Митотан и Урорек

Симптоматическое лечение прогрессирующей (неоперабельной, метастатической или рецидивирующей) формы рака коры надпочечников.

• лечение симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Рекомендуемая доза - 8 мг 1 раз/сут, одновременно с приемом пищи, предпочтительно в одно и то же время суток. Необходимо проглатывать капсулу целиком, желательно запивать стаканом воды.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК ≥50-≤80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для лечения пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК ≥30-<50 мл/мин) рекомендуется в течение первой недели принимать препарат в начальной дозе 4 мг/сут, при хорошей индивидуальной переносимости доза может быть увеличена до 8 мг/сут. Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) не рекомендуется.

Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью и с печеночной недостаточностью средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Из-за отсутствия данных применение препарата для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Для пожилых людей коррекция дозы не требуется.

Применение у детей

Соответствующего применения препарата Урорек в педиатрической практике по показаниям к применению не было.

Повышенная чувствительность к митотану; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет; тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность; одновременный прием спиронолактона.

С осторожностью: ожирение, гипофункция коры надпочечников; почечная и/или печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести; одновременное применение с противосудорожными средствами, рифабутином, рифампицином, гризеофульвином, зверобоем продырявленным, сунитинибом, мидазоламом.

• гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (недостаточно клинических данных);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять при легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 50 мл/мин).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, удлинение времени кровотечения; часто - анемия, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: очень часто - атаксия, парестезии, вертиго, сонливость, спутанность сознания; часто - снижение умственной деятельности, полиневропатия, двигательные расстройства, головокружение, головная боль; частота неизвестна - нарушение равновесия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - макулопатия, токсическое поражение сетчатки, двоение, помутнение хрусталика, нечеткость зрения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - мукозит, рвота, диарея, тошнота, боль в эпигастральной области; частота неизвестна - гиперсаливация, дисгевзия, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - аутоиммунный гепатит; частота неизвестна - поражение печени (печеночно-клеточное/холестатическое/смешанное).

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - геморрагический цистит, гематурия, протеинурия.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипофункция коры надпочечников; частота неизвестна - нарушение функции щитовидной железы.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; частота неизвестна - гиперурикемия.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто - гинекомастия; частота неизвестна - овариальные макроцисты.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - увеличение активности "печеночных" ферментов; частота неизвестна - снижение уровня андростендиона и тестостерона в крови (у женщин), увеличение уровня полового гормон-связывающего глобулина, снижение уровня несвязанного тестостерона в крови (у мужчин).

Прочие: очень часто - кожная сыпь, астения, миастения; частота неизвестна - гиперпирексия, генерализованные болевые ощущения.

Ниже перечислены нежелательные побочные реакции, отмеченные во всех клинических исследованиях и на протяжении международного постмаркетингового опыта применения, в отношении которых существует причинная взаимосвязь, согласно классификации MedDRA в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена по доступным данным).

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (ангионевротический отек лица, языка и гортани*).

Нарушения психики: нечасто - снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; редко - потеря сознания*; частота неизвестна - синкопе.

Со стороны сердца: нечасто - тахикардия*; редко - ощущение сердцебиения*.

Со стороны сосудов: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - снижение АД*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея; нечасто - тошнота, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - отклонение от нормы показателей функции печени*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь*, кожный зуд*, крапивница*, лекарственный дерматит*.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - ретроградная эякуляция, анэякуляция; нечасто - эректильная дисфункция.

Травмы, отравления и осложнения процедур: частота неизвестна - интраоперационный синдром "дряблой" радужки во время операций по поводу катаракты.

* Побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно в ходе международного постмаркетингового опыта применения (частота встречаемости была рассчитана исходя из встречаемости явлений в ходе клинических исследований I-IV фаз и неинтервенционных исследований).

