Митоксантрон и РинЛиз Микс 25

Острый нелимфобластный лейкоз у взрослых; распространенный рак молочной железы; злокачественные лимфомы; первичный печеночно-клеточный рак; гормонально-резистентный рак предстательной железы с болевым синдромом; рак яичников.

Сахарный диабет при необходимости проведения инсулинотерапии.

Применяют в/в и внутриплеврально. Режим дозирования, способ введения определяют индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Интратекальное введение запрещено.

Вводят п/к в область плеча, бедра, ягодицы или живота.

Лечение препаратами инсулина следует проводить строго в соответствии с инструкцией по медицинскому применению конкретного лекарственного препарата.

Коррекция дозы инсулина может потребоваться при изменении физической активности пациента, режима питания (например, диеты или времени приема пищи), функции почек или печени в период острого заболевания.

Повышенная чувствительность к митоксантрону; содержание нейтрофилов менее 1500/мкл (за исключением лечения нелимфобластного лейкоза); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: у пациентов с заболеваниями сердца, с предшествующим облучением средостения, с угнетением кроветворения, выраженными нарушениями функции печени или почек, с бронхиальной астмой.

Повышенная чувствительность к инсулину лизпро, гипогликемия, детский и подростковый возраст до 18 лет.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, редко - анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, стоматит, боли в животе, запор, анорексия; в отдельных случаях - транзиторное нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, боли за грудиной, ишемия миокарда, понижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечно-сосудистая недостаточность. Токсическое повреждение миокарда, в частности застойная сердечная недостаточность, может развиться как во время лечения митоксантроном, так и через месяцы и годы после окончания терапии. Риск кардиотоксического эффекта возрастает при достижении суммарной дозы 140 мг/м².

Со стороны дыхательной системы: описаны случаи интерстициального пневмонита.

Аллергические реакции: очень редко - артериальная гипотензия, крапивница, одышка, кожная сыпь, анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Местные реакции: флебит; при экстравазации - эритема, отек, боль, жжение, некроз окружающих тканей. Описаны случаи интенсивного голубого окрашивания вен, в которые вводили митоксантрон, и окружающих их тканей.

Прочие: нарушения менструального цикла, аменорея, преходящая алопеция, лихорадка, повышенная утомляемость, общая слабость, повышение температуры тела, неспецифическая неврологическая симптоматика; в отдельных случаях - нарушение функции почек. На фоне применения митоксантрона в первые 2 дня возможно транзиторное сине-зеленоватое окрашивание мочи, иногда склер, а также ногтей и их отделение от ногтевого ложа. В связи с иммунодепрессивным действием митоксантрона возможно развитие вторичных инфекций.

Наиболее часто: гипогликемия. Тяжелая гипогликемия может привести к потере сознания и, в исключительных случаях, к смерти. Поскольку возникновение гипогликемии зависит как от применяемой дозы инсулина, так и от других факторов, например, рациона питания и физической нагрузки пациента, невозможно точно установить частоту возникновения гипогликемии.

Со стороны иммунной системы: местные аллергические реакции - покраснение, отека или зуда в месте инъекции (данные реакции обычно разрешаются в течение нескольких дней или недель; в ряде случаев эти реакции могут быть вызваны причинами, не связанными с инсулином, например, контактом с веществами раздражающего действия в составе средства для очищения кожи или неправильным проведением инъекций; системные аллергические реакции - генерализованный зуд, затруднение дыхания, одышка, снижением АД, тахикардия, повышенное потоотделение. Тяжелые случаи системных аллергических реакций могут быть угрожающими для жизни.

Со стороны кожи и подкожных тканей: в месте инъекции может развиваться липодистрофия и кожный амилоидоз, что может привести к задержке всасывания инсулина; возможны липоатрофия (впалость кожи) или липогипертрофии (утолщение ткани). Сообщалось о случаях гипергликемии при повторных инъекциях инсулина в области локализованного кожного амилоидоза и случаях гипогликемии при внезапном изменении места инъекции на незатронутую кожным амилоидозом область. Были выявлены случаи развития отеков, главным образом, при быстрой нормализации концентрации глюкозы в крови на фоне интенсивной инсулинотерапии при исходно неудовлетворительном гликемическом контроле.

Со стороны обмена веществ: возможны гипокалиемия, увеличение массы тела (вследствие анаболических эффектов инсулина и снижения глюкозурии).

Иммуногенность: введение инсулина может вызывать образование антиинсулиновых антител. Частота образования антител при введении препаратов, содержащих данную комбинацию, неизвестна.

Синтетическое противоопухолевое средство, сходное по химической структуре с противоопухолевыми антрациклиновыми антибиотиками. Механизм противоопухолевого действия окончательно не выяснен. По-видимому, митоксантрон нарушает матричную активность ДНК, образуя с ней комплекс (внедряется между слоями пар оснований ДНК); ингибирует фермент топоизомеразу II. Действие митоксантрона не зависит от фазы клеточного цикла.

Гипогликемическое средство. Представляет собой смесь из раствора инсулина лизпро (аналог человеческого инсулина короткого действия) и суспензии инсулина лизпро протамина (аналог человеческого инсулина средней продолжительности действия) в различных соотношениях, в зависимости от применяемой лекарственной формы.

