Митоксантрон и Цефобид

Острый нелимфобластный лейкоз у взрослых; распространенный рак молочной железы; злокачественные лимфомы; первичный печеночно-клеточный рак; гормонально-резистентный рак предстательной железы с болевым синдромом; рак яичников.

Лечение следующих инфекционных заболеваний, вызываемых чувствительными к цефоперазону микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей;
• инфекции органов брюшной полости, (в т.ч. перитонит, холецистит, холангит);
• септицемия;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекционно-воспалительные заболевания тазовых органов, эндометрит;
• гонорея;
• инфекции половых путей.

Профилактика инфекционных послеоперационных осложнений при абдоминальных, гинекологических, сердечно-сосудистых и ортопедических операциях.

Широкий спектр действия цефоперазона позволяет проводить монотерапию большинства инфекций, однако цефоперазон может также применяться и в сочетании с другими антибиотиками.

Применяют в/в и внутриплеврально. Режим дозирования, способ введения определяют индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Интратекальное введение запрещено.

Средняя суточная доза, назначаемая взрослым, колеблется в пределах от 2 до 4 г; доза вводится в 2 приема через каждые 12 ч.

При тяжело протекающих инфекциях ежедневная доза может быть увеличена до 8 г, (в 2 введения через каждые 12 ч.) Не было выявлено каких-либо осложнений при введении Цефобида в суточной дозе 12 г, разделенной на равные дозы через каждые 8 ч, и даже 16 г, разделенной на равные дозы. Лечение препаратом может быть начато до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.

При неосложненном гонококковом уретрите рекомендуют однократное в/м введение 500 мг препарата.

Для профилактики инфекционных послеоперационных осложнений назначают по 1 г или 2 г препарата в/в за 30-90 мин до начала операции. Дозу можно повторять через каждые 12 ч, однако в большинстве случаев в течение не более 24 ч. При операциях с повышенным риском инфицирования (например, операциях в колоректальной области), или если возникшее инфицирование может нанести особенно большой вред (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение может продолжаться в течение 72 ч после завершения операции.

При нарушении функции печени коррекция дозы может потребоваться при тяжелой выраженной обструкции желчных протоков, тяжелом заболевании печени или при сопутствующем нарушении функции почек. Суточная доза не должна превышать 2 г, при этом нет необходимости контролировать концентрацию цефоперазона в сыворотке крови.

Пациентам с нарушением функции почек препарат можно назначить в средней суточной дозе (2-4 г) без коррекции. Больным, у которых скорость клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин, или сывороточный уровень креатинина выше 3.5 мг/дл, суточная доза не должна превышать 4 г. При гемодиализе период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови несколько уменьшается, поэтому препарат следует вводить после окончания диализа.

При одновременном нарушении функции печени и почек следует контролировать концентрацию цефоперазона в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу. Нет необходимости контролировать сывороточные концентрации при условии, что суточная доза не превышает 2 г.

Детям Цефобид следует назначать в суточных дозах из расчета от 50 до 200 мг на 1 кг массы тела; препарат следует вводить каждые 8-12 ч. Максимальная суточная доза составляет 12 г.

При в/в струйном медленном введении максимальная разовая доза составляет 50 мг/кг массы тела; продолжительность введения – не менее 3-5 мин.

Новорожденным (менее 8 дней) суточная доза составляет от 50 до 200 мг/кг; препарат должен вводиться через каждые 12 ч.

Правила приготовления и введения раствора для в/м введения

Для приготовления растворов, предназначенных для в/м введения, могут быть использованы стерильная вода для инъекций или бактериостатическая вода для инъекций. В случаях, когда предполагается ввести препарат в концентрации, превышающей 250 мг/мл, для приготовления раствора рекомендуется использовать раствор лидокаина. Этот раствор может быть приготовлен с использованием стерильной воды для инъекций в сочетании с 2% раствором лидокаина, что приближается к 0.5% раствору лидокаина гидрохлорида.