Ортостатическая гипотензия: частота ортостатической гипотензии в плацебо-контролируемых клинических исследованиях составила 1.2% в группе, принимающей силодозин и 1.0% в группе, принимающей плацебо. Ортостатическая гипотензия иногда может стать причиной обморока.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР): сообщалось о развитии ИСДР во время операции по удалению катаракты.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Противоопухолевое средство. Митотан оказывает цитотоксическое воздействие на клетки надпочечников, также он, по-видимому, может угнетать функцию коры надпочечников без разрушения клеток. Точный биохимический механизм его действия неизвестен. Существующие данные позволяют предположить, что митотан изменяет периферический метаболизм стероидов, а также непосредственно подавляет функцию коры надпочечников. Прием митотана изменяет надпочечников метаболизм кортизола у человека, что приводит к снижению концентрации 17-гидроксикортикостероидов даже на фоне отсутствия снижения уровня кортикостероидов в плазме крови. По всей видимости, митотан вызывает увеличение образования 6-бета-гидрокси-холестерина. Эффективность митотана отмечалась у пациентов, у которых уровень митотана в плазме превышал 14 мг/л. Снижение функции надпочечников сопровождается снижением/исчезновением выраженности проявлений синдрома Кушинга у пациентов с секретирующей карциномой надпочечников и, в ряде случаев, вызывает необходимость проведения заместительной гормональной терапии.

Высокоселективный конкурентный антагонист α_1А-адренорецепторов, которые в основном расположены в предстательной железе, в тканях дна и шейки мочевого пузыря, капсуле предстательной железы и простатической части мочеиспускательного канала.

Блокада α_1А-адренорецепторов снижает тонус гладкой мускулатуры в этих тканях, что ведет к улучшению оттока мочи из мочевого пузыря. Одновременно уменьшаются симптомы обструкции и раздражения, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

В исследованиях in vitro было показано, что сродство силодозина к α_1А-адренорецепторам в 162 раза превосходит его способность взаимодействовать с α_1B-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Благодаря высокой селективности, силодозин не вызывает клинически значимого снижения АД у пациентов с исходно нормальным АД.

При назначении митотана в дозе 2-3 г/сут была обнаружена высоко значимая корреляция между дозой и его концентрацией в плазме. Целевая концентрация митотана в плазме (14 мг/л) достигается у пациентов через 3-5 мес, суммарная доза митотана находится в диапазоне 283-387 г (среднее значение - 363 г). Пороговое значение 20 мг/л было достигнуто после приема суммарной дозы митотана около 500 г.

Имеются данные, что митотан обнаруживается в большинстве тканей тела. Основным депо является жировая ткань.

В исследованиях показано, что 1,1-(о,п-дихлордифенил) уксусная кислота (о,п’-ДДК) является основным циркулирующим метаболитом, а также присутствует небольшое количество 1,1-(о,п-дихлордифенил)-2,2 дихлорэтана (о,п-ДДЭ) - аналога митотана. Неизмененный митотан не обнаруживался в слюне или моче, преобладает о,п-ДДК, а также некоторые ее гидроксилированные метаболиты.

После в/в введения 25% дозы выводится с метаболитами в течение 24 ч. После прекращения приема митотан медленно выделяется из жировых депо, T_1/2 в конечной фазе колеблется от 18 до 159 дней.

Всасывание и распределение

После приема внутрь силодозин хорошо всасывается, абсорбция пропорциональна дозе. Абсолютная биодоступность составляет около 32%. Прием пищи снижает C_max примерно на 30%, увеличивая t_max примерно до 1 ч, и оказывает минимальное влияние на AUC. После приема внутрь в дозе 8 мг 1 раз/сут сразу после завтрака в течение 7 дней отмечены следующие фармакокинетические параметры: C_max - 87±51 нг/мл (sd), t_max - 2.5 ч (диапазон 1.0-3.0), AUC - 433±286 нг×ч/мл.

V_d силодозина составляет 0.81 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 96.6%.

Метаболизм и выведение

Силодозин метаболизируется посредством глюкуронирования (с участием UGT2B7), с участием алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, окислительных путей, в основном с участием CYP3A4. Основной активный метаболит в плазме карбамоилглюкуронид (KMD-3213G) достигает плазменной концентрации в 4 раза большей, чем сам силодозин. Связывание силодозина глюкуронида с белками плазмы составляет 91%. Силодозин не обладает потенциалом индукции или ингибирования изоферментов цитохрома Р450.

