Митикайд и Триожиналь

• атрофический вульвовагинит, обусловленный дефицитом эстрогенов;
• пред- и послеоперационная терапия при гинекологических операциях у женщин в постменопаузе.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

Препарат применяют интравагинально. Капсулу следует ввести глубоко во влагалище, смочив ее в небольшом количестве воды для ускорения растворения препарата.

При атрофическом вульвовагините, обусловленном дефицитом эстрогенов, применяют по 2 капс. 1 раз/сут в течение 20 дней до облегчения симптомов (терапия насыщения), затем по 1 капс./сут 2 раза в неделю (поддерживающая терапия). Дозу препарата корректируют в зависимости от достигнутого эффекта. Длительность терапии препаратом определяется врачом. При необходимости возможно повторение курсов терапии.

Для терапии симптомов дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузе необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого промежутка времени.

При проведении пред- и послеоперационной терапии при гинекологических операциях у женщин в постменопаузе применяют по 2 капс. 1 раз/сут в течение 2 недель до операции и в течение 2 недель после операции.

Повышенная чувствительность к мидостаурину, детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания, одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4.

С осторожностью

Нейтропения, инфекции, нарушения функции легких.

• установленный, имеющийся в анамнезе или подозреваемый рак молочной железы;
• диагностированные эстроген- или прогестеронзависимые злокачественные новообразования или подозрение на них (например, рак эндометрия);
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (резистентность к активированному протеину С; дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III; гипергомоцистеинемия; наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• заболевания печени в острой стадии или заболевания печени в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени);
• порфирия;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью

Необходимо применять препарат с осторожностью (под тщательным наблюдением врача), если присутствуют любые из нижеперечисленных заболеваний или состояний, или они отмечались ранее и/или ухудшались во время предшествующей беременности или проводимого ранее лечения половыми гормонами:

• лейомиома (фибромы матки) или эндометриоз;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• факторы риска развития тромбоэмболических осложнений;
• факторы риска эстроген- и прогестеронзависимых опухолей, например, 1-я степень наследственности для рака молочной железы;
• артериальная гипертензия;
• доброкачественные опухоли печени (например, аденома печени);
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без нее;
• холелитиаз;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• семейная гиперлипопротеинемия;
• панкреатит;
• почечная недостаточность;
• отосклероз.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, петехия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто – гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – гиперурикемия.

Со стороны ЦНС: очень часто – головная боль; часто – обморок, тремор, бессонница.

Со стороны органа зрения: часто – отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – снижение артериального давления; часто – синусовая тахикардия, повышение артериального давления, экссудативный перикардит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кровотечение из носа, боль в гортани, одышка; часто – экссудативный плеврит, ринофарингит, синдром острой дыхательной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, стоматит, боль в верхней части живота, геморрой; часто – неприятные ощущения в аноректальной области, неприятные ощущения в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, повышенное потоотделение; часто – сухость кожи, кератит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине, артралгия; часто – боль в костях, боль в конечностях, боль в шее.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – гипергликемия, пролонгированное время образования и активности тромбопластина, уменьшение абсолютного числа нейтрофилов, снижение гемоглобина, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипокалиемия, гипернатриемия; часто – увеличение массы тела, гиперкальциемия.

Прочие: очень часто – пирексия, катетер-ассоциированная инфекция; часто – катетер-ассоциированный тромбоз, инфекция верхних дыхательных путей, нечасто – нейтропенический сепсис.

Аллергические реакции: зуд и раздражение в месте введения.

Со стороны репродуктивной системы: мажущие кровянистые выделения из влагалища; крайне редко - напряженность молочных желез, мастодиния (боль в молочных железах); увеличение выделений из влагалища.

Прочие: тошнота; задержка жидкости.

Лекарственное средство ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и KIT киназы, ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой, также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина.
Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ – протеинкиназы С (РКС). Лекарственное средство связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста. Комбинация со многими химиотерапевтическими лекарственными препаратами (за исключением метотрексата) приводила к синергическому ингибированию роста в FLT3-ITD экспрессирующих клеточных линиях острого миелоидного лейкоза.

Биоценоз влагалища определяется рядом факторов, в частности и концентрацией женских половых гормонов. Сочетание прогестерона и эстриола в низких дозах при вагинальном пути введения оказывает умеренное трофическое действие на эпителий влагалища, способствуя накоплению в нем гликогена. Накопление гликогена способствует формированию оптимальной кислой среды влагалища (рН 3.8-4.2), которая обеспечивает оптимальные условия для жизнедеятельности палочки Додерлейна, которая в свою очередь препятствует колонизации влагалища патогенными бактериями.

В состав препарата в качестве одного из активных веществ входит эстриол в сверхмалой дозе 0.2 мг. Эстриол является эстрогеном, синтезируемым в организме человека. Попадая в кровоток, образует комплекс со специфическими рецепторами (в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе), стимулирует синтез ДНК и протеинов. Обладает селективным действием, преимущественно на шейку матки, влагалище, вульву, вызывает усиление пролиферации эпителия влагалища и шейки матки, стимулирует его кровоснабжение, способствует восстановлению эпителия при его атрофических изменениях в периоды пременопаузы и менопаузы, нормализует рН влагалищной среды, микрофлору влагалища, повышает сопротивляемость его эпителия к инфекционным и воспалительным процессам, оказывает влияние на качество и количество цервикальной слизи.

