грудного вскармливания) препарат следует принимать только в исключительных случаях с большой осторожностью.

Пожилые пациенты: рекомендуемая доза та же, что и для взрослых.

В то же время пожилые пациенты обычно более чувствительны в отношении развития побочных эффектов

У больных шизофренией может усилиться психотическая симптоматика. При лечении депрессивной фазы биполярного аффективного психоза может наблюдаться инверсия аффекта с развитием мании.

Учитывая возможность суицидальных тенденций, больному следует выдавать лишь небольшое количество таблеток.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции.

Резкая отмена после длительного применения нежелательна. Резкое прекращение лечения после продолжительного применения может вызвать развитие синдрома "отмены". Большинство симптомов синдрома "отмены" являются слабыми и проходят самостоятельно.

Наиболее часто сообщалось о головокружении, ажитации, тревоге, головной боли и тошноте, хотя эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Рекомендуется прекращать лечение миртазапином постепенно.

При появлении желтухи, симптомов инфекционных заболеваний или изменении картины крови прием миртазапина следует прекратить.

Пожилые пациенты обычно более чувствительны в отношении развития побочных эффектов.

В период лечения следует воздержаться от приема этанола.

Угнетение функций костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении препарата, обычно после 4-6 недель лечения и, как правило, является обратимым после прекращения лечения. Необходимо проинформировать пациента о необходимости обращения к врачу при возникновении таких симптомов, как повышение температуры тела, боль в горле, стоматит, др. симптомы гриппоподобного синдрома; при появлении подобных симптомов лечение прекращают и проводят исследование общего анализа крови.

При тиреотоксикозе комбинация может маскировать определенные клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). Резкая отмена у пациентов с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

В незначительной степени усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального уровня.

Подбор дозы данной комбинации у больных с хронической сердечной недостаточностью (компенсированной) следует проводить с осторожностью.

При необходимости проведения хирургического вмешательства под общей анестезией прием препарата следует прекратить за 48 ч до хирургического вмешательства. В качестве анестетика следует выбирать препарат с возможным минимальным отрицательным инотропным действием.

При одновременном применении с клонидином прием прекращают на несколько дней раньше клонидина с целью избежать синдрома отмены последнего.

Возможно усиление выраженности аллергических реакций и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом.

Препараты, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, получающую такую комбинацию препаратов, должны находиться под постоянным наблюдением для выявления выраженного снижения АД или брадикардии.

В случае появления у больных пожилого возраста выраженной брадикардии (ЧСС менее 50/мин), значительного снижения АД (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени и почек необходимо снизить дозу или отменить данную комбинацию.

При развитии депрессии на фоне приема препарата рекомендуется прекратить терапию.

При необходимости в/в введения верапамила это введение следует делать не менее чем через 48 ч после последнего приема данной комбинации.

При применении атенолола возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение для пациентов, пользующихся контактными линзами.

Следует отменить данную комбинацию перед исследованием концентрации в крови и моче катехоламинов, ванилилминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

У курильщиков эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Необходимо контролировать ЧСС и АД (в начале лечения – ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У лиц пожилого возраста рекомендуется оценивать функцию почек (1 раз в 4-5 мес).

Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд. /мин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью следует применять у пациентов, занимающимися потенциально опасными видами деятельности, из-за возможного снижения концентрации внимания.

Миртазапин может усиливать седативные эффекты бензодиазепинов и других седативных средств. Миртазапин может усиливать угнетающее действие этанола на центральную нервную систему. Миртазапин не следует применять одновременно с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после прекращения их применения.

Осторожность требуется в тех случаях, когда мощные ингибиторы CYP3A4, такие как ингибиторы ВИЧ протеазы, противогрибковые средства группы азола, эритромицин и нефазодон, применяются одновременно с миртазапином.

Индукторы CYP3A4 (карбамазепин и фенитоин) повышают клиренс миртазапина приблизительно в 2 раза, что на 45-60% снижает его плазменные концентрации. При необходимости комбинирования миртазапина с карбамазепином или др. индуктором метаболизма в печени (в т.ч. рифампицин), дозу миртазапина следует увеличить. После прекращения лечения такой комбинацией может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.

Циметидин может существенно повышать биодоступность миртазапина, что может потребовать снижения дозы миртазапина с началом сопутствующего лечения циметидином или повышения при прекращении лечения циметидином.

Одновременный прием с другими серотонинергическими препаратами (в т.ч. селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксин) - риск развития серотонинового синдрома. При необходимости назначения такой комбинации, следует с осторожностью изменить дозу препаратов и тщательно контролировать признаки начала серотонинергической гиперстимуляции.

Миртазапин в дозе 30 мг 1 раз в сут вызывал небольшое, но статистически достоверное повышение Международного нормализованного отношения (MHO) при одновременном применении с варфарином. Нельзя исключать более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать MHO в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

При одновременном применении с инсулином (или пероральными гипогликемическими средствами) маскируются симптомы гипогликемии (за счет действия атенолола).

При совместном применении с антигипертензивными средствами других групп происходит взаимное усиление гипотензивного эффекта.

Гипотензивный эффект препарата ослабляют эстрогены, ГКС, минералокортикоиды, НПВС (за счет задержки натрия).

При одновременном применении атенолола и сердечных гликозидов повышается риск развития брадикардии и нарушения AV-проводимости.

При одновременном назначении атенолола с резерпином, метилдопой, клонидином, верапамилом возможно возникновение выраженной брадикардии.

При одновременном приеме с производными эрготамина и ксантина эффективность атенолола снижается.

Одновременное применение с лидокаином может замедлить выведение атенолола и амлодипина из организма и повысить риск токсического действия препарата.

Применение совместно с производными фенотиазина способствует повышению концентрации активных веществ в сыворотке крови.

Фенитоин (при в/в введении) и средства для в/в наркоза усиливают выраженность кардиодепрессивного действия атенолола.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб и йодосодержащие рентгеноконтрастные вещества для в/в введения повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии.

Средства для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) повышают риск угнетения функции миокарда и выраженного снижения АД.

При совместном применении амиодарон повышает риск развития брадикардии и замедления AV-проводимости.

Циметидин увеличивает концентрацию атенолола в плазме крови (за счет ингибирования его метаболизма).

При совместном применении пролонгирует действие недеполяризирующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Угнетение центральной нервной системы, дезориентация, выраженный седативный эффект, галлюцинации, тахикардия, повышение или снижение АД.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, оксигенация и вентиляция легких, симптоматическая терапия.