33.5% силодозина выводится почками и 54.9% через кишечник. Клиренс силодозина составляет около 0.28 л/ч/кг. Силодозин экскретируется в основном в виде метаболитов и в очень малом количестве в неизмененном виде с мочой. Конечный T_1/2 силодозина и глюкуронида составляет 11 ч и 18 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика силодозина и метаболитов существенно не зависит от возраста. Клиренс силодозина не меняется у пациентов старше 75 лет.

Применение у детей. Применение силодозина не оценивалось у пациентов моложе 18 лет.

Пациенты с нарушенной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика силодозина значимо не меняется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетику силодозина не изучали.

Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК≥50-≤80 мл/мин) не требуется коррекция дозы. Для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК≥30-<50 мл/мин) рекомендуется низкая начальная доза - 4 мг. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) назначение силодозина не рекомендуется.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Имеющиеся ограниченные данные по применению митотана во время беременности указывают на возможность возникновения аномалий надпочечников плода. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения, а также непосредственно после прекращения лечения, пока митотан определяется в плазме. Необходимо принимать во внимание медленное выведение митотана из организма после прекращения его приема.

Из-за липофильной природы митотана существует высокая вероятность его выделения с грудным молоком в период лактации. Грудное вскармливание противопоказано в период приема митотана, а также после прекращения лечения, пока митотан определяется в плазме.

Силодозин предназначен только для мужчин.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет. Дозы для детей определяют индивидуально, из расчета на площадь поверхности тела, на основании контроля содержания митотана в плазме и клинической переносимости.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам. Необходимо регулярно проверять концентрацию митотана в плазме крови у данной категории пациентов.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Митотан должны применять врачи, имеющие опыт проведения цитостатической химиотерапии. Подбор дозы и начальную терапию необходимо проводить в условиях специализированного стационара. Следует учитывать, что непрерывное лечение митотаном более эффективно, чем использование прерывистых курсов.

Крупные метастазы необходимо удалить хирургическим путем как можно раньше до начала приема митотана, чтобы минимизировать риск развития некроза опухоли и кровотечений (из-за быстрого цитотоксического эффекта митотана).

Жировая ткань, служащая своеобразным депо-резервуаром для митотана, способствует удлинению периода полувыведения и накоплению митотана. В связи с этим даже на фоне приема неизменной дозы митотана его концентрация может расти. Настоятельно рекомендуется соблюдать осторожность и внимательно следить за уровнем митотана в плазме у пациентов с лишним весом.

У всех пациентов с гормононепродуцирующей опухолью и у 75% пациентов с гормонопродуцирующей опухолью развиваются признаки недостаточности коры надпочечников. Таким пациентам может потребоваться заместительная стероидная терапия. Поскольку митотан повышает уровень стероид-связывающих белков в плазме, необходимо измерять уровень свободного кортизола и кортикотропина для оптимального подбора режима стероидного замещения.

Влияние митотана на гормононепродуцирующий рак коры надпочечников не установлено.

Прием митотана следует немедленно прекратить после возникновения шоковых состояний, тяжелой травмы или инфицирования, поскольку его первичное действие заключается в подавлении функции коры надпочечников. Более того, возможно появление необходимости назначения экзогенных стероидов, поскольку надпочечники с угнетенной функцией не смогут немедленно начать выработку стероидов. Из-за увеличенного риска развития острой адренокортикальной недостаточности пациентам следует немедленно проконсультироваться со своим врачом в случае травмы, развития различных инфекций или возникновения других сопутствующих заболеваний.

Необходимо контролировать содержание митотана в плазме для оценки необходимости коррекции его режима дозирования, в особенности при необходимости назначения высокой начальной дозы. Коррекция дозы может быть необходима для достижения заданного терапевтического уровня в диапазоне 14-20 мг/л и предотвращения развития специфических нежелательных реакций.

У пациентов, принимающих митотан, наблюдалась гепатотоксичность. Отмечались случаи повреждения печени (проявления печеночно-клеточного, холестатического и смешанного гепатита), а также аутоиммунный гепатит. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени (активность "печеночных" трансаминаз, уровень билирубина), особенно в течение первых месяцев лечения или в случае необходимости увеличения дозы.

