Мирцера и Тевакомб

• анемия при хронической почечной недостаточности (по классификации NKF K/DOQI - при хронической болезни почек).

• в качестве базисной терапии бронхиальной астмы, когда целесообразно применение комбинации селективного бета₂-адреномиметика длительного действия с ингаляционным ГКС;
• в качестве поддерживающей терапии при ХОБЛ.

Учитывая более длительный T_1/2, препарат Мирцера должен вводиться реже, чем другие стимуляторы эритропоэза.

Лечение препаратом Мирцера необходимо начинать только под наблюдением специалиста.

Правила хранения раствора в амбулаторных и стационарных условиях

Раствор препарата Мирцера стерилен и не содержит консервантов. Применять следует только прозрачный бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор, не содержащий видимых примесей. Перед введением раствор доводят до комнатной температуры, если препарат хранился в холодильнике.

Шприц-тюбик может храниться в течение 1 месяца при комнатной температуре (не выше 30°C) и должен быть использован в течение этого месяца.

Флакон может храниться в течение 7 дней при комнатной температуре (не выше 25°С) и должен быть использован в течение этих 7 дней.

Неиспользованный раствор должен быть уничтожен. Каждый флакон или шприц-тюбик можно использовать только однократно. Не встряхивать.

Флаконы и шприц-тюбики следует хранить в картонной пачке в соответствии с требованиями по хранению.

Способ применения

Препарат можно вводить как п/к, так и в/в, в зависимости от клинических предпочтений.

П/к препарат вводят в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Все указанные области введения одинаково подходят для п/к инъекций.

Содержание гемоглобина следует контролировать 1 раз в 2 недели до его стабилизации и периодически после стабилизации.

Стандартный режим дозирования

Пациенты, не получающие стимулятор эритропоэза в настоящее время

Пациенты, не находящиеся на диализе. Рекомендуемая начальная доза: 1.2 мкг/кг п/к 1 раз в месяц, целевой гемоглобин >110 г/л (6.83 ммоль/л). Возможен альтернативный режим дозирования препарата Мирцера в начальной дозе 0.6 мкг/кг в/в или п/к 1 раз в 2 недели, целевой гемоглобин >110 г/л (6.83 ммоль/л).

Пациенты, находящиеся на диализе. Рекомендуемая начальная доза: 0.6 мкг/кг в/в или п/к 1 раз в 2 недели, целевой гемоглобин >110 г/л (6.83 ммоль/л).

Дозу препарата Мирцера можно увеличить на 25-50% от предыдущей, если спустя месяц повышение гемоглобина составляет менее 10 г/л (0.621 ммоль/л). Дальнейшее увеличение дозы примерно на 25-50% можно проводить с интервалами 1 раз в месяц до достижения индивидуального целевого гемоглобина.

Дозу препарата Мирцера уменьшают на 25-50% от предыдущей, если спустя месяц увеличение гемоглобина составляет более 20 г/л (1.24 ммоль/л). Если гемоглобин превышает 130 г/л (8.07 ммоль/л), то терапию необходимо прервать до снижения гемоглобина менее 130 г/л (8.07 ммоль/л) и затем возобновить, в дозе 50% от предыдущей. При целевом гемоглобине 120 г/л доза препарата изменяется на 25%.

После прекращения терапии гемоглобин снижается примерно на 3.5 г/л (0.22 ммоль/л) в неделю. При достижении целевого гемоглобина >110 г/л (6.83 ммоль/л) пациентов, получающих терапию препаратом Мирцера 1 раз в 2 недели, можно перевести на режим введения препарата 1 раз в месяц в дозе, превышающей предыдущую в 2 раза. Коррекцию дозы препарата проводят не чаще 1 раза в месяц.

Пациенты, получающие стимулятор эритропоэза в настоящее время

Пациентов, получающих другой стимулятор эритропоэза, можно перевести на терапию препаратом Мирцера с режимом введения 1 раз в месяц или 1 раз в 2 недели п/к или в/в.