Рекомендуется разводить препарат в 2 этапа: сначала добавляют необходимое количество стерильной воды для инъекций и взбалтывают до полного растворения порошка, затем добавляют необходимое количество 2% раствора лидокаина и перемешивают.

* избыточный объем позволяет полностью наполнить шприц указанного объема.

В/м введение производится глубоко в большую ягодичную мышцу или в переднюю поверхность бедра.

Правила приготовления и введения раствора для в/в введения

Содержимое флакона сначала разводят в любом совместимом растворе для в/в введения (из расчета минимум 2.8 мл/1 г цефоперазона). Для облегчения растворения рекомендуется применять 5 мл растворителя на 1 г Цефобида.

Для первоначального разведения используются следующие растворы: 5% раствор декстрозы для инъекций, 10% раствор декстрозы, 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций, 5% раствор декстрозы и 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций, 5% раствор декстрозы и 0.2% раствор натрия хлорида для инъекций, стерильная вода для инъекций, нормосол R, нормосол М в 5% растворе декстрозы для инъекций.

Затем все количество полученного раствора должно быть разведено одним из следующих растворителей для в/в введения: 5% раствор декстрозы для инъекций, 10% раствор декстрозы для инъекций, 5% раствор декстрозы и лактатный раствор Рингера для инъекций, лактатный раствор Рингера, 5% раствор декстрозы и 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций, 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций, нормосол R, нормосол М в 5% растворе декстрозы для инъекций, 5% раствор декстрозы и 0.2% раствор натрия хлорида для инъекций.

Для в/в капельного введения содержимое каждого флакона Цефобида (1 г) растворяют в 20-100 мл совместимого стерильного раствора для в/в инъекций и вводится в течение от 15 мин до 1 ч. Если в качестве растворителя используют стерильную воду, то во флакон с препаратом ее добавляют не более 20 мл.

Для длительной в/в инфузии содержимое 1 флакона (1 г) растворяют или в 5 мл стерильной воды для инъекций, или в 5 мл бактериостатической воды для инъекций; полученный раствор добавляется к соответствующему растворителю для в/в введения.

Для в/в струйного медленного введения препарат растворяют в соответствующем растворителе с конечной концентрацией 100 мг/мл и вводят в течение не менее 3-5 мин.

Повышенная чувствительность к митоксантрону; содержание нейтрофилов менее 1500/мкл (за исключением лечения нелимфобластного лейкоза); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: у пациентов с заболеваниями сердца, с предшествующим облучением средостения, с угнетением кроветворения, выраженными нарушениями функции печени или почек, с бронхиальной астмой.

• повышенная чувствительность к цефоперазону и к другим цефалоспориновым антибиотикам.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, редко - анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, стоматит, боли в животе, запор, анорексия; в отдельных случаях - транзиторное нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, боли за грудиной, ишемия миокарда, понижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечно-сосудистая недостаточность. Токсическое повреждение миокарда, в частности застойная сердечная недостаточность, может развиться как во время лечения митоксантроном, так и через месяцы и годы после окончания терапии. Риск кардиотоксического эффекта возрастает при достижении суммарной дозы 140 мг/м².

Со стороны дыхательной системы: описаны случаи интерстициального пневмонита.

Аллергические реакции: очень редко - артериальная гипотензия, крапивница, одышка, кожная сыпь, анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Местные реакции: флебит; при экстравазации - эритема, отек, боль, жжение, некроз окружающих тканей. Описаны случаи интенсивного голубого окрашивания вен, в которые вводили митоксантрон, и окружающих их тканей.

Прочие: нарушения менструального цикла, аменорея, преходящая алопеция, лихорадка, повышенная утомляемость, общая слабость, повышение температуры тела, неспецифическая неврологическая симптоматика; в отдельных случаях - нарушение функции почек. На фоне применения митоксантрона в первые 2 дня возможно транзиторное сине-зеленоватое окрашивание мочи, иногда склер, а также ногтей и их отделение от ногтевого ложа. В связи с иммунодепрессивным действием митоксантрона возможно развитие вторичных инфекций.

