ММФ 500 и Рекомбинат

Микофенолата мофетил применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и ГКС.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1.5 м² (примерный детский возраст старше 14 лет): профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.

Взрослые: профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца; профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной трансплантации печени.

• лечение и профилактика кровотечений у больных гемофилией А (врожденная недостаточность фактора VIII), в т.ч. при хирургических операциях у больных гемофилией А.

Внутрь. Применяют в составе комбинированной терапии с циклоспорином и ГКС. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии и возраста (площади поверхности тела) пациента.

Режим дозирования и длительность лечения зависит от степени тяжести расстройства гемостаза, а также клинического состояния больного. Лечение должно проводиться под наблюдением врача-специалиста и регулярным контролем концентрации антигемофильного фактора в плазме больного. Ожидаемый пик увеличения уровня Рекомбинанта выражается в МЕ/100 мл плазмы или % (процент) от нормальной величины, может быть определен умножением на 2 введенной дозы на кг веса тела (МЕ/кг).

Тщательный контроль проводимой терапии особенно необходим в случае проведения оперативных вмешательств или возникновения угрожающих жизни кровотечений. Рекомендуется проводить регулярный мониторинг уровня антигемофильного фактора в плазме больных для контроля достигаемых показателей АГФ. Если не удается достичь расчетного уровня АГФ в плазме или кровотечение не контролируется при введении адекватных доз препарата, то следует заподозрить наличие ингибиторных антител. При проведении лабораторных тестов, наличие ингибиторных антител может быть выявлено и количественно определено в нейтрализованных ME антигемофильного фактора в каждом мл плазмы (единицы Бетезда) или в общем объеме плазмы. Если ингибитор определяется в менее, чем 10 единиц Бетезда на мл, введение дополнительной дозы антигемофильного фактора может нейтрализовать действие ингибитора. Таким образом, введение дополнительной дозы препарата должно улучшать ожидаемый эффект. В такой ситуации необходим тщательный лабораторный контроль уровня антигемофильного фактора. Титр ингибитора более 10 единиц Бетезда на мл может привести к потере контроля над гемостазом при введении антигемофильного фактора или невозможным или трудно управляемым, т.к. требуются высокие дозы препарата.

Рекомендации по режиму дозирования у детей и взрослых приведены в Таблице 1. Дозировка и кратность введения препарата должны всегда соотноситься с клинической эффективностью в каждом конкретном случае. Рекомбинат может применяться в целях профилактики кровотечений (короткий или длительный курс терапии), если лечащий врач считает это необходимым. В таком случае стоит ориентироваться на пик активности антигемофильного фактора у больных с известным временем полужизни фактора VIII. Если необходимо, пик активности должен измеряться в течение 30 мин после введения препарата. Для больных с коротким временем полужизни фактора VIII, может быть необходимо увеличение дозы и/или частоты введения препарата. На каждом флаконе с рекомбинантным антигемофильным фактором (Рекомбинатом) активность антигемофильного фактора выражена в ME на флакон, что обусловлено требованиями и стандартами ВОЗ для концентрата фактора VIII. Исследования показали, что для достижения точных уровней активности, количественное определение должно проводиться с использованием пластиковых трубочек и пипеток, поскольку субстрат содержит нормальные уровни фактора Виллебранда.

Способ применения

Препарат должен вводиться в/в после приготовления. Рекомендуется проводить инфузию препарата не позже 3 ч с момента приготовления. После приготовления раствор не может храниться в холодильнике. Введение препарата следует осуществлять со скоростью до 10 мл/мин. Следует контролировать пульс больного до и во время введения Рекомбината. При возникновении значительной тахикардии, следует снизить скорость введения или временно прекратить введение препарата, что обычно приводит к быстрому купированию симптомов.

Таблица 1. Схемы введения

Приготовление раствора

1. Довести температуру лиофилизированного порошка и растворителя (вода для инъекций) до комнатной температуры (15-25°С).
2. Удалить защитные колпачки с флаконов.
3. Произвести дезинфекцию поверхности пробок раствором антисептика.
4. Удалить защитный колпачок с одной стороны двусторонней иглы, поставляемой в наборе, и проткнуть пробку флакона с растворителем. Затем удалить второй защитный колпачок с иглы, перевернуть флакон с растворителем таким образом, чтобы он находился над флаконом с порошком. Проткнуть пробку флакона с порошком свободным концом иглы. Растворитель под действием вакуума перетечет во флакон с порошком.
5. Разъединить флаконы, удалив иглу сначала из флакона с растворителем, а затем из флакона с Рекомбинантом. Легкое помешивание ускорит процесс растворения. Необходимо убедиться в полном растворении порошка.
6. После приготовления раствора Рекомбината, препарат не подвергать хранению в холодильнике. Препарат следует использовать в течение 3-х ч, при температуре, не превышающей 15-25°С

Введение раствора

Рекомендуется введение раствора не позже 3-х ч с момента его приготовления. Полученный раствор нельзя хранить в холодильнике. До введения следует визуально оценить раствор на предмет нерастворенных частиц или изменения окраски. Раствор должен быть от бесцветного до слабожелтоватого цвета.