Начальная доза зависит от недельной дозы ранее вводимого препарата - дарбэпоэтина альфа или эпоэтина (альфа или бета) (Таблицы 1 и 2). Первую инъекцию препарата Мирцера проводят в день следующей запланированной инъекции ранее применявшегося дарбэпоэтина альфа или эпоэтина (альфа или бета).

Таблица 1. Переход с эпоэтина (альфа или бета).

Таблица 2. Переход с дарбэпоэтина альфа.

Если для поддержания целевого гемоглобина выше 110 г/л (6.83 ммоль/л) требуется коррекция дозы, то месячную дозу можно изменить на 25%.

Дозу препарата Мирцера уменьшают на 25-50% от предыдущей, если спустя месяц увеличение гемоглобина составляет более 20 г/л (1.24 ммоль/л). Если гемоглобин превышает 130 г/л (8.07 ммоль/л), то терапию необходимо прервать до снижения гемоглобина до уровня менее 130 г/л (8.07 ммоль/л) и затем возобновить, в дозе 50% от предыдущей.

При целевом гемоглобине 120 г/л доза препарата изменяется на 25%.

После прекращения терапии гемоглобин снижается примерно на 3.5 г/л (0.22 ммоль/л) в неделю.

Коррекцию дозы препарата проводят не чаще 1 раза в месяц.

Перерыв в лечении

Лечение анемии, в т.ч. и терапия препаратом Мирцера , обычно бывает долговременным. Но при необходимости терапия препаратом Мирцера может быть прервана в любой момент.

Пропущенная доза

Пропущенную однократную инъекцию препарата Мирцера необходимо ввести как можно скорее и далее вводить препарат с предписанной частотой дозирования.

Дозирование в особых случаях

У пациентов с печеночной недостаточностью любой степени тяжести не требуется коррекции начальной дозы препарата и режима дозирования.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется коррекции начальной дозы препарата.

Применение препарата Мирцера у детей и подростков в возрасте до 18 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности препарата у данной категории пациентов.

Инструкция по обращению со шприц-тюбиком

1.Вынуть прозрачную контурную ячейковую упаковку с лекарственным препаратом из картонной пачки, не вскрывая защитную пленку.

2.Тщательно вымыть руки теплой водой с мылом.

3.Снять защитную пленку с контурной ячейковой упаковки, достать шприц-тюбик и прозрачный пластмассовый контейнер с иглой.

4.Удерживая контейнер с иглой, отсоединить колпачок, сделав вращательное движение по часовой стрелке. Снять колпачок с верхней части контейнера с иглой.

5.Удерживая шприц-тюбик, снять резиновый наконечник, предварительно согнув и потянув.

6.Удерживая прозрачный контейнер с иглой, плотно вставить иглу в шприц-тюбик.

Подготовка и проведение инъекции

1.Для введения лекарственного препарата выбрать одно из рекомендуемых мест: передняя брюшная стенка, исключая область вокруг пупка, передняя поверхность середины бедра или наружная поверхность плеча. Не вводить лекарственный препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы или в пупок, в места с уплотнениями и/или реакцией после предшествующих инъекций. Следует каждый раз менять места введения препарата. Избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды.

2.Тщательно обработать кожу в месте инъекции тампоном, смоченным спиртом. Подождать пока обработанный участок подсохнет.

3.Аккуратно удерживая шприц-тюбик, не нажимая на поршень, осторожно снять прозрачный контейнер с иглы.

4.Двумя пальцами собрать кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Ввести иглу в кожную складку под прямым углом.

5.Медленно ввести весь лекарственный препарат, плавно давя на поршень. Не прекращать давить на поршень шприц-тюбика, пока не извлечется игла из кожи.

6.После введения всей дозы вынуть иглу из кожи, не отпуская поршень шприц-тюбика.

7.Отпустив поршень, высвободится защитное устройство и закроет иглу.

8.Прижать ватным тампоном место введения лекарственного препарата. При необходимости заклеить место инъекции пластырем.

Предназначен для ингаляционного применения.

При бронхиальной астме взрослым и подросткам старше 12 лет препарат Тевакомб 25 мкг/50 мкг или 25 мкг/125 мкг или 25 мкг/250 мкг назначают по 2 ингаляционные дозы 2 раза/сут. Детям от 4 до 12 лет назначают препарат Тевакомб 25 мкг/50 мкг по 2 ингаляционные дозы 2 раза/сут.