Продолжительный непрерывный прием высоких доз митотана может привести к обратимым повреждениям мозга. Необходимо с регулярными интервалами проводить мониторинг поведенческой и неврологической симптоматики, особенно если уровень митотана в плазме превышает 20 мг/л.

Прием митотана может влиять на все клетки крови. Часто отмечаются случаи лейкопении (включая нейтропению), анемии и тромбоцитопении. При приеме митотана необходимо контролировать количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Увеличенное время кровотечения отмечалось у пациентов, принимающих митотан. Этот факт необходимо учитывать при рассмотрении необходимости проведения хирургического вмешательства.

При приеме митотана пациентами на фоне приема кумариноподобных антикоагулянтов необходимо тщательно следить за состоянием свертываемости крови для своевременного выявления признаков чрезмерной гипокоагуляции и соответствующего изменения режима дозирования антикоагулянтов.

Митотан является стимулятором ферментов печени, следует соблюдать осторожность при его сочетанном применении с лекарственными препаратами, влияющими на активность ферментов печени.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время приема митотана.

Развитие макроцист яичников часто наблюдается у женщин в пременопаузе. В отдельных случаях сообщалось о таких осложнениях как перекрут и геморрагический разрыв цисты. Наблюдалось улучшение после прекращения приема митотана. Женщинам необходимо незамедлительно обратиться к врачу при появлении гинекологических симптомов, например, кровотечения и/или болей в малом тазу.

Применение в педиатрии

У детей и подростков может наблюдаться нервно-психическая заторможенность при приеме митотана. В таких случаях необходимо оценить функцию щитовидной железы, чтобы выявить возможное повреждение щитовидной железы, связанное с приемом митотана.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Как и при применении других альфа₁-адреноблокаторов при лечении силодозином может наблюдаться снижение АД, ортостатическая гипотензия. Пациентам с ортостатической гипотензией в анамнезе не рекомендуется принимать силодозин. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока симптомы ортостатической гипотензии не исчезнут.

Поскольку доброкачественная гиперплазия предстательной железы и злокачественная опухоль предстательной железы имеют сходные симптомы и могут развиваться вместе, пациентам с подозрением на доброкачественную гиперплазию предстательной железы перед назначением препарата необходимо обследование для исключения злокачественной опухоли предстательной железы.

Пальцевое ректальное исследование и, при необходимости, определение ПСА должны быть выполнены до начала лечения и через регулярные промежутки времени после него.

Лечение силодозином может приводить к уменьшению выделяемого количества семенной жидкости во время оргазма, что может временно сказаться на мужской фертильности. Этот эффект исчезает после прекращения приема силодозина.

У пациентов, принимающих или принимавших альфа₁-адреноблокаторы, во время операции по поводу катаракты может возникать интраоперационный синдром "дряблой" радужки (ИСДР), что может привести к осложнениям во время операции. Пациентам, у которых запланирована операция по поводу катаракты, не рекомендуется начинать лечение силодозином. Рекомендуется прекращение лечения альфа₁-адреноблокаторами за 1-2 недели до такой операции, но преимущества и продолжительность прекращения терапии до операции по удалению катаракты еще не установлены.

При предварительной оценке перед операцией хирурги и офтальмологи должны учитывать - принимали или принимают силодозин пациенты, у которых запланирована данная операция, для принятия соответствующих мер по ведению и контролю ИСДР.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований влияния силодозина на способность управлять транспортными средствами и оборудованием. Пациентов следует информировать о возможных проявлениях симптомов, связанных с ортостатической гипотензией (например, головокружения), а в случае их возникновения воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Митотан противопоказано принимать одновременно со спиронолактоном, поскольку он может блокировать действие митотана.

Митотан ускоряет метаболизм варфарина благодаря индукции микросомальных ферментов печени, что приводит к увеличению требуемой дозы варфарина. Таким образом, следует внимательно следить за пациентами для изменения необходимой дозы антикоагулянтов при приеме митотана пациентами, одновременно принимающими кумариноподобные антикоагулянты.