1. Присоедините иглу-фильтр к шприцу и наберите в него воздух.
2. Введите иглу во флакон с рекомбинантным антигемофильным фактором.
3. Введите воздух из шприца во флакон, затем наберите раствор в шприц.
4. Удалите иглу из флакона и отсоедините от шприца. Введите в/в. Скорость введения не должна превышать 10 мл/мин. Следует контролировать пульс больного во время введения. При возникновении значительной тахикардии, следует снизить скорость введения или временно прекратить введение препарата, что обычно приводит к быстрому купированию симптомов.
5. Иглу-фильтр следует использовать только однократно.

Повышенная чувствительность к микофенолата мофетилу. Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Нихена и Келли-Зигмиллера). Одновременный прием с азатиоприном. Дети с площадью поверхности тела <1.5 м² (примерный детский возраст до 14 лет). Беременность, период грудного вскармливания. Женщины детородного потенциала, не использующие высокоэффективные методы контрацепции. Женщины детородного потенциала без предварительного проведения теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение микофенолата мофетила при беременности.

С осторожностью: заболевания ЖКТ в фазе обострения. Переход с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, например, циклоспорин, на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, например, такролимус, сиролимус и белатацепт, и наоборот. Одновременное применение препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, например, колестирамин, севеламер, антибиотики, и глюкуронирование, например, исавуконазол.

• аллергия на белки крупного рогатого скота, мышей или хомячков;
• повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.

С осторожностью: при высоком риске возникновения тромбоза, тромбоэмболии, инфаркта миокарда, ДВС-синдрома, при беременности и в период лактации.

Реакции гиперчувствительности: ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Инфекционные заболевания: очень часто - сепсис, кандидоз ЖКТ, инфекции мочевыводящих путей, простой герпес, опоясывающий герпес; часто - пневмония, грипп, инфекции дыхательных путей, респираторный монилиаз, инфекции ЖКТ, кандидоз, гастроэнтерит, бронхит, фарингит, синусит, грибковая инфекция кожи, кандидоз кожи, вагинальный кандидоз, ринит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - рак кожи, доброкачественное новообразование кожи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ: часто - ацидоз, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, анорексия.

Со стороны психики: часто - возбуждение, спутанность сознания, депрессия, тревога, нарушение мышления, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - судороги, гипертонус, тремор, сонливость, миастенический синдром, головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: часто - плевральный выпот, одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, боль в животе, диарея, тошнота; часто - желудочно-кишечное кровотечение, перитонит, кишечная непроходимость, колит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит, стоматит, запор, диспепсия, метеоризм, отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, желтуха, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипертрофия кожи, сыпь, акне, алопеция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение активности ЩФ в крови.

Прочие: артралгия, почечная недостаточность, отек, лихорадка, озноб, боль, недомогание, астения, снижение массы тела.

Как и при применении других содержащих белок препаратов, при применении Рекомбината могут возникать побочные эффекты.

Следующие побочные эффекты возможны при введении препарата: тошнота, чувство жара, легкая усталость, сыпь, гематома, потливость, зуд, тремор, лихорадка, боль в ногах, похолодание конечностей, сухость в горле, воспалительные заболевания уха и снижение слуха.

Редко отмечались побочные эффекты аллергического характера (крапивница, сыпь, диспноэ, кашель, боль в груди, снижение АД и анафилактическое состояние). Следует предупредить больного о возможных признаках аллергических реакций и при их возникновении прекратить применение препарата. Особую осторожность следует соблюдать у больных с известной аллергией на компоненты препарата.

Выработка нейтрализующих антител, ингибиторов фактора VIII, является распространенным осложнением при лечении больных гемофилией А. Эти антитела являются одной из фракций иммуноглобулинов G. Активность нейтрализующих антител выражается в единицах Бетезда на мл плазмы. Риск развития подобного осложнения коррелирует с введением антигемофильного фактора VIII. этот риск является наибольшим в течение первых 20 дней введения препарата. В исследованиях среди больных гемофилией А с высоким риском выработки ингибирующих антител (ранее не леченные больные) уровень антител к Рекомбинату полученного из плазмы антигемофильного фактора. Больные, получающие лечение рекомбинантным антигемофильным фактором, должны тщательно контролироваться на предмет образования ингибирующих антител при помощи специальных лабораторных тестов.