При ХОБЛ взрослым назначают препарат Тевакомб 25 мкг/125 мкг или 25 мкг/250 мкг по 2 ингаляционные дозы 2 раза/сут.

Препарат назначают в минимально эффективной дозе, обеспечивающей контроль симптомов заболевания. При достижении эффекта путем применения препарата 2 раза/сут дозу целесообразно снизить до минимально эффективной или перейти на меньшую дозу, кратность применения - 1 раз/сут. Количество флутиказона в выбранной форме должно соответствовать тяжести заболевания.

Для получения оптимального эффекта препарат применяют регулярно, даже при отсутствии симптомов бронхиальной астмы и ХОБЛ. Курс лечения и дозу препарата врач устанавливает индивидуально.

У пациентов пожилого возраста и у больных с патологией печени или почек коррекция дозы не требуется.

Правила пользования ингалятором

Препарат Тевакомб помещен в алюминиевый баллон с дозирующим клапаном, снабженным ингаляционным устройством с защитным колпачком.

Ингаляционное устройство может содержать счетчик доз.

1. Следует снять с ингаляционного устройства защитный колпачок и убедиться, что выходная трубка ингаляционного устройства чистая. Нужно держать ингаляционное устройство между указательным и большим пальцами в вертикальном положении, при этом большой палец должен располагаться на донышке ингаляционного устройства, а указательный палец на донышке алюминиевого баллона.
2. Встряхнуть алюминиевый баллон вверх-вниз.

Если ингаляционное устройство содержит счетчик доз, то перед использованием в первый раз, следует расположить ингалятор вдали от лица и сделать 2 нажатия в воздух, чтобы выпустить 2 дозы. Счетчик доз покажет цифру "120": количество доз, находящееся в баллоне. Теперь ингалятор готов для дальнейшего использования.

1. Сделать глубокий выдох через рот и плотно зажать выходную трубку ингаляционного устройства.
2. Сделать медленный и глубокий вдох. В момент вдоха нажать указательным пальцем на донышко алюминиевого баллона, выпуская дозу препарата Тевакомб, продолжать медленно вдыхать.
3. Затем удалить ингаляционное устройство изо рта и задержать дыхание на 10 сек или на то время, которое не вызовет дискомфорта. Медленно выдохнуть.
4. После ингаляции следует прополоскать рот водой, стараясь не глотать аэрозоль, который попал во время ингаляции на слизистую оболочку ротовой полости.
5. Если требуется ввести более одной дозы препарата, нужно подождать 1 мин и повторить все действия, начиная со 2 шага, заканчивая шагом 6.
6. Затем закрыть ингаляционное устройство защитным колпачком.

При выполнении шагов 3 и 4 не следует спешить. В момент выпуска дозы лекарства важно делать вдох как можно медленнее. Перед применением можно потренироваться около зеркала. Если был замечен "пар", выходящий из верхушки баллончика или из углов рта, то нужно начать снова с шага 2.

Чистка ингалятора

Ингаляционное устройство следует чистить, по крайней мере, раз в неделю.

Ингаляционное устройство без счетчика доз. Следует извлечь алюминиевый баллон из ингаляционного устройства. Аккуратно прополоскать ингаляционное устройство и защитный колпачок теплой водой. Нельзя использовать горячую воду! Следует встряхнуть ингаляционное устройство и защитный колпачок, чтобы удалить остатки воды и высушить их без использования нагревательных устройств. Нельзя опускать алюминиевый баллон в воду!

Ингаляционное устройство со счетчиком доз. Следует удалить защитный колпачок с ингаляционного устройства, но не удалять алюминиевый баллон из него. Протереть чистой сухой тканью внутри и снаружи ингаляционное устройство и его выходную трубку. Поместить обратно защитный колпачок.

Предупреждение: не мыть и не ополаскивать в воде ни одну из частей ингалятора!

