Мифегин и Эксджива

• медикаментозное прерывание маточной беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи);
• подготовка и индукция родов при доношенной беременности.

Профилактика костных осложнений у пациентов с множественной миеломой и у пациентов с солидными опухолями с метастазами в кости.

Лечение нерезектабельной гигантоклеточной опухоли кости у взрослых пациентов или подростков со сформировавшимся скелетом, а также в случаях, когда хирургическое вмешательство сопряжено с высоким риском серьезных осложнений.

Лечение гиперкальциемии при злокачественных опухолях у взрослых пациентов, резистентных к лечению бисфосфонатами в/в.

Препарат должен применяться только в медицинских учре ждениях под наблюдением врача.

Для медикаментозного прерывания беременности: 600 мг мифепристона (3 таб. по 200 мг) принимают внутрь однократно в присутствии врача. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала, по крайней мере, в течение 2 ч после применения. Через 36-48 ч после приема препарата Мифегин пациентка должна явиться на УЗИ-контроль. Через 8-14 дней повторно проводится клиническое обследование и УЗИ-контроль, а также определяют уровень бета-хорионического гормона для подтверждения того, что выкидыш произошел. При отсутствии эффекта от применения препарата на 14 день (неполный аборт или продолжающаяся беременность) проводят вакуумаспирацию с последующим гистологическим исследованием аспирата.

Для подготовки и индукции родов: однократно 200 мг мифепристона ( 1 таб.)/сут внутрь в присутствии врача. Через 24 ч повторный прием 200 мг. Через 48-72 ч проводится оценка состояния родовых путей, и, по необходимости, назначаются простагландины или окситоцин.

Вводят п/к.

Доза составляет 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо.

Схему лечения устанавливают индивидуально.

• надпочечниковая недостаточность;
• острая или хроническая почечная и/или печеночная недостаточность;
• порфирия;
• длительный прием глюкокортикоидов;
• анемия;
• нарушение гемостаза (в т.ч. предшествующее лечение антикоагулянтами);
• наличие тяжелой экстрагенитальной патологии;
• наличие в анамнезе повышенной чувствительности к мифепристону и/или вспомогательным компонентам.

Для медикаментозного прерывания беременности:

• подозрение на внематочную беременность;
• беременность, не подтвержденная клиническими исследованиями;
• беременность сроком более 42 дней аменореи;
• беременность, наступившая на фоне применения внутриматочных контрацептивов или после отмены гормональной контрацепции;
• воспалительные заболевания половых органов;
• курение у женщин старше 35 лет без предварительной консультации терапевта.

Для подготовки и индукции родов:

• гестоз тяжелой степени, преэклампсия, эклампсия;
• недоношенная или переношенная беременность;
• предлежание плаценты;
• несоответствие размеров головки плода и таза женщины;
• аномальное положение плода;
• кровянистые выделения из половых путей неясной этиологии.

С осторожностью назначают при хронических обструктивных болезнях легких (в т.ч. бронхиальной астме), артериальной гипертензии, аритмии, хронической сердечной недостаточности.

Повышенная чувствительность к деносумабу, тяжелая нелеченая гипокальциемия, недолеченные повреждения вследствие стоматологического или челюстно-лицевого хирургического вмешательства, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (за исключением подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости).

Кровянистые выделения из половых путей, дискомфорт и боль внизу живота, обострение воспалительных процессов матки и придатков, слабость, головная боль, тошнота, рвота, диарея, головокружение, гипертермия, крапивница.

На фоне комбинированного лечения с мизопростолом (дополнительно): вагинит, диспепсия, бессонница, астения, боль в ноге, беспокойство, анемия, снижение гемоглобина (более чем на 2 г/дл), обморочные состояния, бели.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - вновь возникшие злокачественные опухоли.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокальциемия; часто - гипофосфатемия; нечасто - гиперкальциемия после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - выпадение зуба.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; нечасто - лихеноидная лекарственная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - скелетно-мышечная боль; часто - остеонекроз челюсти; нечасто - атипичный перелом бедра; редко - множественные переломы позвонков, наблюдавшиеся после окончания лечения деносумабом; частота не установлена - остеонекроз наружного слухового прохода.

Синтетический стероидный антигестагенный препарат (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов), гестагенной активностью не обладает. Отмечен антагонизм с ГКС (за счет конкуренции на уровне связи с рецепторами).