Со стороны системы кроветворения: случаи незначительного снижения уровня нейтрофилов, обратимая нейтропения (при длительном лечении), положительная прямая антиглобулиновая проба Кумбса, снижение гематокрита и гемоглобина; в отдельных случаях – непродолжительная эозинофилия и гипопромбинемия.

Со стороны пищеварительной системы: легкие и умеренно выраженные явления диспепсии (эти симптомы исчезали после отмены препарата и/или проведения симптоматической терапии), умеренно выраженное транзиторное повышение активности АСТ, АЛТ и ЩФ.

Аллергические реакции: макуло-папулезная сыпь, крапивница, эозинофилия и лекарственная лихорадка (чаще всего такие реакции на лечение препаратом Цефобид появляются у больных, в анамнезе которых отмечалась склонность к аллергическим реакциям, особенно на пенициллин).

Местные реакции: в/м введение иногда сопровождается болевыми ощущениями; при в/в инфузии у некоторых больных в месте вливания развивается флебит.

За время постмаркетинговых наблюдений отмечались также следующие нежелательные явления.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, псевдомембранозный колит.

Прочие: аллергические реакции, анафилактоидные реакции (в т.ч. шок), зуд, синдром Стивенса-Джонсона, кровотечение.

Синтетическое противоопухолевое средство, сходное по химической структуре с противоопухолевыми антрациклиновыми антибиотиками. Механизм противоопухолевого действия окончательно не выяснен. По-видимому, митоксантрон нарушает матричную активность ДНК, образуя с ней комплекс (внедряется между слоями пар оснований ДНК); ингибирует фермент топоизомеразу II. Действие митоксантрона не зависит от фазы клеточного цикла.

Полусинтетический цефалоспориновый антибиотик с широким спектром действия, предназначенный только для парентерального введения.

Бактерицидное действие цефоперазона обусловлено ингибированием синтеза стенки клетки бактерии.

Цефоперазон активен in vitro в отношении большого числа различных клинически значимых микроорганизмов. В то же время он проявляет резистентность к действию многих β-лактамаз.

Цефоперазон активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (ранее Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), многие штаммы Enterococcus faecalis, многие другие штаммы бета-гемолитических стрептококков; аэробных грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаэробных грамположительных бактерий: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp.; анаэробных грамотрицательных бактерий: Veillonella spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. (в т.ч. многие штаммы Bacteroides fragilis).

Митоксантрон быстро проникает в ткани после в/в введения. Связывание с белками плазмы - около 78%. Митоксантрон обнаруживается в высоких концентрациях в печени, легких и, в убывающем порядке, в костном мозге, сердце, щитовидной железе, селезенке, поджелудочной железе, в надпочечниках и почках.

Биотрансформируется в печени. Выводится с желчью (около 25%) и почками (6-11%, из которых 65% в неизменном виде). Большая часть дозы активно захватывается и связывается в тканях, откуда постепенно высвобождается. T_1/2 составляет в среднем 75 ч (от 23 до 215 ч).

Не проникает через ГЭБ.

Всасывание

Высокие уровни цефоперазона достигаются в крови, желчи и моче после однократного введения.

В таблицах приведены концентрации цефоперазона в сыворотке крови у взрослых здоровых добровольцев после 15-минутной равномерной в/в инфузии препарата в дозе 1, 2, 3 или 4 г или после однократного в/м введения в дозе 1 или 2 г.

*время прошедшее после введения препарата.