Информация о счетчике доз

Счетчик доз показывает количество доз в баллоне. В процессе использования ингалятора, цифры на счетчике уменьшаются, и счетчик показывает оставшееся количество доз в баллоне. Когда в баллоне остается 40 доз, цвет на счетчике меняется с зеленого на красный. Это показывает, что в баллоне остается не так много доз и Вам нужно подумать о новом ингаляторе.

Когда счетчик доз показывает цифру "0", это означает, что в баллоне больше нет лекарственного препарата и необходим новый ингалятор. Может показаться, что баллон еще не совсем пуст, но при его дальнейшем использовании пациент не получит правильное количество лекарственного препарата.

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• гиперчувствительность к метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтину бета или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять при беременности, в период грудного вскармливания, при гемоглобинопатии, эпилепсии, тромбоцитозе (число тромбоцитов более 500×10⁹/л), поскольку безопасность и эффективность препарата Мирцера для данных групп изучены недостаточно.

• детский возраст до 4 лет;
• повышенная чувствительность к салметеролу, флутиказону и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при туберкулезе, грибковых, вирусных или бактериальных инфекциях, феохромоцитоме, тиреотоксикозе, гипотиреозе, сахарном диабете, неконтролируемой гипокалиемии, неконтролируемой артериальной гипертензии, аритмии, ИБС, удлинении интервала QT на ЭКГ, идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, катаракте, глаукоме, остеопорозе, при беременности и в период лактации.

Клинические исследования

При применении препарата Мирцера возникновение нежелательных реакций возможно примерно у 6% пациентов. Наиболее частой из них является повышение АД (часто).

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000).

Нежелательные реакции, связанные с терапией препаратом Мирцера , зарегистрированные в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ХБП

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто – тромбоз шунта; редко - приливы.

Со стороны ЦНС: нечасто – головная боль; редко - гипертензивная энцефалопатия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны кожи и ее придатков: редко - макуло-папулезная сыпь (серьезная нежелательная реакция).

Все другие нежелательные реакции, связанные с терапией препаратом Мирцера , сообщались редко и в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести. Данные нежелательные реакции могут быть обусловлены сопутствующими заболеваниями.

Изменения лабораторных показателей

В клинических исследованиях в ходе терапии препаратом Мирцера наблюдалось незначительное снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений. У 7.5% пациентов, получавших терапию препаратом Мирцера , и у 4.4% пациентов, получавших терапию другими стимуляторами эритропоэза, наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100×10⁹/л).

Постмаркетинговые наблюдения

При применении препарата Мирцера сообщалось о парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), вызванной образованием нейтрализующих антител к эритропоэтину. В остальном профиль безопасности препарата соответствовал нежелательным реакциям, зарегистрированным при применении препарата Мирцера в клинических исследованиях.

Поскольку препарат Тевакомб содержит салметерол и флутиказон, следует ожидать развития побочных реакций, характерных для каждого компонента в отдельности. Дополнительные побочные эффекты при одновременном применении двух компонентов препарата не отмечены.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, нарушения ритма сердца, ишемия миокарда.

Со стороны нервной системы: головные боли, в т.ч. мигренозные, расстройства сна, тремор, поведенческие расстройства, включая гиперреактивность и раздражительность, тревожность.

Аллергические реакции: сыпь и ангионевротический отек; в единичных случаях - ангионевротический отек лица и ротоглотки, развитие респираторных симптомов - одышки и бронхоспазма и, крайне редко, анафилактические реакции, аллергический ринит и конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: носовые кровотечения, заложенность носа, сухость слизистых оболочек носовой полости, ларингиты, охриплость голоса.

Со стороны пищеварительной системы: раздражение слизистых оболочек ротоглотки, изменение вкусовых ощущений, гипосаливация, инфекции ЖКТ, поражение твердых тканей зубов, абдоминальные боли, повышенное газообразование, запоры, геморрой.

Дерматологические реакции: геморрагии, экзема, дерматиты и дерматозы.

Со стороны костно-мышечной системы: судороги в мышцах, боли в костях и суставах.

Инфекции и инвазии: кандидоз слизистой оболочки полости рта и глотки, инфекции мочевыводящих путей, респираторные инфекции, другие бактериальные и вирусные инфекции.

