Митоксантрон и Сотрет

Острый нелимфобластный лейкоз у взрослых; распространенный рак молочной железы; злокачественные лимфомы; первичный печеночно-клеточный рак; гормонально-резистентный рак предстательной железы с болевым синдромом; рак яичников.

• тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов);
• акне, не поддающиеся другим видам терапии.

Применяют в/в и внутриплеврально. Режим дозирования, способ введения определяют индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Интратекальное введение запрещено.

Стандартный режим дозирования

Внутрь, во время еды 2 раза/сут.

Терапевтическая эффективность препарата Сотрет и его побочные эффекты зависят от дозы и варьируют у разных категорий пациентов. Это диктует необходимость индивидуального подбора доз в ходе лечения.

Взрослые, включая подростков, и пожилые пациенты

Лечение препаратом Сотрет следует начинать с дозы 0.5 мг/кг/сут. У большинства пациентов доза колеблется от 0.5 до 1.0 мг/кг массы тела/сут. Пациентам с очень тяжелыми формами заболевания или с акне туловища могут потребоваться более высокие суточные дозы - до 2.0 мг/кг. Ожидать существенной дополнительной пользы при суммарной дозе свыше 120-150 мг/кг не следует. Длительность лечения зависит от индивидуальной ежедневной дозы. Для достижения ремиссии обычно достаточно курса лечения длительностью 16-24 недели. У пациентов, очень плохо переносящих рекомендованную дозу, лечение можно продолжить в меньшей дозе, однако проводить его дольше.

У большинства пациентов акне полностью исчезает после однократного курса лечения. При четко выраженном рецидиве показан повторный курс лечения препаратом Сотрет в той же суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение может продолжаться вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше окончания этого срока.

Дозирование в особых случаях

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью лечение следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сут) и далее увеличивать до 1 мг/кг/сут или максимально переносимой дозы.

Пациентам с непереносимостью рекомендованной дозы

Пациентам, проявившим непереносимость рекомендованной дозы, можно продолжать прием препарата в более низкой дозе, учитывая последствия более длительной терапии и более высокий риск рецидива. С целью достижения максимально возможной эффективности таким пациентам следует продолжать лечение, принимая максимальную переносимую дозу препарата.

Повышенная чувствительность к митоксантрону; содержание нейтрофилов менее 1500/мкл (за исключением лечения нелимфобластного лейкоза); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: у пациентов с заболеваниями сердца, с предшествующим облучением средостения, с угнетением кроветворения, выраженными нарушениями функции печени или почек, с бронхиальной астмой.

• беременность;
• период кормления грудью;
• способность к деторождению у женщин, не соблюдающих контрацепцию при приеме препарата Сотрет;
• печеночная недостаточность;
• гипервитаминоз А;
• выраженная гиперлипидемия;
• сопутствующая терапия тетрациклинами;
• повышенная чувствительность к изотретиноину или вспомогательным веществам препарата Сотрет;
• аллергия на арахис и сою (препарат содержит соевых бобов масло гидрированное, растительное масло гидрированное, соевых бобов масло рафинированное);
• детский возраст до 12 лет.

С осторожностью: депрессия в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, нарушение липидного обмена, алкоголизм.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, редко - анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, стоматит, боли в животе, запор, анорексия; в отдельных случаях - транзиторное нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, боли за грудиной, ишемия миокарда, понижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечно-сосудистая недостаточность. Токсическое повреждение миокарда, в частности застойная сердечная недостаточность, может развиться как во время лечения митоксантроном, так и через месяцы и годы после окончания терапии. Риск кардиотоксического эффекта возрастает при достижении суммарной дозы 140 мг/м².

Со стороны дыхательной системы: описаны случаи интерстициального пневмонита.

Аллергические реакции: очень редко - артериальная гипотензия, крапивница, одышка, кожная сыпь, анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Местные реакции: флебит; при экстравазации - эритема, отек, боль, жжение, некроз окружающих тканей. Описаны случаи интенсивного голубого окрашивания вен, в которые вводили митоксантрон, и окружающих их тканей.

