ММФ 500 и Стаг

Микофенолата мофетил применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и ГКС.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1.5 м² (примерный детский возраст старше 14 лет): профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.

Взрослые: профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца; профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной трансплантации печени.

• ВИЧ-инфекция (в составе комбинированной терапии).

Внутрь. Применяют в составе комбинированной терапии с циклоспорином и ГКС. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии и возраста (площади поверхности тела) пациента.

Внутрь, независимо от приема пищи. Доза препарата зависит от массы тела.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Детям с нарушенной функцией почек. Точные рекомендации по коррекции дозы препарата у детей отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

Повышенная чувствительность к микофенолата мофетилу. Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Нихена и Келли-Зигмиллера). Одновременный прием с азатиоприном. Дети с площадью поверхности тела <1.5 м² (примерный детский возраст до 14 лет). Беременность, период грудного вскармливания. Женщины детородного потенциала, не использующие высокоэффективные методы контрацепции. Женщины детородного потенциала без предварительного проведения теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение микофенолата мофетила при беременности.

С осторожностью: заболевания ЖКТ в фазе обострения. Переход с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, например, циклоспорин, на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, например, такролимус, сиролимус и белатацепт, и наоборот. Одновременное применение препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, например, колестирамин, севеламер, антибиотики, и глюкуронирование, например, исавуконазол.

• хроническая почечная недостаточность (ХПН) при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• дети с массой тела менее 30 кг;
• повышенная чувствительность к ставудину и/или любому из компонентов препарата.

С осторожностью: алкоголизм, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина более 50 мл/мин), печеночная недостаточность, периферическая нейропатия, в т.ч. в анамнезе, панкреатит, одновременный прием с диданозином.

Реакции гиперчувствительности: ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Инфекционные заболевания: очень часто - сепсис, кандидоз ЖКТ, инфекции мочевыводящих путей, простой герпес, опоясывающий герпес; часто - пневмония, грипп, инфекции дыхательных путей, респираторный монилиаз, инфекции ЖКТ, кандидоз, гастроэнтерит, бронхит, фарингит, синусит, грибковая инфекция кожи, кандидоз кожи, вагинальный кандидоз, ринит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - рак кожи, доброкачественное новообразование кожи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ: часто - ацидоз, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, анорексия.

Со стороны психики: часто - возбуждение, спутанность сознания, депрессия, тревога, нарушение мышления, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - судороги, гипертонус, тремор, сонливость, миастенический синдром, головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: часто - плевральный выпот, одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, боль в животе, диарея, тошнота; часто - желудочно-кишечное кровотечение, перитонит, кишечная непроходимость, колит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит, стоматит, запор, диспепсия, метеоризм, отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, желтуха, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипертрофия кожи, сыпь, акне, алопеция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение активности ЩФ в крови.

Прочие: артралгия, почечная недостаточность, отек, лихорадка, озноб, боль, недомогание, астения, снижение массы тела.

Со стороны ЦНС: головная боль, бессонница, головокружение, астенический синдром; дозозависимые периферические нейропатии (у 19-24% взрослых); двустороннее симметричное чувство онемения конечностей, покалывание, боль в ступнях, кистях.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит (1%) различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом; стеатоз с гепатомегалией; гепатит, сухость во рту, снижение аппетита, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: молочнокислый ацидоз различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом (симптомы: тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, одышка, тахипноэ, мышечная слабость).

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.

Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка.

Прочие: озноб, перераспределение жировой ткани, синдром реактивации иммунитета.

Иммунодепрессивное средство. Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Ставудин (2'3-дидегидро-3'-дезокситимидин) - синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудина трифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом диокситимидина трифосфатом и нарушает репликацию ВИЧ. Ставудина трифосфат также усиливает терминацию цепей вирусной ДНК благодаря отсутствию в молекуле 3'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК. Кроме того, ставудина трифосфат подавляет клеточные ДНК-полимеразы β и γ и заметно снижает синтез митохондриальной ДНК.

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади AUC_МФК, составляет, в среднем, 94% от таковой при его в/в введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0.4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC были примерно на 30% ниже, а C_max - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 мес после пересадки).

Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (UC_МФК) при его применении в дозе 1.5 г 2 раза/сут у пациентов после трансплантации почки. Однако C_max МФК при приеме микофенолата мофетила во время еды снижается на 40%.

Как правило, примерно через 6-12 ч после приема микофенолата мофетила наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции ММФ. При одновременном применении колестирамина AUC_МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT 1А9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).

После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой, 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества ММФ (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC_МФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью-2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.

Взрослые. Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86.4%. После однократно принятой внутрь дозы C_max препарата в плазме крови наблюдается менее чем через 1 ч. Значения C_max возрастают пропорционально увеличению доз препарата. Кумуляция ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 ч не наблюдается. Применение препарата после или во время приема пищи не оказывает заметного влияния на фармакокинетику.