Как и при применении других ингаляционных препаратов, на фоне применения препарата Тевакомб возможно развитие парадоксального бронхоспазма. В этом случае следует немедленно прекратить применение препарата, оценить состояние пациента и, если необходимо, назначить альтернативную терапию.

Теоретически возможно развитие системных реакций, включающих синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, гипергликемию.

Стимулятор гемопоэза. Препарат Мирцера - химически синтезированный представитель нового класса активаторов рецепторов эритропоэтина длительного действия. Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета является ковалентным конъюгантом белка, полученного методом рекомбинантной ДНК, и линейного метоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ). Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета отличается от эритропоэтина наличием амидной связи между N-концевой аминогруппой или ε-аминогруппой лизина, преимущественно Lys⁵² и Lys⁴⁵, и метоксиполиэтиленгликольбутановой кислотой. Молекулярная масса метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета составляет примерно 60 кДа, включая 30 кДа молекулярную массу ПЭГ.

Препарат Мирцера обладает отличной от эритропоэтина активностью на уровне рецептора и характеризуется более длительной ассоциацией с рецептором и более быстрой диссоциацией от рецептора, сниженной специфической активностью in vitro и повышенной активностью in vivo, а также увеличенным T_1/2, что позволяет вводить препарат Мирцера 1 раз в месяц.

Механизм действия

Препарат Мирцера стимулирует эритропоэз при взаимодействии с эритропоэтиновыми рецепторами на клетках-предшественниках костного мозга.

Являясь основным фактором роста, необходимым для созревания эритроцитов, естественный эритропоэтин вырабатывается почками и высвобождается в кровяное русло в ответ на гипоксию. В ответ на гипоксию эритропоэтин взаимодействует с клетками предшественниками эритроцитов и приводит к повышению образования эритроцитов.

Клиническая эффективность

Коррекция анемии отмечена у 97.5% и 94.1% пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), не находящихся на диализе, при терапии препаратом Мирцера 1 раз в 2 недели и 1 раз в месяц, соответственно. В первые 8 недель терапии уровень гемоглобина превышал 130 г/л у 11.4% пациентов, получавших препарат Мирцера 1 раз в 2 недели, и у 34% пациентов, получавших дарбэпоэтин альфа, и превышал 120 г/л у 25.8% пациентов, получавших препарат Мирцера 1 раз в месяц, и у 47.7% пациентов, получавших дарбэпоэтин альфа. У 93.3% пациентов с ХБП, находящихся на диализе, при терапии препаратом Мирцера отмечена коррекция анемии. У пациентов, находящихся на диализе, при переводе с терапии дарбэпоэтином альфа или эпоэтином на терапию препаратом Мирцера сохраняется стабильный целевой уровень гемоглобина.

В группе поддерживающей терапии препаратом Мирцера 1 раз в месяц доля пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, с ответом на терапию была значительно выше по сравнению с группой поддерживающей терапии дарбэпоэтином альфа 1 раз в месяц (р<0.0001).

Комбинированный бронходилатирующий препарат, в состав которого входят два активных компонента: флутиказон (синтетический фторированный ГКС) и салметерол (селективный агонист β₂-адренорецепторов длительного действия), обладающие различными механизмами действия.

Флутиказон обладает выраженной противовоспалительной и противоаллергической активностью. Фармакологическое действие флутиказона обусловлено способностью связываться с глюкокортикоидными рецепторами клеток-мишеней, в т.ч. эпителиальных клеток дыхательных путей. По степени сродства к рецепторам флутиказон превосходит в 18 раз дексаметазон, почти в 2 раза беклометазона-17-монопропионат, активный метаболит беклометазона дипропионата, и почти в 3 раза будесонид. Флутиказон ингибирует приток тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов, снижает продукцию и высвобождение медиаторов воспаления и других биологически активных веществ (в т.ч. гистамина, простагландинов, лейкотриенов и цитокинов), вовлеченных в формирование аллерген-специфической сенсибилизации. В результате снижается проницаемость капилляров, исчезает экссудация, уменьшается секреция слизи слизистыми железами, восстанавливается проходимость бронхиального дерева.