Митотан оказывает индуцирующее воздействие на ферменты системы цитохрома Р450(3А4), в связи с чем концентрация в плазме веществ, метаболизируемых под действием цитохрома Р450, может изменяться.

В отсутствии информации о специфических изоферментах Р450 следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием этой ферментной системы, в т.ч. противосудорожных средств, рифабутина, рифампицина, гризеофульвина и зверобоя продырявленного, сунитиниба и мидазолама.

Митотан в высоких концентрациях может оказывать нежелательное воздействие на ЦНС. Необходимо иметь в виду потенциальную возможность специфического фармакодинамического взаимодействия при одновременном назначении митотана с лекарственными препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС.

Пища, богатая жирами, усиливает всасывание митотана.

Показано, что митотан увеличивает уровень гормонсвязывающих белков в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны, и глобулина, связывающего ГКС), что необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов анализа гормонов. Кроме того, это может привести к гинекомастии.

Силодозин активно метаболизируется, главным образом, посредством CYP3A4, алкогольдегидрогеназы и UGT2B7. Силодозин также является субстратом для Р-гликопротеина. Вещества, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты и переносчики, могут влиять на концентрацию силодозина и его активного метаболита в плазме.

Альфа-адреноблокаторы

Достаточной информации о безопасности совместного приема силодозина и других альфа-адреноблокаторов нет. Поэтому одновременный прием других антагонистов α-адренорецепторов не рекомендуется.

Ингибиторы CYP3A4

В исследовании взаимодействия было обнаружено 3.7-кратное повышение C_max силодозина в плазме и 3.1-кратное усиление воздействия силодозина (т.е. AUC) при одновременном введении сильнодействующего ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 400 мг). Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол и ритонавир) не рекомендуется.

При совместном приеме силодозина и умеренного ингибитора CYP3A4, например, дилтиазема, наблюдалось приблизительно 30% увеличение AUC силодозина, но на значения С_max и T_1/2 влияния не было. Это изменение не является клинически важным, коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы ФДЭ5

Между силодозином и максимальной дозой силденафила или тадалафила наблюдалось только минимальное фармакодинамическое взаимодействие. В плацебо-контролируемом исследовании у 24 человек в возрасте 45-78 лет, получавших силодозин, одновременное назначение силденафила 100 мг или тадалафила 20 мг вызвало клинически незначимое среднее снижение систолического или диастолического АД, что оценивалось при проведении ортостатической пробы (разница пульса лежа и стоя). У пациентов старше 65 лет среднее снижение в различные моменты времени было между 5 и 15 мм рт.ст. (систолическое) и между 0 и 10 мм рт.ст. (диастолическое). Положительные результаты ортостатических проб были лишь незначительно более частыми во время совместного приема препаратов, однако симптоматического ортостаза или головокружения не было зафиксировано. Состояние пациентов, одновременно получающих ингибиторы ФДЭ5 и препарат, следует контролировать на возможное развитие нежелательных реакций.

Гипотензивные средства

В соответствии с программой клинического исследования многие пациенты получали сопутствующую терапию гипотензивными средствами (в основном, средствами, воздействующими на ренин-ангиотензиновую систему, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция и диуретиками) без повышения частоты ортостатической гипотензии. Тем не менее, необходимо принимать меры предосторожности при одновременном применении препарата с гипотензивными средствами. Состояние пациентов следует контролировать на возможное развитие нежелательных реакций.

Дигоксин

При одновременном приеме силодозина 8 мг 1 раз/сут не было отмечено существенного влияния на плато концентраций дигоксина, субстрата Р-гликопротеина. Коррекция дозы не требуется.

Симптомы: силодозин оценивался в дозе 48 мг/сут у здоровых мужчин. Дозозависимой нежелательной реакцией была постуральная гипотензия.

Лечение: при недавнем приеме внутрь возможна инициация рвоты или промывание желудка. Если передозировка препарата Урорек привела к артериальной гипотензии, необходимо провести меры по поддержанию сердечно-сосудистой системы пациента. Маловероятно, что диализ даст существенные результаты, т.к. силодозин активно связывается с белками крови (96.6%).