Основным действием инсулина лизпро бифазного является регуляция метаболизма глюкозы.

Кроме того, он обладает анаболическим и антикатаболическим действием на различные ткани организма. В мышечной ткани происходит увеличение содержания гликогена, жирных кислот, глицерола, усиление синтеза белка и увеличение потребления аминокислот, но при этом происходит снижение гликогенолиза, глюконеогенеза, кетогенеза, липолиза, катаболизма белков и высвобождения аминокислот.

Начало действия - примерно через 15 мин.

Полнота всасывания и начало действия инсулина зависит от места введения (живот, бедро, ягодицы), дозы (объема вводимого инсулина), кровоснабжения, температуры тела и физической активности.

После п/к инъекции данного средства наблюдается быстрое начало действия и раннее наступление пика активности инсулина лизпро.

Митоксантрон быстро проникает в ткани после в/в введения. Связывание с белками плазмы - около 78%. Митоксантрон обнаруживается в высоких концентрациях в печени, легких и, в убывающем порядке, в костном мозге, сердце, щитовидной железе, селезенке, поджелудочной железе, в надпочечниках и почках.

Биотрансформируется в печени. Выводится с желчью (около 25%) и почками (6-11%, из которых 65% в неизменном виде). Большая часть дозы активно захватывается и связывается в тканях, откуда постепенно высвобождается. T_1/2 составляет в среднем 75 ч (от 23 до 215 ч).

Не проникает через ГЭБ.

Фармакокинетика инсулина лизпро двухфазного определяется индивидуальными фармакокинетическими свойствами двух компонентов данного средства.

Митоксантрон противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В период использования митоксантрона, а также в течение минимум 3 мес после его отмены женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое действие митоксантрона.

Многочисленные данные о применении инсулина лизпро во время беременности указывают на отсутствие неблагоприятного влияния инсулина лизпро на течение беременности или состояние плода и новорожденного.

Во время беременности основным является поддержание хорошего гликемического контроля у пациенток с сахарным диабетом, получающих терапию инсулином. Потребность в инсулине обычно снижается в течение I триместра и увеличивается в течение II и III триместров. Пациентки с сахарным диабетом должны проинформировать своего лечащего врача в случае диагностированной беременности или ее планирования. Во время беременности у пациенток с сахарным диабетом важен тщательный гликемический контроль, а также контроль общего состояния здоровья.

У пациенток с сахарным диабетом в период грудного вскармливания может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или диеты

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Лечение митоксантроном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови (перед каждым введением следует проводить полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов), лабораторных показателей функции печени, а также деятельности сердца (ЭКГ, ЭхоКГ с определением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). После достижения суммарной дозы митоксантрона в 100 мг/м² определение значений ФВЛЖ следует обязательно проводить перед каждым очередным введением средства. Сердечно-сосудистые заболевания в активной или неактивной фазе, лучевая терапия на область средостения/перикардиальную область, проведенная ранее или проводимая одновременно с лечением митоксантроном, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами могут повысить риск токсического поражения сердца.

Риск кардиотоксичности повышается при превышении суммарной дозы митоксантрона в 140 мг/м², однако токсическое поражение сердца может развиться и при более низких суммарных дозах средства.

Так как у отдельных больных с острыми лейкозами может развиться выраженный стоматит, рекомендуется проводить профилактические меры.

При лечении лейкозов может возникать гиперурикемия как результат быстрого распада опухолевых клеток. В случае необходимости следует назначить гипоурикемические препараты.

Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или рентгенотерапией, может привести к развитию острого миелобластного лейкоза или миелодиспластического синдрома.

В связи с иммунодепрессивным действием митоксантрона и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 мес после завершения терапии.

Не рекомендуют применять митоксантрон у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

В случае экстравазации необходимо прекратить введение митоксантрона и при необходимости продолжить инфузию в другую вену.

Женщинам и мужчинам во время лечения митоксантроном, а также в течение 3 мес после его отмены следует использовать надежные способы контрацепции.

Следует избегать контакта средства с кожей или слизистыми оболочками, т.к. возможно возникновение некроза тканей. Кожу и слизистые, в случае случайного контакта со средством, необходимо тщательно омыть теплой водой.

Перевод пациента на другой тип или препарат инсулина с другим торговым наименованием должен происходить под тщательным врачебным наблюдением с более частым контролем концентрации глюкозы в крови. Изменение активности, торговой марки (производителя), типа (инсулин растворимый, инсулин-изофан и т.д.), видовой принадлежности (инсулин животного происхождения, инсулин человеческий, аналог инсулина человеческого) и/или метода производства (ДНК-рекомбинантный инсулин или инсулин животного происхождения) может потребовать коррекции дозы инсулина.

Симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться и быть менее выраженными при длительном течении сахарного диабета, проведении интенсивной инсулинотерапии, диабетической невропатии или лечении такими препаратами, как бета-адреноблокаторы.