Салметерол повышает внутриклеточное содержание циклического 3.5-аденозин-монофосфата (цАМФ), что приводит к релаксации гладкой мускулатуры стенки бронхов.

Молекула салметерола имеет длинную боковую цепь, которая связывается с наружным доменом рецептора, благодаря чему салметерол обеспечивает защиту от индуцируемой гистамином бронхоконстрикции и более длительную бронходилатацию (продолжительностью не менее 12 ч) в сравнении с агонистами β₂-адренорецепторов короткого действия. Салметерол минимум в 50 раз более селективен к β₂- адренорецепторам, чем сальбутамол.

Подавляет раннюю и позднюю стадию аллергической реакции; после введения однократной дозы уменьшается гиперреактивность бронхов, подавление поздней стадии длится 30 ч, когда бронхорасширяющий эффект уже отсутствует.

Описанные свойства свидетельствуют о том, что салметерол помимо бронхолитического эффекта обладает дополнительным действием, клиническая значимость которого окончательно не установлена.

Салметерол предотвращает возникновение бронхоспазма, снижает сопротивление дыхательных путей, увеличивает жизненную емкость легких. В терапевтических дозах не оказывает действия на сердечно-сосудистую систему.

Фармакокинетические и фармакологические параметры позволяют вводить препарат Мирцера 1 раз месяц в связи с увеличенным T_1/2.

T_1/2 после в/в введения препарата Мирцера в 15-20 раз продолжительнее, чем при введении рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

Фармакокинетические параметры препарата изучались у здоровых добровольцев и у пациентов с анемией и ХБП, находящихся и не находящихся на диализе.

У пациентов с ХБП клиренс и V_d метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета не зависят от дозы.

Фармакокинетика препарата Мирцера изучалась у пациентов с ХБП после однократного введения на 9 неделе и 19 или 21 неделе. Многократное введение не влияет на клиренс, V_d и биодоступность метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета. Введение метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета 1 раз в 4 недели пациентам с ХБП не приводит к значимой кумуляции препарата, коэффициент кумуляции равен 1.03 при введении 1 раз в 4 недели. Коэффициент кумуляции при введении 1 раз в 2 недели равен 1.12. Результаты сравнения сывороточных концентраций метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета до и после проведения гемодиализа у пациентов с ХБП показали, что гемодиализ не оказывает влияние на фармакокинетику препарата. У больных с ХБП, получающих и не получающих диализ, различия в фармакокинетике отсутствовали.

Фармакокинетика, фармакодинамика и местная переносимость не зависят от места п/к инъекции препарата (плечо, передняя поверхность бедра, передняя брюшная стенка), что подтверждается результатами исследования, проведенного на здоровых добровольцах. На основании данных результатов эти места одинаково подходят для п/к введения препарата Мирцера .

Всасывание

Время достижения C_max в сыворотке метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета при п/к введении пациентам с ХБП, находящимся на диализе, - 72 ч (медиана) и 95 ч - после введения пациентам, не находящимся на диализе. Абсолютная биодоступность метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов, находящихся на диализе, и у пациентов, не находящихся на диализе, составляет 62% и 54% соответственно.

Распределение

У пациентов с ХБП V_d составляет 5 л.

Выведение

T_1/2 метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета при в/в введении составляет 134 ч (или 5.6 сут), а полный системный клиренс 0.494 мл/ч/кг. Т_1/2 препарата при п/к введении - 139 ч у пациентов, находящихся на диализе, и 142 ч - у пациентов, не находящихся на диализе.

Фармакокинетика у специальных групп пациентов

Печеночная недостаточность: фармакокинетика метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев не отличается.

Другие особые группы пациентов: не требуется коррекции начальной дозы метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета в зависимости от расы, пола и возраста пациента. У пациентов 65 лет и старше изменение начальной дозы не требуется.

У пациентов, находящихся и не находящихся на диализе, различия в фармакокинетике препарата отсутствуют.

При совместном ингаляционном введении флутиказон и салметерол не влияют на фармакокинетику друг друга.