0 - время, соответствующее окончанию введения препарата;

** результаты, полученные через 15 мин после введения препарата.

Распределение

Цефоперазон достигает терапевтических уровней во всех тканях и биологических жидкостях организма, подвергнутых исследованию, в т.ч. асцитическая и спинномозговая (при менингите) жидкость, моча, желчь, стенка желчного пузыря, легкие, мокрота, небные миндалины и слизистая оболочка синусов, предсердия, почки, мочеточники, предстательная железа, яички, матка, фаллопиевы трубы, кости, кровь пуповины и амниотическая жидкость. Повторное введение препарата здоровым лицам не приводит к кумуляции цефоперазона.

Выведение

T_1/2 цефоперазона из крови составляет приблизительно 2 ч, независимо от способа введения.

Цефоперазон выделяется с желчью и мочой. Концентрация цефоперазона в желчи достигает максимального уровня обычно через 1-3 ч после введения Цефобида и превышает в этот период времени концентрацию его в крови в 100 раз. Зарегистрированы следующие концентрации в желчи: от 66 мкг/мл через 30 мин до 6000 мкг/мл через 3 ч после в/в введения 2 г препарата пациентам, не имеющим закупорки желчного протока.

Через 12 ч после введения в разных дозах и разными способами у лиц с нормальной функцией почек концентрация цефоперазона в моче достигает в среднем 20-30% от введенной дозы препарата. Концентрации в моче, превышающие 2200 мкг/мл, были получены через 15 мин после в/в введения 2 г Цефобида. После в/м введения 2 г препарата максимальная концентрация в моче составила приблизительно 1000 мкг/мл.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры не имеют различий у пациентов с нормальной выделительной функцией почек и у больных с почечной недостаточностью (C_max, AUC, T_1/2).

У пациентов с нарушением функции печени удлиняется T_1/2 цефоперазона из плазмы и одновременно увеличивается и его экскреция с мочой.

У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью цефоперазон может накапливаться в плазме крови.

Митоксантрон противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В период использования митоксантрона, а также в течение минимум 3 мес после его отмены женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое действие митоксантрона.

Назначение препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Лечение митоксантроном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови (перед каждым введением следует проводить полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов), лабораторных показателей функции печени, а также деятельности сердца (ЭКГ, ЭхоКГ с определением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). После достижения суммарной дозы митоксантрона в 100 мг/м² определение значений ФВЛЖ следует обязательно проводить перед каждым очередным введением средства. Сердечно-сосудистые заболевания в активной или неактивной фазе, лучевая терапия на область средостения/перикардиальную область, проведенная ранее или проводимая одновременно с лечением митоксантроном, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами могут повысить риск токсического поражения сердца.

Риск кардиотоксичности повышается при превышении суммарной дозы митоксантрона в 140 мг/м², однако токсическое поражение сердца может развиться и при более низких суммарных дозах средства.

Так как у отдельных больных с острыми лейкозами может развиться выраженный стоматит, рекомендуется проводить профилактические меры.

При лечении лейкозов может возникать гиперурикемия как результат быстрого распада опухолевых клеток. В случае необходимости следует назначить гипоурикемические препараты.

Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или рентгенотерапией, может привести к развитию острого миелобластного лейкоза или миелодиспластического синдрома.

В связи с иммунодепрессивным действием митоксантрона и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 мес после завершения терапии.

Не рекомендуют применять митоксантрон у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

В случае экстравазации необходимо прекратить введение митоксантрона и при необходимости продолжить инфузию в другую вену.

Женщинам и мужчинам во время лечения митоксантроном, а также в течение 3 мес после его отмены следует использовать надежные способы контрацепции.

Следует избегать контакта средства с кожей или слизистыми оболочками, т.к. возможно возникновение некроза тканей. Кожу и слизистые, в случае случайного контакта со средством, необходимо тщательно омыть теплой водой.

Широкий спектр действия цефоперазона позволяет проводить монотерапию большинства инфекций. Тем не менее Цефобид можно применять и при комбинированном лечении в сочетании с другими антибиотиками, если такое лечение показано. При совместном применении с аминогликозидами рекомендуется следить за функцией почек.