Кажущийся V_d после однократного приема препарата составляет в среднем 66 л и не зависит от дозы. Незначительная часть связывается с белками плазмы, около половины - с форменными элементами крови. После однократной пероральной дозы 40 мг концентрация в спинномозговой жидкости (СМЖ) составляет в среднем 63 нг/мл на протяжении 4-5 ч. Отношение СМЖ к концентрации в плазме крови составляет около 40%.

После приема внутрь T_1/2 препарата составляет 1.44 ч и не зависит от дозы. Почечный клиренс составляет 40% от общего клиренса и почти в 2 раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении ставудина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.

Дети. Абсолютная биодоступность препарата у детей составляет в среднем 76.9%. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой у взрослых и не зависит от дозы. Концентрации препарата в СМЖ после однократного и многократного приема внутрь составляют от 16 до 125% по отношению к концентрации в плазме крови. Кумуляции ставудина при приеме дозы 0.125-2 мг/кг каждые 12 ч не наблюдается. T_1/2составляет в среднем 1 ч. Около 34.5% препарата выводится через почки в неизмененном виде.

При нарушенной функции почек клиренс ставудина снижается. Рекомендуется коррекция режима дозирования.

Противопоказано применение при беременности (вследствие мутагенного и тератогенного потенциала микофенолата мофетила). Применение микофенолата мофетила противопоказано в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Применение микофенолата мофетила противопоказано у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции. Перед началом терапии пациенток с репродуктивным потенциалом необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.

Применение во время беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

По показаниям.

Противопоказан детям с массой тела менее 30 кг.

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых.

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) может возрастать риск нежелательных явлений, например, некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), желудочно-кишечных кровотечений и отека легких по сравнению с более молодыми пациентами.

У больных, принимающих микофенолата мофетил, повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных опухолей, в частности, рака кожи. Следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

На фоне применения микофенолата мофетила существует повышенный риск развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса. Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами (нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, ПМЛ, ассоциированная с JC-вирусом). Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Данные инфекции часто связаны с высокой общей иммуносуппрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным нарушениям или к летальному исходу, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики пациентов с иммуносупрессией и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

При применении микофенолата мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами наблюдались случаи гипогаммаглобулинемии при рецидивирующих инфекциях. В некоторых из этих случаев переход с микофенолата мофетила на альтернативный иммуносупрессант приводил к нормализации уровней IgG в сыворотке крови.

У пациентов с рецидивирующими инфекциями, получающих микофенолата мофетил, следует измерять уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. При устойчивой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии необходимо применять соответствующие клинические меры, с учетом возможных цитостатических эффектов, которые МФК оказывает на Т и В лимфоциты.

Имеются данные о развитии бронхоэктазов у взрослых и детей, которые получали микофенолата мофетил, в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев переход с микофенолата мофетила на другой иммуносупрессант приводил к снижению выраженности симптомов со стороны дыхательной системы. Риск развития бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с прямым воздействием на легкие. Имеются отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе, некоторые из которых были с летальным исходом. Рекомендуется обследовать пациентов со стойкими легочными симптомами, такими как кашель и одышка.

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении микофенолата мофетила не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы микофенолата мофетила или его отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости незамедлительно сообщать врачу о любых признаках инфекции, неожиданного возникновения гематом, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - 2 раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3×10³/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

Пациентам, получающим микофенолата мофетил, не следует быть донорами крови в период лечения и, как минимум, в течение 6 недель после его последнего приема.

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

ММФ является ингибитором ИМФДГ, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Микофенолат является мощным тератогеном для человека. Отмечались случаи спонтанных абортов (с частотой от 45% до 49%) и врожденных пороков развития (расчетная частота от 23% до 27%) при применении ММФ во время беременности.

Лечащему врачу следует убедиться, что женщина, принимающая микофенолат, понимает риск нанесения вреда ребенку, необходимость в эффективной контрацепции, а также необходимость незамедлительной консультации с лечащим врачом, если вероятно наступление беременности.

Женщины детородного потенциала должны использовать как минимум один надежный метод контрацепции перед началом, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения терапии микофенолата мофетилом, если воздержание от половой жизни невозможно. Предпочтительно использовать 2 взаимодополняющих метода контрацепции одновременно для минимизации возможности неэффективной контрацепции и наступления незапланированной беременности.

Донорство спермы не разрешено в период лечения и в течение 90 дней после последнего приема микофенолата мофетила.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической нейропатии, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе. Риск развития этого эффекта возрастает при одновременном применении с диданозином. Чувство онемения, покалывания или боли в конечностях могут указывать на развитие периферической нейропатии. Данные симптомы могут исчезнуть сразу после прекращения приема препарата. При появлении указанных симптомов следует временно прекратить лечение препаратом. Возобновлять лечение препаратом можно только после полного исчезновения симптомов. Может потребоваться коррекция дозы препарата (до половины рекомендованной дозы). Помимо дозы препарата, частота этих явлений зависит и/или от стадии заболевания (на ранних стадиях регистрируются реже).