Салметерол абсорбируется тканями легких и, не подвергаясь метаболизму в легких, попадает в системный кровоток. C_max салметерола в плазме крайне низка (около 200 пг/мл), достигается через 5-10 мин после введения препарата. Концентрация салметерола в плазме коррелирует с дозой ингалированного препарата. Системная абсорбция флутиказона происходит преимущественно через легкие, причем вначале абсорбция происходит более интенсивно, но затем замедляется. Часть ингаляционной дозы может быть проглочена; вследствие низкой растворимости препарата в воде и ввиду его пресистемного метаболизма, биодоступность из ЖКТ составляет менее 1%.

Флутиказон

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность флутиказона при применении салметерола/флутиказона составляет 5.3% от номинальной дозы. C_max в плазме крови достигается примерно через 0.33-1.5 ч. Существует прямая зависимость между величиной ингалированной дозы и концентрацией флутиказона в плазме крови.

Распределение флутиказона характеризуется быстрым клиренсом из плазмы, большим V_d в равновесном состоянии (300 л) и конечным T_1/2, равным приблизительно 5.9 ч. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 91%.

Метаболизм и выведение

Флутиказон подвергается биотрансформации в печени при участии изофермента 3A4 системы цитохрома Р450 с образованием неактивного карбоксильного метаболита.

Выводится кишечником и с мочой, преимущественно в виде гидроксилированного метаболита. Почечный клиренс неизмененного флутиказона менее 0.2%, почечный клиренс метаболита, содержащего карбоксиловую группу, менее 5% дозы.

Безопасность и эффективность применения препарата Мирцера при беременности изучены недостаточно.

Результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют о том, что препарат Мирцера не оказывает прямого или косвенного вредного действия в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родов или постнатального развития. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мирцера беременным.

Неизвестно, выводится ли метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с грудным молоком у человека. В исследовании на животных показано, что метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета выводится с грудным молоком. Вопрос о прекращении кормления грудью или отмене терапии должен решаться в зависимости от важности лечения для матери и грудного вскармливания для ребенка.

Беременным и кормящим женщинам назначать препарат можно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Применение препарата Мирцера у детей и подростков до 18 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности препарата у данной категории пациентов.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется коррекции начальной дозы препарата.

До начала и во время лечения препаратом Мирцера необходимо исключить дефицит железа.

Дополнительная терапия железом рекомендуется, если содержание ферритина в сыворотке крови ниже 100 мкг/л или насыщение трансферрина железом ниже 20%.

Отсутствие эффекта: наиболее частыми причинами неполного ответа на лечение средствами, стимулирующими эритропоэз, являются дефицит железа, воспаление, хроническая кровопотеря, фиброз костного мозга, резкое увеличение концентрации алюминия, обусловленное гемодиализом, дефицит фолиевой кислоты или витамина В₁₂, гемолиз. Если все перечисленные состояния исключены и у больного наблюдается внезапное снижение гемоглобина, ретикулоцитопения и обнаруживаются антитела к эритропоэтину, необходимо провести исследование костного мозга для исключения ПККА.

При развитии ПККА терапию препаратом Мирцера необходимо прекратить и пациентов не следует переводить на терапию другими стимуляторами эритропоэза.

На фоне терапии стимуляторами эритропоэза, в т.ч. при применении препарата Мирцера , сообщалось о случаях развития ПККА, вызванной антителами к эритропоэтину. Антитела обладают перекрестной реакцией со всеми стимуляторами эритропоэза. Не следует переводить на терапию препаратом Мирцера пациентов с подтвержденными антителами к эритропоэтину или подозрением на их наличие.

Повышение АД: до начала и во время лечения препаратом Мирцера , как и другими стимуляторами эритропоэза, необходимо контролировать АД. Если АД не удается контролировать медикаментозно, необходимо снизить дозу или приостановить терапию препаратом Мирцера .

Эффект на опухолевый рост: препарат Мирцера , как и другие лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз, является фактором роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Эритропоэтиновые рецепторы могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток. Возможно, что средства, стимулирующие эритропоэз (как и другие факторы роста), могут стимулировать рост злокачественного образования любого типа.