Перед назначением больному препарата Цефобид в целях предосторожности необходимо установить, не отмечалась ли у него ранее повышенная чувствительность к цефалоспоринам, пенициллинам и другим лекарственным средствам. Больным с повышенной чувствительностью к пенициллину препарат необходимо назначать с большой осторожностью. Всем пациентам, в анамнезе которых отмечались различные аллергические реакции и особенно лекарственная аллергия, антибиотики следует назначать с осторожностью.

При возникновении аллергической реакции применение Цефобида следует прекратить, и начать соответствующее лечение. Серьезные анафилактические реакции требуют незамедлительного введения эпинефрина (адреналина). При необходимости следует применить кислород, в/в кортикостероиды и обеспечить нормальное дыхание (включая интубацию).

При тяжелой закупорке желчных протоков, тяжелого заболевания печени Т_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а выведение препарата с мочой увеличивается.

У некоторых пациентов лечение препаратом Цефобид, так же как и лечение другими антибиотиками, может привести к дефициту в организме витамина К. Наиболее вероятно, что это связано с подавлением кишечной флоры, которая синтезирует этот витамин. Такому риску подвержены пациенты, придерживающиеся редукционной диеты, находящиеся в течение продолжительного времени на парентеральном питании или с нарушением всасывания пищи (например, больные с муковисцидозом). У таких больных должен осуществляться контроль протромбинового времени и в случае необходимости им назначается экзогенный витамин К.

Длительное применение цефоперазона может привести к усиленному росту устойчивых микроорганизмов (как и при лечении другими антибиотиками). Поэтому во время лечения нужно проводить тщательное наблюдение за больными.

В период применения препарата может иметь место ложноположительная реакция на глюкозу в моче с раствором Бенедикта или Фелинга.

При употреблении алкоголя во время или в течение 5 дней после применения Цефобида, отмечались дисульфирамоподобные реакции, проявляющиеся в виде внезапных приливов, усиления потоотделения, головной боли и тахикардии. Поэтому пациенты должны воздерживаться от употребления алкоголя и приема этанолсодержащих препаратов при лечении Цефобидом.

Использование в педиатрии

Цефобид с успехом применяется при лечении грудных детей. Но до сих пор не было проведено исследований в широком масштабе, касающихся применения у новорожденных и недоношенных детей. Поэтому до назначения его недоношенным и новорожденным детям должны быть учтены как ожидаемые положительные эффекты, так и возможный риск, связанный с лечением.

При одновременном применении с противоопухолевыми средствами возможно усиление миелотоксичности, а также кардиотоксичности.

При одновременном применении с цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом, 5-фторурацилом, метотрексатом, винкристином, дакарбазином взаимно усиливается действие митоксантрона и указанных противоопухолевых средств.

Не рекомендуется одновременное назначение митоксантрона с НПВС.

Средство не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном шприце или флаконе, так как это может вызвать выпадение осадка.

При одновременном применении пробенецид не влияет на концентрацию цефоперазона в сыворотке крови.

Фармацевтическое взаимодействие.

Растворы Цефобида и аминогликозида не следует смешивать непосредственно, поскольку между ними существует физическая несовместимость.

При необходимости комбинированной терапии цефоперазоном и аминогликозидом проводят последовательное дробное в/в введения препаратов с использованием двух отдельных в/в катетеров при условии адекватного промывания их соответствующими растворителями между введением последовательных доз препаратов. Предлагается также вводить цефоперазон перед введением аминогликозида.

Информация об острой передозировке препарата Цефобид ограничена.

Симптомы: возможно усиление описанных побочных явлений. Цефалоспорины в очень высоких дозах могут повлечь за собой эпилептические припадки.

Лечение: седативная терапия с применением диазепама при эпилептических припадках, возникших из-за передозировки. Цефоперазон выводится при гемодиализе, следовательно, возможно применение этой процедуры при передозировке у пациентов с нарушениями функции почек.