Повышает сократительную способность миометрия, стимулируя высвобождение интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках, повышая чувствительность миометрия к простагландинам (для усиления эффекта применяют в сочетании с синтетическим аналогом простагландина). В результате действия препарата происходит десквамация децидуальной оболочки и экспульсия плодного яйца.

Лиганд RANK представляет собой белок, присутствующий в виде мембранно-связанной или растворимой формы. RANKL необходим для формирования, функционирования и выживания остеокластов – единственного типа клеток, ответственных за резорбцию кости. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, является основной причиной деструкции костной ткани при метастатическом заболевании костей и при множественной миеломе. Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое нацелено и связывается с высокой аффинностью и специфичностью с RANKL, предотвращая взаимодействие между RANKL и RANK, что приводит к уменьшению числа остеокластов и ингибированию их функции, уменьшая в результате костную резорбцию и деструкцию костной ткани, вызванную злокачественными новообразованиями.

Гигантоклеточные опухоли кости характеризуются наличием неопластических стромальных клеток, экспрессирующих лиганд RANK, и гигантских остеокластоподобных клеток, экспрессирующих RANK. У пациентов с гигантоклеточными опухолями кости деносумаб связывается с лигандом RANK и значительно сокращает количество гигантских остеокластоподобных клеток или полностью уничтожает их. В результате уменьшается остеолиз, и пролиферативная строма опухоли замещается непролиферативной, дифференцированной и плотной новой костной тканью.

Деносумаб уменьшает или предотвращает риск развития осложнений со стороны костной ткани и множественных костных осложнений (первого и последующих) у пациентов с метастазами в кости при солидных опухолях и у пациентов с множественной миеломой. Увеличивает частоту объективного ответа опухоли, снижает риск прогрессирования и устраняет необходимость в хирургическом вмешательстве у взрослых пациентов и подростков со сформировавшимся скелетом, страдающих гигантоклеточной опухолью кости.

После однократного приема внутрь в дозе 600 мг C_max 1.98 мг/л достигается через 1.3 ч. Абсолютная биодоступность составляет 69%.

В плазме мифепристон на 98% связывается с белками: альбумином и кислым альфа1-гликопротеином.

После фазы распределения выведение сначала происходит медленно, концентрация уменьшается в 2 раза между 12-72 ч, затем более быстро. T_1/2 составляет 18 ч.

После п/к введения биодоступность составляла 62%. Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин, поэтому маловероятно его выведение через печеночные пути метаболизма. Метаболизм и выведение деносумаба предположительно происходят по тем же механизмам, что и для иммуноглобулинов, с деградацией до пептидов небольшого размера и отдельных аминокислот. У пациентов с распространенным злокачественным новообразованием, которые получали многократные дозы 120 мг каждые 4 недели, наблюдалось приблизительно двукратное увеличение сывороточных концентраций деносумаба с достижением равновесного состояния приблизительно к 6 месяцам лечения в соответствии с независимой от времени фармакокинетикой. У пациентов с множественной миеломой, которые получали 120 мг каждые 4 недели, медиана остаточного уровня варьировала менее чем на 8 % между 6 и 12 месяцами. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочными дозами на 8 и 15 день, равновесное состояние достигалось во время первого месяца лечения. Между 9 и 49 неделями, медиана минимальной концентрации изменялась не более чем на 9%. У пациентов, прекративших прием 120 мг каждые 4 недели, среднее значение T_1/2 составляло около 28 дней (диапазон: 14-55 дней).

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз, и приблизительно дозозависимым увеличением экспозиции для дозы 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность фармакокинетики вероятно обусловлена насыщаемостью опосредованных мишенью путей элиминации, важных при низких концентрациях препарата.

Грудное вскармливание следует прекратить на 14 дней после приема мифепристона.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказание: детский возраст до 18 лет (за исключением подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости).

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Пациентки, должны быть проинформированы, что если на 10-14 день эффект от применения препарата отсутствует (неполный аборт или продолжающаяся беременность), беременность следует обязательно прервать иным способом, поскольку возможно формирование врожденных пороков развития у плода.

Применение препарата требует предупреждения резус алло иммунизации и других общих мероприятий, сопутствующих аборту.

Пациенткам с искусственными сердечными клапанами или инфекционным эндокардитом при применении мифепристона следует проводить профилактическое лечение антибиотиками.

Препарат должен применяться в медицинских учреждениях акушерско-гинекологического профиля, имеющих соответствующую лицензию, подготовленные врачебные кадры и необходимое оборудование.

