Митикайд и Юнигамма

В составе в комплексной терапии следующих неврологических заболеваний:

• полиневропатии различной этиологии, в т.ч. диабетическая, алкогольная;
• межреберная невралгия, люмбоишиалгия, радикулопатия, шейно-плечевой синдром, корешковый синдром, вызванный дегенеративными изменениями позвоночника;
• неврит лицевого нерва, невралгия тройничного нерва, ретробульбарный неврит.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

Повышенная чувствительность к мидостаурину, детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания, одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4.

С осторожностью

Нейтропения, инфекции, нарушения функции легких.

• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, петехия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто – гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – гиперурикемия.

Со стороны ЦНС: очень часто – головная боль; часто – обморок, тремор, бессонница.

Со стороны органа зрения: часто – отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – снижение артериального давления; часто – синусовая тахикардия, повышение артериального давления, экссудативный перикардит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кровотечение из носа, боль в гортани, одышка; часто – экссудативный плеврит, ринофарингит, синдром острой дыхательной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, стоматит, боль в верхней части живота, геморрой; часто – неприятные ощущения в аноректальной области, неприятные ощущения в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, повышенное потоотделение; часто – сухость кожи, кератит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине, артралгия; часто – боль в костях, боль в конечностях, боль в шее.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – гипергликемия, пролонгированное время образования и активности тромбопластина, уменьшение абсолютного числа нейтрофилов, снижение гемоглобина, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипокалиемия, гипернатриемия; часто – увеличение массы тела, гиперкальциемия.

Прочие: очень часто – пирексия, катетер-ассоциированная инфекция; часто – катетер-ассоциированный тромбоз, инфекция верхних дыхательных путей, нечасто – нейтропенический сепсис.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, затрудненное дыхание, отек Квинке, анафилактический шок.

Дерматологические реакции: в отдельных случаях - усиление потоотделения, угревая сыпь.

Прочие: в отдельных случаях - тахикардия.

Лекарственное средство ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и KIT киназы, ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой, также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина.
Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ – протеинкиназы С (РКС). Лекарственное средство связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста. Комбинация со многими химиотерапевтическими лекарственными препаратами (за исключением метотрексата) приводила к синергическому ингибированию роста в FLT3-ITD экспрессирующих клеточных линиях острого миелоидного лейкоза.

Комплекс витаминов группы В (В₁, В₆, В₁₂), оказывает действие на состояние и функцию нервной ткани.

Бенфотиамин - жирорастворимая форма витамина В₁ (тиамина). В организме человека тиамин превращается в активный тиаминпирофосфат и в качестве кофермента включается в состав пируватдекарбоксилазного, α-кетоглутаратдекарбоксилазного комплексов, которые участвуют в окислительном декарбоксилировании пировиноградной и α-кетоглутаровой кислот: транскетолазы - фермента пентозофосфатного шунта. Важным результатом действия бенфотиамина является значительное увеличение активности транскетолазы: одним из серьезных биохимических нарушений при сахарном диабете является угнетение фермента транскетолазы. Тиамин принимает активное участие в синтезе АТФ, участвующего в передаче импульсов в вегетативных волокнах и ганглиях. Регулирует проведение нервного импульса, улучшая синоптическую передачу. Эффект бенфотиамина в несколько раз превышает действие тиамина, благодаря своей высокой тропности к фосфолипидам мембран клеток нервной ткани.

Пиридоксин (витамин В₆) необходим для нормального функционирования ЦНС и периферической нервной системы. Поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемизацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот. Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина). Ускоряет регенеративные процессы в нервной ткани.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) участвует в ряде важных биохимических реакций, обеспечивающих жизнедеятельность организма (синтезе нуклеиновых кислот, белка, обмене аминокислот, углеводов, липидов). В организме (преимущественно в печени) превращается в метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в реакции превращения гомоцистеина в метионин и S -аденозилметионин - ключевые реакции метаболизма пиримидиновых и пуриновых оснований (а, следовательно, ДНК и РНК). При недостаточности витамина в данной реакции его может замещать метилтетрагидрофолиевая кислота, при этом нарушаются фолиевопотребные реакции метаболизма. 5-дезоксиаденозилкобаламин служит кофактором при изомеризации L- метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА - важной реакции метаболизма углеводов и липидов. Дефицит витамина В₁₂ приводит к нарушению пролиферации быстроделящихся клеток кроветворной ткани в эпителия, а также к нарушению образования миелиновой оболочки нейронов.