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития панкреатита, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, при одновременном назначении с диданозином. Панкреатит различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения вне зависимости от степени иммуносупрессии. При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует прекратить. При повторном назначении препарата исключить одновременное применение диданозина и гидроксикарбамида. Особую группу риска представляют пациенты с панкреатитом в анамнезе. С целью раннего выявления развития панкреатита необходимо чаще проверять функцию поджелудочной железы.

При применении препарата биохимические показатели функции печени могут повышаться.

Молочнокислый ацидоз и тяжелая форма стеатоза печени с гепатомегалией, включая случаи с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. При применении ставудина в комбинации с диданозином риск нарушения функции печени значительно возрастает. Чаще проявляется у женщин. Особую группу риска представляют беременные женщины.

Перераспределение жировой ткани - атрофия подкожного жира на лице (вокруг глаз, на висках), конечностях и ягодицах, избыток висцерального жира, также на шее и затылке, в мышцах и печени, увеличение молочных желез - наблюдается в первые месяцы терапии.

Синдром реактивации иммунитета проявляется обострением вялотекущих инфекций и активизацией условно-патогенной флоры и также наблюдается на начальном этапе лечения.

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата пациентам следует с особой осторожностью управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, ввиду возможных побочных реакций со стороны нервной системы, таких как головокружение и онемение конечностей.

При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме, чем при применении только ацикловира. Изменения показателей фармакокинетики (а именно, повышение концентрации МФКГ на 8%) МФКГ (фенольный глюкуронид МФК) были минимальными и не считаются клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что ММФ и ацикловир (или его пролекарства, например, валацикловир) конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

При совместном применении микофенолата мофетила с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих микофенолата мофетил одновременно с ингибиторами протонного насоса и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на все антациды, так как при приеме магния и алюминия гидроксида одновременно с микофенолата мофетилом концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме микофенолата мофетила с ингибиторами протонного насоса.

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственных препаратов, которые влияют на печеночно-кишечную циркуляцию (например, колестирамин, циклоспорин, антибиотики), в силу их потенциала снижать эффективность микофенолата мофетила.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении колестирамина из-за возможности снижения эффективности микофенолата мофетила.

ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако, при прекращении одновременного применения циклоспорина следует ожидать увеличения AUC_МФК примерно на 30%. Циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к снижению экспозиции МФК примерно на 30-50% у пациентов после трансплантации почек, получающих микофенолата мофетил и циклоспорин. Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозиции МФК.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими глюкуронирование МФК (исавуконазол и телмисартан), ее экспозиция может увеличиться.

У пациентов, которые не принимали циклоспорин, одновременный прием микофенолата мофетила и рифампицина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 18-70% (AUC_0-12). Рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы микофенолата мофетила для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало С_max и AUC_0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно, без каких-либо клинических последствий (например, отторжения трансплантата). Тем не менее, рекомендуется принимать микофенолата мофетил как минимум за 1 ч до или через 3 ч после приема севеламера для минимизации воздействия на всасывание МФК. Данные в отношении применения микофенолата мофетила совместно с препаратами, отличными от севеламера и связывающими фосфаты, отсутствуют.

У пациентов после пересадки печени, начавших терапию микофенолата мофетилом и такролимусом, не отмечалось значимого воздействия на AUC и С_max МФК (активного метаболита микофенолата мофетила). Напротив, у пациентов с печеночным трансплантатом после многократного приема микофенолата мофетила в дозе 1,5 г 2 раза/сут AUC такролимуса возрастала примерно на 20%. У пациентов после трансплантации почек применение микофенолата мофетила, по-видимому, не влияло на концентрацию такролимуса.

Живые ослабленные вакцины не следует вводить пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Ставудин не рекомендуется применять одновременно с зидовудином. Превращение ставудина в активный метаболит снижается в присутствии зидовудина, фосфорилирование ставудина также замедляется в присутствии доксорубицина и рибавирина.

Одновременно принимаемые диданозин, ламивудин или нелфинавир не влияют на эффективность препарата. Риск развития побочных эффектов возрастает при одновременном применении с диданозином.

Ставудин почти не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Не рекомендуется сопутствующий прием препаратов, вызывающих периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, литий, метронидазол, нитрофурантоин, фенитоин, винкристин, залцитабин).

Симптомы: периферическая нейропатия и нарушение функции печени.

Лечение: симптоматическое. Ставудин удаляется при гемодиализе (скорость выведения составляет 120±18 мл/мин). Перитонеальный диализ неэффективен.