Прочие: нарушения менструального цикла, аменорея, преходящая алопеция, лихорадка, повышенная утомляемость, общая слабость, повышение температуры тела, неспецифическая неврологическая симптоматика; в отдельных случаях - нарушение функции почек. На фоне применения митоксантрона в первые 2 дня возможно транзиторное сине-зеленоватое окрашивание мочи, иногда склер, а также ногтей и их отделение от ногтевого ложа. В связи с иммунодепрессивным действием митоксантрона возможно развитие вторичных инфекций.

Большинство побочных эффектов изотретиноина зависят от дозы. Как правило, при назначении рекомендованных доз соотношение пользы и риска, учитывая тяжесть заболевания, приемлемо для пациента. Обычно побочные эффекты носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения. Наиболее часто сообщается о следующих симптомах нежелательных явлений, связанных с приемом изотретиноина: сухость кожи, сухость слизистой оболочки, например, губ (хейлит), носа (эпистаксис) и глаз (конъюнктивит).

Определение категорий частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить частоту возникновения по имеющимся данным).

Со стороны обмена веществ: очень редко - сахарный диабет, гиперурикемия.

Аллергические реакции: редко - аллергия, анафилактическая реакция, повышенная чувствительность, системные реакции гиперчувствительности.

Со стороны ЦНС: редко - депрессия, обострение депрессии, агрессивное поведение, возбудимость, частая перемена настроения; очень редко - неадекватное поведение, психотическое расстройство, суицидальные мысли, суицидальные попытки, суицид.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко - доброкачественная внутричерепная гипертензия ("псевдоопухоль головного мозга": головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, отек зрительного нерва), судороги, сонливость, головокружение; частота неизвестна (включая отдельные сообщения) - чрезмерная утомляемость.

Со стороны кожных покровов: очень часто - дерматит, сухость кожи и слизистых оболочек, ониходистрофии, усиленное разрастание грануляционной ткани, сыпь, зуд, эритема лица, хейлит, легкая травмируемость кожи; редко - алопеция; очень редко - повышенное потоотделение, пиогенная гранулема, паронихия, стойкое истончение волос, обратимое выпадение волос, дистрофия ногтей, фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация, фотосенсибилизация, фотодерматоз, васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит). В начале лечения может происходить обострение акне, сохраняющееся несколько недель. Частота неизвестна (включая отдельные сообщения) - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, шелушение кожи ладоней и подошв.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, протеинурия; очень редко - гломерулонефрит.

Со стороны опорно-двигательной системы: очень часто - миалгия (с повышением активности креатининфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови или без нее)*, артралгия; очень редко - гиперостоз, артрит, кальцификация связок и сухожилий, другие изменения костей, тендиниты; частота неизвестна (включая отдельные сообщения) - рабдомиолиз, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз**; очень редко - тошнота, диарея, воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит), желудочно-кишечные кровотечения; панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии выше 800 мг/дл), сухость в горле, гепатит; частота неизвестна (включая отдельные сообщения) - сухость слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, воспаление десен. Описаны редкие случаи панкреатита с летальным исходом.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - анемия, увеличение СОЭ, тромбоцитопения, тромбоцитоз; часто - нейтропения; очень редко - лимфаденопатия; частота неизвестна (включая отдельные сообщения) - снижение гематокрита, лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовой полости кровотечения, сухость слизистой оболочки носа и гортани, назофарингит; очень редко - бронхоспазм (чаще у пациентов с бронхиальной в анамнезе), осиплость.

Со стороны органов чувств: очень часто - блефарит, конъюнктивит, синдром сухого глаза, раздражение глаз; очень редко - отдельные случаи нарушения остроты зрения, снижение остроты ночного зрения, непереносимость контактных линз, помутнение роговицы, цветовая слепота и другие аномалии цветового восприятия, катаракта, кератит, отек диска зрительного нерва (как проявление доброкачественной внутричерепной гипертензии), расстройства зрения, нарушение слуха.