Иммунодепрессивное средство. Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Рекомбинат действует подобно эндогенному фактору VIII. Фактор VIII является важнейшим компонентом в процессе свертывания крови. Являясь кофактором для фактора XI, он ускоряет активацию фактора X. Активированный фактор X переводит протромбин в тромбин, который, в свою очередь, переводит фибриноген в фибрин, что приводит к образованию сгустка. Активность фактора VIII значительно снижена у больных с гемофилией А, поэтому они нуждаются в соответствующей заместительной терапии.

В исследованиях по токсичности, проведенных на лабораторных животных, введение доз, превышающих в несколько раз рекомендуемые дозы для человека, не обнаружило токсического воздействия. При проведении исследований на мутагенную активность in vitro не выявлено каких-либо обратимых мутаций, хромосомных аберраций или увеличения числа микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга.

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади AUC_МФК, составляет, в среднем, 94% от таковой при его в/в введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0.4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC были примерно на 30% ниже, а C_max - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 мес после пересадки).

Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (UC_МФК) при его применении в дозе 1.5 г 2 раза/сут у пациентов после трансплантации почки. Однако C_max МФК при приеме микофенолата мофетила во время еды снижается на 40%.

Как правило, примерно через 6-12 ч после приема микофенолата мофетила наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции ММФ. При одновременном применении колестирамина AUC_МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT 1А9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).

После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой, 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества ММФ (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC_МФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью-2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.

Фармакокинетические исследования показали, что у ранее леченных больных T_1/2 Рекомбината составляло 14.6±4.9 ч, что статистически не отличалось от такового плазменного антигемофильного фактора (человеческого), Гемофила М (пАГФ), которые составляли 14.7±5.1 ч. Однако, уровень Рекомбината после инфузий 50 МЕ/кг в плазме составил 123.9±47.7 МЕ/100 мл, что значительно выше, чем уровень Гемофила М 101.7±31.6 МЕ/100мл. Однако расчетный показатель уровня в плазме (т.е. 2% увеличение активности фактора VIII 1 ME антигемофильного фактора/кг веса тела) для Рекомбината (121.2%±48.9%) был сравним с таковым для Гемофила М (123.4%±16.4%).

Противопоказано применение при беременности (вследствие мутагенного и тератогенного потенциала микофенолата мофетила). Применение микофенолата мофетила противопоказано в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Применение микофенолата мофетила противопоказано у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции. Перед началом терапии пациенток с репродуктивным потенциалом необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.

Исследования влияния Рекомбината на репродуктивность лабораторных животных не проводились. Неизвестно, может ли Рекомбинат оказывать какое-либо воздействие на плод. Поэтому применение препарата женщинам при беременности возможно только при невозможности какой-либо другой терапии.

Принимать с осторожностью в период лактации.

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) может возрастать риск нежелательных явлений, например, некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), желудочно-кишечных кровотечений и отека легких по сравнению с более молодыми пациентами.

У больных, принимающих микофенолата мофетил, повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных опухолей, в частности, рака кожи. Следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

На фоне применения микофенолата мофетила существует повышенный риск развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса. Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами (нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, ПМЛ, ассоциированная с JC-вирусом). Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Данные инфекции часто связаны с высокой общей иммуносуппрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным нарушениям или к летальному исходу, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики пациентов с иммуносупрессией и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

При применении микофенолата мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами наблюдались случаи гипогаммаглобулинемии при рецидивирующих инфекциях. В некоторых из этих случаев переход с микофенолата мофетила на альтернативный иммуносупрессант приводил к нормализации уровней IgG в сыворотке крови.

У пациентов с рецидивирующими инфекциями, получающих микофенолата мофетил, следует измерять уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. При устойчивой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии необходимо применять соответствующие клинические меры, с учетом возможных цитостатических эффектов, которые МФК оказывает на Т и В лимфоциты.

Имеются данные о развитии бронхоэктазов у взрослых и детей, которые получали микофенолата мофетил, в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев переход с микофенолата мофетила на другой иммуносупрессант приводил к снижению выраженности симптомов со стороны дыхательной системы. Риск развития бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с прямым воздействием на легкие. Имеются отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе, некоторые из которых были с летальным исходом. Рекомендуется обследовать пациентов со стойкими легочными симптомами, такими как кашель и одышка.

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении микофенолата мофетила не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы микофенолата мофетила или его отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости незамедлительно сообщать врачу о любых признаках инфекции, неожиданного возникновения гематом, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - 2 раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3×10³/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

Пациентам, получающим микофенолата мофетил, не следует быть донорами крови в период лечения и, как минимум, в течение 6 недель после его последнего приема.