При отсутствии адекватной коррекции гипогликемия и гипергликемия могут привести к потере сознания, коме или смерти.
Применение неадекватных доз или прекращение лечения, особенно у инсулинозависимых пациентов, может привести к гипергликемии и диабетическому кетоацидозу - состояниям, потенциально угрожающим жизни пациента.

Гипогликемия является наиболее частой нежелательной реакцией, сопровождающей все виды инсулинотерапии.
Гипогликемия может возникать внезапно, а симптомы могут различаться у разных пациентов и изменяться с течением времени у одного и того же пациента. Распознавание симптомов гипогликемии может быть менее выраженным у пациентов с длительно текущим сахарным диабетом, у пациентов с диабетическим поражением нервов, у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые блокируют симпатическую нервную систему (например, бета-адреноблокаторы) или у пациентов, которые страдают рецидивирующей гипогликемией.

Риск развития гипогликемии зависит от продолжительности действия инсулина, которая, в свою очередь зависит от многих условий (включая область инъекции, кровоснабжение и температуру в месте введения препарата) и может варьировать у одного и того же человека. К другим факторам, повышающим риск гипогликемии, относятся изменения рациона питания или времени приема пищи, физической активности пациента или совместное применение других лекарственных препаратов, нарушение функции почек и/или печени. Пациенты и лица, осуществляющие уход за такими пациентами, должны быть проинформированы в отношении симптомов гипогликемии и способах ее купирования. Важную роль в профилактике и лечении гипогликемии имеет самоконтроль концентрации глюкозы в крови. Пациентам с невыраженными симптомами-предвестниками гипогликемии следует рекомендовать увеличить частоту мониторинга концентрации глюкозы в крови.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости чередовать места инъекций, чтобы снизить риск развития липодистрофии и кожного амилоидоза. При введении инсулина в зоны с липодистрофией и кожным амилоидозом есть потенциальный риск замедления всасывания инсулина и ухудшения гликемического контроля. Сообщалось о случаях гипогликемии при резкой смене места инъекции с области с липодистрофией или с кожным амилоидозом на непораженную область. Рекомендуется проводить контроль глюкозы крови после смены места инъекции, также может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов.

Потребность в инсулине может увеличиться при некоторых заболеваниях или при эмоциональном перенапряжении.
Коррекция дозы инсулина может потребоваться при увеличении физической нагрузки или при изменении обычной диеты. Физическая нагрузка сразу после приема пищи может привести к повышению риска развития гипогликемии.

Следует контролировать концентрацию калия у пациентов с риском гипокалиемии (например, у пациентов, принимающих препараты, снижающие концентрацию калия в крови или препараты, чувствительные к концентрации калия в крови).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время гипогликемии у пациента могут снижаться концентрация внимания и скорость психомоторных реакций. Это может представлять опасность в ситуациях, при которых эти способности особенно необходимы (например, управление транспортными средствами или механизмами)

Пациентам рекомендуется принимать меры предосторожности с целью предотвращения гипогликемических реакций во время управления транспортными средствами и механизмами. Это особенно важно для пациентов со слабо выраженными или отсутствующими симптомами- предвестниками гипогликемии или при частом развитии гипогликемии. В таких случаях следует оценить целесообразность управления транспортными средствами и работы с механизмами.

При одновременном применении с противоопухолевыми средствами возможно усиление миелотоксичности, а также кардиотоксичности.

При одновременном применении с цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом, 5-фторурацилом, метотрексатом, винкристином, дакарбазином взаимно усиливается действие митоксантрона и указанных противоопухолевых средств.

Не рекомендуется одновременное назначение митоксантрона с НПВС.

Средство не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном шприце или флаконе, так как это может вызвать выпадение осадка.

Потребность в инсулине может увеличиваться при совместном применении со следующими лекарственными средствами: эстрогены, прогестагены, пероральные контрацептивы, ГКС, йодсодержащие тиреоидные гормоны, даназол, бета₂-адреномиметики (например, ритодрин, сальбутамол, альбутерол, тербуталин), эпинефрин, атипичные антипсихотики (например, оланзапин и клозапин), диуретики, глюкагон, изониазид, ниацин, фенотиазины, ингибиторы протеазы, соматропин.

Потребность в инсулине может уменьшаться при совместном применении со следующими лекарственными средствами: бета-адреноблокаторы, этанол и этанолсодержащие препараты, пероральные гипогликемические препараты, салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота), сульфаниламидные антибиотики, аналоги соматостатина (например, октреотид), пентоксифиллин, прамлинтид, некоторые антидепрессанты (ингибиторы МАО, СИОЗС), ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Алкоголь, бета-адреноблокаторы, клонидин и соли лития могут как уменьшать, так и увеличивать потребность в инсулине. Пентамидин способен вызывать гипогликемию, за которой иногда может следовать гипергликемия.

Симптомы гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены на фоне совместного применения с бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и резерпином.

При применении препаратов инсулина в комбинации с пиоглитазоном повышается риск развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов с наличием факторов риска развития сердечной недостаточности. При проведении комбинированной терапии пациенты должны наблюдаться на предмет развития признаков и симптомов сердечной недостаточности, увеличения массы тела и отеков. Терапию пиоглитазоном следует отменить при развитии любых ухудшений сердечной деятельности.