Лабораторные показатели: очень часто - гипертриглицеридемия, снижение показателей липопротеинов высокой плотности; часто - гиперхолестеринемия, гипергликемия; очень редко - повышение активности КФК в сыворотке крови.

Прочие: очень редко - местные или системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями (Staphylococcus aureus).

* У некоторых пациентов, особенно занимающихся интенсивной физической нагрузкой, описаны отдельные случаи повышения активности КФК в сыворотке.

** Во многих этих случаях изменения не выходили за границы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых ситуациях может возникнуть необходимость уменьшения дозы или отмены препарата Сотрет.

Синтетическое противоопухолевое средство, сходное по химической структуре с противоопухолевыми антрациклиновыми антибиотиками. Механизм противоопухолевого действия окончательно не выяснен. По-видимому, митоксантрон нарушает матричную активность ДНК, образуя с ней комплекс (внедряется между слоями пар оснований ДНК); ингибирует фермент топоизомеразу II. Действие митоксантрона не зависит от фазы клеточного цикла.

Митоксантрон быстро проникает в ткани после в/в введения. Связывание с белками плазмы - около 78%. Митоксантрон обнаруживается в высоких концентрациях в печени, легких и, в убывающем порядке, в костном мозге, сердце, щитовидной железе, селезенке, поджелудочной железе, в надпочечниках и почках.

Биотрансформируется в печени. Выводится с желчью (около 25%) и почками (6-11%, из которых 65% в неизменном виде). Большая часть дозы активно захватывается и связывается в тканях, откуда постепенно высвобождается. T_1/2 составляет в среднем 75 ч (от 23 до 215 ч).

Не проникает через ГЭБ.

Митоксантрон противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В период использования митоксантрона, а также в течение минимум 3 мес после его отмены женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое действие митоксантрона.

Лечение митоксантроном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови (перед каждым введением следует проводить полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов), лабораторных показателей функции печени, а также деятельности сердца (ЭКГ, ЭхоКГ с определением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). После достижения суммарной дозы митоксантрона в 100 мг/м² определение значений ФВЛЖ следует обязательно проводить перед каждым очередным введением средства. Сердечно-сосудистые заболевания в активной или неактивной фазе, лучевая терапия на область средостения/перикардиальную область, проведенная ранее или проводимая одновременно с лечением митоксантроном, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами могут повысить риск токсического поражения сердца.

Риск кардиотоксичности повышается при превышении суммарной дозы митоксантрона в 140 мг/м², однако токсическое поражение сердца может развиться и при более низких суммарных дозах средства.

Так как у отдельных больных с острыми лейкозами может развиться выраженный стоматит, рекомендуется проводить профилактические меры.

При лечении лейкозов может возникать гиперурикемия как результат быстрого распада опухолевых клеток. В случае необходимости следует назначить гипоурикемические препараты.

Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или рентгенотерапией, может привести к развитию острого миелобластного лейкоза или миелодиспластического синдрома.

В связи с иммунодепрессивным действием митоксантрона и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 мес после завершения терапии.

Не рекомендуют применять митоксантрон у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

В случае экстравазации необходимо прекратить введение митоксантрона и при необходимости продолжить инфузию в другую вену.

Женщинам и мужчинам во время лечения митоксантроном, а также в течение 3 мес после его отмены следует использовать надежные способы контрацепции.

Следует избегать контакта средства с кожей или слизистыми оболочками, т.к. возможно возникновение некроза тканей. Кожу и слизистые, в случае случайного контакта со средством, необходимо тщательно омыть теплой водой.

При одновременном применении с противоопухолевыми средствами возможно усиление миелотоксичности, а также кардиотоксичности.

При одновременном применении с цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом, 5-фторурацилом, метотрексатом, винкристином, дакарбазином взаимно усиливается действие митоксантрона и указанных противоопухолевых средств.

Не рекомендуется одновременное назначение митоксантрона с НПВС.

Средство не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном шприце или флаконе, так как это может вызвать выпадение осадка.