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

ММФ является ингибитором ИМФДГ, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Микофенолат является мощным тератогеном для человека. Отмечались случаи спонтанных абортов (с частотой от 45% до 49%) и врожденных пороков развития (расчетная частота от 23% до 27%) при применении ММФ во время беременности.

Лечащему врачу следует убедиться, что женщина, принимающая микофенолат, понимает риск нанесения вреда ребенку, необходимость в эффективной контрацепции, а также необходимость незамедлительной консультации с лечащим врачом, если вероятно наступление беременности.

Женщины детородного потенциала должны использовать как минимум один надежный метод контрацепции перед началом, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения терапии микофенолата мофетилом, если воздержание от половой жизни невозможно. Предпочтительно использовать 2 взаимодополняющих метода контрацепции одновременно для минимизации возможности неэффективной контрацепции и наступления незапланированной беременности.

Донорство спермы не разрешено в период лечения и в течение 90 дней после последнего приема микофенолата мофетила.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

В некоторых случаях при введении рекомбинантного антигемофильного фактора возникали выраженные аллергические реакции. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата больными, обладающими гиперчувствительностью к белкам крупнорогатого скота, мышей и хомяков.

Аллергические реакции тяжелой степени являются противопоказанием к введению Рекомбината. При возникновении анафилактической реакции, следует немедленно прекратить введение препарата и начать проводить общепринятые противошоковые мероприятия. Если после введения необходимых доз препарата, уровни антигемофильного фактора не достигают рассчитанных значений, следует исследовать образцы крови на присутствие ингибиторов антигемофильного фактора.

Рекомбинат можно применять у детей любого возраста, включая новорожденных (соответствующие исследования по безопасности и эффективности проведены как у ранее леченных так и ранее нелеченных детей).

Поскольку препарат содержит только рекомбинантный VIII фактор он не предназначен для лечения больных болезнью Виллебранда.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение данного препарата не влияет на способность управлять автомобилем или какими-либо другими механизмами.

При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме, чем при применении только ацикловира. Изменения показателей фармакокинетики (а именно, повышение концентрации МФКГ на 8%) МФКГ (фенольный глюкуронид МФК) были минимальными и не считаются клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что ММФ и ацикловир (или его пролекарства, например, валацикловир) конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

При совместном применении микофенолата мофетила с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих микофенолата мофетил одновременно с ингибиторами протонного насоса и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на все антациды, так как при приеме магния и алюминия гидроксида одновременно с микофенолата мофетилом концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме микофенолата мофетила с ингибиторами протонного насоса.

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственных препаратов, которые влияют на печеночно-кишечную циркуляцию (например, колестирамин, циклоспорин, антибиотики), в силу их потенциала снижать эффективность микофенолата мофетила.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении колестирамина из-за возможности снижения эффективности микофенолата мофетила.

ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако, при прекращении одновременного применения циклоспорина следует ожидать увеличения AUC_МФК примерно на 30%. Циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к снижению экспозиции МФК примерно на 30-50% у пациентов после трансплантации почек, получающих микофенолата мофетил и циклоспорин. Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозиции МФК.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими глюкуронирование МФК (исавуконазол и телмисартан), ее экспозиция может увеличиться.

У пациентов, которые не принимали циклоспорин, одновременный прием микофенолата мофетила и рифампицина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 18-70% (AUC_0-12). Рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы микофенолата мофетила для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало С_max и AUC_0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно, без каких-либо клинических последствий (например, отторжения трансплантата). Тем не менее, рекомендуется принимать микофенолата мофетил как минимум за 1 ч до или через 3 ч после приема севеламера для минимизации воздействия на всасывание МФК. Данные в отношении применения микофенолата мофетила совместно с препаратами, отличными от севеламера и связывающими фосфаты, отсутствуют.

У пациентов после пересадки печени, начавших терапию микофенолата мофетилом и такролимусом, не отмечалось значимого воздействия на AUC и С_max МФК (активного метаболита микофенолата мофетила). Напротив, у пациентов с печеночным трансплантатом после многократного приема микофенолата мофетила в дозе 1,5 г 2 раза/сут AUC такролимуса возрастала примерно на 20%. У пациентов после трансплантации почек применение микофенолата мофетила, по-видимому, не влияло на концентрацию такролимуса.

Живые ослабленные вакцины не следует вводить пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Каких-либо реакций лекарственного взаимодействия не выявлено.

Рекомбинат не следует смешивать с другими медицинскими препаратами.