При применении эпоэтинов у пациентов с различными злокачественными опухолями, в т.ч. головы и шеи, молочной железы, наблюдалось увеличение летальности, причины которой неясны.

Следует проявлять осторожность при применении препарата Мирцера у пациентов с гемоглобинопатиями, эпилепсией, тромбоцитозом (число тромбоцитов более 500×10⁹/л), поскольку безопасность и эффективность препарата для данных групп не изучены.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность: долгосрочные исследования по изучению канцерогенности у животных не проводились. Препарат Мирцера не вызвал пролиферативного ответа in vitro, при этом связывание препарата Мирцера наблюдалось только в клетках-мишенях (клетках предшественниках в костном мозге).

Нарушение фертильности: исследования на животных не выявили какого-либо отрицательного влияния препарата на фертильность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, препарат Мирцера не обладает таким действием.

Пациенты должны быть проинформированы, что для наилучшего эффекта препарат Тевакомб необходимо использовать ежедневно даже при отсутствии симптомов.

Препарат Тевакомб не является препаратом для купирования приступов бронхиальной астмы. Для купирования приступов применяются короткодействующие бронходилататоры. Следует рекомендовать пациенту всегда иметь при себе препарат для купирования бронхоспазма. Увеличение потребности в применении бронходилататоров короткого действия свидетельствует об ухудшении течения заболевания. Внезапное и усиливающееся ухудшение контроля бронхоспастического синдрома представляет потенциальную угрозу жизни. В такой ситуации необходимо обратиться к врачу, т.к. используемая доза препарата Тевакомб обеспечивает адекватный контроль заболевания.

Как и другие ингаляционные препараты, содержащие ГКС, препарат Тевакомб следует применять с осторожностью у пациентов с активным или латентным туберкулезом легких, выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая нарушения сердечного ритма, гипокалиемией, тиреотоксикозом.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном использовании в высоких дозах; следует отметить, однако, что вероятность возникновения таких симптомов намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные эффекты включают угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому. Учитывая сказанное, дозу ингаляционного ГКС следует титровать до минимальной, которая обеспечивает поддержание эффективного контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет необходимости в специальных мерах предосторожности для лиц, управляющих автомобилем или сложной техникой.

Исследований по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Полученные до настоящего времени данные не выявили какого-либо взаимодействия препарата Мирцера с другими препаратами, а также не выявлено признаков влияния других препаратов на фармакокинетику и фармакодинамику препарата Мирцера .

Фармацевтическое взаимодействие

Не следует смешивать метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с другими лекарственными средствами или инъекционными растворами.

В обычных условиях после ингаляционного применения препарата достигаются низкие концентрации салметерола и флутиказона в плазме крови, однако, не может быть исключено потенциальное взаимодействие с другими субстратами или ингибиторами изофермента CYP3A4.

Следует избегать применения неселективных и селективных бета-адреноблокаторов у пациентов с бронхиальной астмой из-за опасности развития бронхоспазма. Применение препарата Тевакомб совместно с β-адреноблокаторами допустимо только при наличии строгих показаний.

Сочетанное применение с другими средствами, содержащими агонисты бета₂-адренорецепторов, может приводить к усилению эффектов.

Препарат Мирцера обладает широким терапевтическим диапазоном, при инициации терапии следует принимать во внимание индивидуальный ответ на терапию. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, т.е. чрезмерный эритропоэз. При высоком уровне гемоглобина необходимо временно прервать терапию препаратом Мирцера . При необходимости может быть проведена флеботомия.

Симптомы: тремор, головная боль, тахикардия.

Лечение: в качестве оптимальных антидотов применяют кардиоселективные блокаторы бета-адренорецепторов, которые следует применять с осторожностью при лечении пациентов с бронхоспазмом в анамнезе. Если лечение препаратом Тевакомб необходимо отменить в связи с передозировкой β₂-агониста, входящего в состав препарата, следует назначить пациенту соответствующую заместительную терапию ГКС.

При длительном применении препарата в дозах, превышающих рекомендуемые, возможно некоторое угнетение функции коры надпочечников. Учитывая возможные осложнения, рекомендуется проводить мониторинг резервной функции коры надпочечников.