В состав препарата в качестве следующего из активных веществ входит прогестерон в малой дозе 2 мг. Прогестерон является гормоном желтого тела. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где, активируя ДНК, стимулирует синтез РНК. После подготовки эпителия эстриолом, прогестерон в составе препарата Триожиналь способствует формированию промежуточных слоев эпителия и синтезу гликогена - субстрата, необходимого для того, чтобы прижилась палочка Додерлейна.

Локальное насыщение гормонами обеспечивает колонизацию влагалища живыми палочками Додерлейна - третьим активным компонентом препарата Lactobacillus casei rhamnosus Doderleini, принадлежащими штамму, который известен своей резистентностью к ряду противомикробных препаратов. При этом создается сходная с физиологической среда во влагалище.

Абсорбция после приема внутрь происходит быстро, при этом время достижения C_max в плазме крови общей радиоактивности наблюдается через 1-3 часа после приема дозы. У здоровых пациентов степень абсорбции была увеличена в среднем на 22% при приеме совместно со стандартной пищей и, в среднем, на 59% при его приеме с пищей с высоким содержанием жиров. C_max снижалась на 20% при приеме со стандартной пищей и на 27% – с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. Время до пиковой концентрации также удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана T_max - 2.5-3 часа). В клинических исследованиях принимался совместно с легкой пищей, для уменьшения проявлений тошноты и рвоты.

Имеет высокое среднее геометрическое кажущегося объема распределения в терминальной фазе (Vz/F) – 95.2 л. Лекарственное средство и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro связывается с белками плазмы крови (более 98%), главным образом, с альфа-1-кислотным гликопротеином.

В основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Активные метаболиты CGP62221 и CGP52421 составляют 27.7±2.7% и 37.97±6.6% соответственно от общей экспозиции в плазме крови. О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование – основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421.

T_1/2 составляет 20.9 часов, 32.3 часа для CGP62221 и 471 час для CGP52421. Экскреция с калом составляет 78% от дозы, при этом 73% от дозы выделяется в виде метаболитов и 3% – в виде неизменного вещества. Только 4% от дозы было обнаружено в моче. 16 радиоактивно меченых метаболитов были обнаружены и количественно определены в кале и в моче. В кале преобладающим метаболитом является Р29.6В (26.7%), в моче – Р6В (гиппуриновая кислота).

Лекарственное средство и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема однократной дозы в диапазоне от 25 мг до 100 мг. Однако, после приема нескольких доз в диапазоне от 50 мг до 225 мг в день, было зарегистрировано меньшее увеличение концентрации, чем дозопропорциональное. После приема внутрь нескольких доз продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели, после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, примерно через 28 дней. Фармакокинетика метаболита CGP62221 продемонстрировала схожую картину.

Эстриол

Абсорбция эстриола происходит быстро: время достижения C_max в плазме крови при интравагинальном применении 1-2 ч.

Выведение осуществляется в основном почками в виде метаболитов (через несколько часов после приема и продолжается до 18 ч), 2% выводится через кишечник в неизмененном виде.

Прогестерон

C_max прогестерона в плазме крови достигается через 2-6 ч после введения.

Прогестерон выводится с мочой в виде метаболитов, 95% из них составляют глюкуроноконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандиол). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела.

Препарат Триожиналь противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания. В случае наступления беременности во время терапии препаратом лечение необходимо прекратить.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказан в возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Препарат нельзя применять с целью контрацепции.

Необходимо отменить применение препарата Триожиналь и обратиться к врачу при появлении впервые мигренеподобной головной боли или при повторной непривычной сильной головной боли; первых признаках флебита, таких как местное покраснение, отек и боль в нижней конечности, или тромбоэмболических симптомах (внезапная боль в груди, одышка); при наступлении беременности; при появлении желтухи; значительном повышении АД и острых нарушениях зрения.

Рекомендуется применять препарат с осторожностью под тщательным наблюдением врача у пациенток с факторами риска тромбоэмболических осложнений, к которым относятся: пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность, послеродовый период, системная красная волчанка, рак.

Если препарат Триожиналь назначен для подготовки к плановым гинекологическим операциям, следует рассмотреть вопрос о профилактике тромбозов.

При сухости влагалища вагинальная капсула может не раствориться. Для предупреждения таких случаев перед введением капсулу следует увлажнить небольшим количеством обычной воды - это будет способствовать более быстрому растворению. Вагинальную капсулу лучше вводить в положении лежа на спине, слегка согнув ноги в коленях.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Триожиналь не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Препараты или вещества, которые влияют на активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию лекарственного средства в плазме крови и, следовательно, на безопасность и/или его эффективность.

Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами транспортеров P-гликопротеина (паклитаксел), BCRP (аторвастатин) или ОАТР1В1 (дигоксин), следует применять с осторожностью.

Не рекомендуется применение препарата вместе со спермицидными средствами.

При одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) усиливается метаболизм половых гормонов, что может привести к снижению эффективности препарата.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (ритонавир, нелфинавир) значительно снижают метаболизм с участием микросомальных ферментов печени, но при одновременном применении с половыми гормонами могут действовать как индукторы; препараты зверобоя продырявленного могут индуцировать метаболизм эстрогенов.

Клинически значимых случаев взаимодействия не зарегистрировано.

Передозировка препаратом не наблюдалась.