Абсорбция после приема внутрь происходит быстро, при этом время достижения C_max в плазме крови общей радиоактивности наблюдается через 1-3 часа после приема дозы. У здоровых пациентов степень абсорбции была увеличена в среднем на 22% при приеме совместно со стандартной пищей и, в среднем, на 59% при его приеме с пищей с высоким содержанием жиров. C_max снижалась на 20% при приеме со стандартной пищей и на 27% – с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. Время до пиковой концентрации также удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана T_max - 2.5-3 часа). В клинических исследованиях принимался совместно с легкой пищей, для уменьшения проявлений тошноты и рвоты.

Имеет высокое среднее геометрическое кажущегося объема распределения в терминальной фазе (Vz/F) – 95.2 л. Лекарственное средство и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro связывается с белками плазмы крови (более 98%), главным образом, с альфа-1-кислотным гликопротеином.

В основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Активные метаболиты CGP62221 и CGP52421 составляют 27.7±2.7% и 37.97±6.6% соответственно от общей экспозиции в плазме крови. О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование – основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421.

T_1/2 составляет 20.9 часов, 32.3 часа для CGP62221 и 471 час для CGP52421. Экскреция с калом составляет 78% от дозы, при этом 73% от дозы выделяется в виде метаболитов и 3% – в виде неизменного вещества. Только 4% от дозы было обнаружено в моче. 16 радиоактивно меченых метаболитов были обнаружены и количественно определены в кале и в моче. В кале преобладающим метаболитом является Р29.6В (26.7%), в моче – Р6В (гиппуриновая кислота).

Лекарственное средство и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема однократной дозы в диапазоне от 25 мг до 100 мг. Однако, после приема нескольких доз в диапазоне от 50 мг до 225 мг в день, было зарегистрировано меньшее увеличение концентрации, чем дозопропорциональное. После приема внутрь нескольких доз продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели, после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, примерно через 28 дней. Фармакокинетика метаболита CGP62221 продемонстрировала схожую картину.

После приема внутрь бенфотиамин и пиридоксин абсорбируются в проксимальном отделе кишечника. Абсорбция цианокобаламина в большой степени определяется присутствием "внутреннего фактора Кастла" в желудке и проксимальном отделе кишечника.

Бенфотиамин

После приема препарата внутрь бенфотиамин быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсорбция бенфотиамина происходит в 5 раз быстрее, чем обычного тиамина. C_max достигается ранее, чем через 1 ч. Биодоступность бенфотиамина в 4-5 раз превышает таковую у тиамина, а по некоторым данным достигает 100%. На клеточном уровне эффект бенфотиамина превышает в 5-25 раз действие обычного тиамина. Метаболизируется в печени и выводится почками.

Пиридоксин

После всасывания в ЖКТ пиридоксин распределяется в организме человека - наибольшие концентрации обнаруживаются в печени и миокарде, в которых он депонируется. В печени пиридоксин окисляется до 4-пиридоксиновой кислоты, которая выводится с мочой, максимум через 2-5 ч после абсорбции.

Цианокобаламин

Цианокобаламин всасывается в тонкой кишке после взаимодействия в желудке с "внутренним фактором Кастла". После всасывания витамин В₁₂ транспортируется в ткани. Избыток витамина накапливается в печени. Из печени он выводится с желчью в кишечник, где снова всасывается. Через почки из организма выводится только следовое количество этого витамина.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Препараты или вещества, которые влияют на активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию лекарственного средства в плазме крови и, следовательно, на безопасность и/или его эффективность.

Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами транспортеров P-гликопротеина (паклитаксел), BCRP (аторвастатин) или ОАТР1В1 (дигоксин), следует применять с осторожностью.

Леводопа снижает эффективность пиридоксина в терапевтических дозах. При совместном применении с циклосерином, пеницилламином, эпинефрином, норэпинефрином, сульфонамидами возможно снижение эффективности действия пиридоксина.

Медь ускоряет разрушение бенфотиамима; кроме того, бенфотиамин утрачивает свое действие при увеличении значений рН (более 3). При сочетанном применении бенфотиамина с этанолом резко снижается абсорбция бенфотиамина.

На фоне совместного применения цианокобаламина с колхицином или бигуанидами отмечается снижение абсорбции цианокобаламина, входящего в состав препарата.

Симптомы: тошнота, слабость, желудочно-кишечные расстройства.

Лечение: активированный уголь внутрь, промывание желудка, проведение симптоматической терапии.

При передозировке пациент должен обратиться к врачу.