Дополнительный прием кальция и витамина D требуется всем пациентам, кроме случаев, когда наблюдается гиперкальциемия.

Существующая гипокальциемия должна быть скорректирована перед началом терапии деносумабом. Гипокальциемия может возникнуть в любое время при лечении деносумабом. Контроль содержания кальция необходимо проводить до введения начальной дозы деносумаба, в течение 2 недель после введения начальной дозы, при наличии симптомов, указывающих на возможную гипокальциемию. У пациентов с факторами риска гипокальциемии, или при наличии других клинических показаний, обусловленных состоянием пациентов, следует рассмотреть возможность проведения дополнительного контроля уровня кальция.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, характерных для гипокальциемии. Если на фоне терапии деносумабом развивается гипокальциемия, может потребоваться дополнительный прием препаратов кальция и дополнительный контроль.

В рамках пострегистрационного периода наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом), при этом большинство случаев развивалось в первые недели от начала терапии, но могли наблюдаться в любое время в период терапии деносумабом.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (КК< 30 мл/мин) или находящиеся на диализе подвержены большему риску развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения концентрации паратиреоидного гормона тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. Регулярный контроль уровня кальция особенно важен для этой группы пациентов.

Начало лечения/нового курса лечения должно быть отложено у пациентов с открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии деносумабом рекомендуется профилактический осмотр у стоматолога, а также индивидуальная оценка пользы и риска лечения.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти следует учитывать следующие факторы риска для пациента: терапевтический потенциал лекарственного препарата, который ингибирует костную резорбцию (более высокий риск для сильнодействующих соединений), способ применения (более высокий риск для парентерального введения) и кумулятивная доза костнорезорбтивной терапии; диабет, рак, коморбидные состояния (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение; сопутствующая терапия, в т.ч. кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи; неудовлетворительная гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подходящие протезы, ранее существовавшие стоматологические заболевания, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов).

Всем пациентам необходимо рекомендовать поддержание надлежащей гигиены полости рта, проведение регулярных стоматологических осмотров и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или припухлость, длительно незаживающие язвы или выделения во время лечения деносумабом. Во время проведения терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки клинической ситуации и избегать проведения подобных процедур в непосредственной близости к дате введения деносумаба.

Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию, и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. У пациентов, получающих деносумаб и имеющих симптомы заболевания уха, в т.ч. хронические инфекции уха, следует учитывать возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода.

Атипичные переломы бедра – подвертельные или диафизарные переломы проксимальной части бедренной кости – могут возникать при минимальной травме или без травмы. На снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия), и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, ГКС, ингибиторы протонового насоса). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. На фоне терапии бисфосфонатами такие переломы часто являются двусторонними; поэтому у пациентов с подтвержденным переломом тела бедренной кости, получающих деносумаб, необходимо обследовать контралатеральное бедро. Вопрос о прекращении терапии деносумабом у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра, следует рассматривать с учетом индивидуальной оценки риска. Во время лечения деносумабом следует проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о возникновении новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на предмет неполного перелома бедренной кости.

После прекращения лечения необходимо наблюдать пациентов на предмет развития гиперкальциемии, проводить периодическую оценку содержания кальция в сыворотке крови и пересматривать потребность пациента в приеме препаратов кальция и витамина D.

Деносумаб не рекомендован пациентам с продолжающимся ростом костей скелета. В этой группе пациентов также были отмечены случаи клинически значимой гиперкальциемии в срок от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения.

Пациенты, получающие деносумаб, не должны одновременно получать другие препараты, содержащие деносумаб (с показаниями для лечения остеопороза).

Пациенты, получающие деносумаб, не должны одновременно получать бисфосфонаты.

Злокачественная трансформация гигантоклеточной опухоли кости или ее прогрессирование в метастатическую фазу является нечастым событием и являются известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Пациенты должны наблюдаться на предмет рентгенологических проявлений злокачественного процесса (новые рентгенопрозрачные участки или остеолиз). Имеющиеся клинические данные не свидетельствуют о повышении риска злокачественной трансформации гигантоклеточной опухоли кости у пациентов, получавших деносумаб.

Следует избегать применения нестероидных противовоспалительных препаратов в течение 8-12 дней после применения мифепристона.

Исследования по оценке лекарственного взаимодействия не проводились.

Прием мифепристона в дозах до 2 г не вызывает нежелательных реакций. В случаях передозировки препарата может наблюдаться надпочечниковая недостаточность.

В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата.