Модэлль Пьюр и Элмапарин

• контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации;
• лечение андрогензависимых заболеваний/состояний у женщин ("вульгарные" угри (acne papulopustulosa, acne nodulocystica); себорея; андрогенная алопеция; гирсутизм).

• Профилактика тромбоэмболических осложнений:
  • при общехирургических и ортопедических вмешательствах;
  • у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии.

• Лечение тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей.
• Профилактика свертывания крови во время гемодиализа.
• Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Для достижения терапевтического эффекта и обеспечения необходимой контрацепции следует принимать препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР регулярно. Если до начала приема препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР применялся какой-либо другой препарат гормональной контрацепции, его прием должен быть прекращен. Режим дозирования препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР совпадает с режимом дозирования большинства комбинированных пероральных контрацептивов (КОК). Таким образом, на прием препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР распространяются правила приема других КОК. Нерегулярный прием препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР может приводить к ациклическим кровотечениям, снижению терапевтического эффекта и контрацептивной эффективности. При правильном применении индекс Перля составляет примерно 1.

Таблетки МОДЭЛЛЬ ПЬЮР следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды. Препарат принимают по 1 таб./сут непрерывно в течение 21 дня. Прием таблетки из следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, во время которого обычно имеет место кровотечение отмены. Кровотечение, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки.

Начало приема препарата

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце

Прием препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР начинается в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения).

Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

При переходе с других КОК, вагинального кольца или контрацептивного пластыря

Предпочтительно начать прием препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке).

Прием препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивных препаратов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающей гестаген внутриматочной терапевтической системы (Мирена)

Можно перейти с "мини-пили" на препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы – со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в первом триместре беременности

Женщина может начать прием препарата немедленно - в день проведения аборта. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительной контрацептивной защите.

После родов или аборта во II триместре беременности

Начинать прием препарата следует не ранее 21-28 дня после родов при отсутствии грудного вскармливания или после аборта во II триместре беременности. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако при половом контакте до начала приема препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР, необходимо исключить беременность или дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, следующая принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может снижаться. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в приеме таблеток, тем больше вероятность беременности.

При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

• Прием препарата никогда не должен быть прерван более, чем на 7 дней.
• Для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции требуется 7 дней непрерывного приема таблеток.

Соответственно, могут быть даны следующие рекомендации, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 часов):

Первая неделя приема препарата. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой акт имел место в течение недели перед пропуском таблеток, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время.

При условии, что женщина принимала таблетку правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата. Риск беременности повышается из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток, однако, если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Следующую упаковку следует начать сразу же. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончатся таблетки из второй упаковки, но могут отмечаться «мажущие» выделения и «прорывные» кровотечения во время приема таблеток.

2. Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблетки и затем начать прием таблеток из новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время перерыва в приеме у нее нет кровотечения "отмены", необходимо исключить беременность.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

В случае рвоты или диареи в период до 4 часов после приема таблетки всасывание может быть неполным, соответственно, должны быть приняты дополнительные меры предохранения от нежеланной беременности. В таких случаях следует ориентироваться на вышеизложенные рекомендации при пропуске таблеток.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Для того, чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, женщина должна продолжить прием таблеток из новой упаковки препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей, без перерыва в приеме. Таблетки из этой новой упаковки могут приниматься так долго, как желает женщина (до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того, чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине необходимо рекомендовать укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения отмены, и в дальнейшем будут мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема таблеток из второй упаковки (так же, как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения).

Длительность применения

Продолжительность приема препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР для лечения андрогензависимых заболеваний (таких как акне, себорея, гирсутизм, алопеция) зависит от тяжести симптомов андрогенизации и ответа на лечение. В основном, лечение проводится в течение нескольких месяцев. Ответ на лечение угревой сыпи и себореи обычно происходит быстрее ответа на лечение гирсутизма или алопеции.

Рекомендуется принимать препарат не менее 3-4 курсов после исчезновения признаков заболевания. В случае рецидива заболевания через несколько недель или месяцев после прекращения приема таблеток, лечение препаратом МОДЭЛЛЬ ПЬЮР может быть возобновлено. В случае возобновления приема препарата (после четырехнедельного перерыва и более) следует учитывать повышенный риск ВТЭ (см. также раздел "Особые указания" и подраздел "С осторожностью").

Дополнительная информация для некоторых групп пациенток

Дети и подростки. Препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР показан только после наступления менархе.

Пациентки в постменопаузе. Неприменимо. Препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушениями функции печени. Препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму (см. раздел "Противопоказания").

Пациентки с нарушениями функции почек. Препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР специально не изучался у пациенток с нарушениями со стороны почек. Имеющиеся данные не предполагают изменения лечения у таких пациенток.

Надропарин следует вводить п/к или в/в болюсно.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q: первое введение – в/в.

Гемодиализ: введение в артериальную линию экстракорпорального контура гемодиализа.

Не вводить внутримышечно.

Дозы

Профилактика тромбоэмболических осложнений

При общехирургических вмешательствах

Рекомендованная доза препарата составляет 0.3 мл (2850 анти-Ха МЕ) п/к за 2-4 ч до операции. Затем препарат вводят 1 раз/сут в течение всего периода риска тромбообразования (но не менее 7 дней) и до перевода пациента на амбулаторный режим.

При ортопедических вмешательствах

Препарат назначают п/к из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг веса, доза зависит от массы тела пациента (указана в таблице 1 ниже) и может быть увеличена до 50% на 4-й послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 ч до операции, 2-я доза – через 12 ч после завершения операции. Далее препарат продолжают применять 1 раз/сут в течение всего периода риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальный срок терапии составляет 10 дней.

Таблица 1. Дозирование препарата при профилактике тромбоэмболических осложнений при ортопедических вмешательствах

У пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии

Препарат назначают п/к 1 раз/сут. Доза зависит от массы тела пациента и указана в таблице 2. Препарат применяют в течение всего периода риска тромбообразования.

Таблица 2. Дозирование препарата при профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким риском тромбообразования

Для пациентов пожилого возраста целесообразно снижение дозы до 0.3 мл (2850 анти-Ха МЕ).

Лечение тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей

При отсутствии противопоказаний необходимо как можно раньше начать терапию пероральными антикоагулянтами. При лечении тромбоэмболии терапия препаратом должна продолжаться до тех пор, пока не будут достигнуты целевые показатели МНО.

Препарат назначают п/к 2 раза/сут (каждые 12 ч) в течение 10 дней. Доза зависит от массы тела пациента и указана в таблице 3 (из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела).

Таблица 3. Дозирование препарата при лечении тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

Доза препарата должна быть установлена для каждого пациента индивидуально, с учетом технических условий диализа.

Препарат вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов, не имеющих повышенного риска развития кровотечения, рекомендованы начальные дозы, достаточные для проведения 4-х часового сеанса диализа в зависимости от массы тела (см. таблицу 4).

Таблица 4. Начальные дозы препарата при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

У пациентов с повышенным риском кровотечения рекомендовано применять 1/2 дозы препарата для проведения диализа.

В случае, если сеанс диализа продолжается более 4 ч, препарат может быть введен дополнительно в меньших дозах. При проведении последующих сеансов диализа дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от наблюдаемых эффектов.

Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Препарат назначают п/к 2 раза/сут (каждые 12 ч). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца Q препарат назначался в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут.

Начальная доза применяется как однократная в/в болюсная инъекция, последующие дозы вводятся п/к. Дозы зависят от массы тела пациента и указаны в таблице 5 из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела.

Таблица 5. Дозирование препарата при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Профилактика тромбоэмболических осложнений при общехирургических вмешательствах, профилактика свертывания крови во время гемодиализа и лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

У пациентов пожилого возраста корректировка доз не требуется, за исключением пациентов с почечной недостаточностью. До начала лечения препаратом рекомендуется провести оценку функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме или госпитализированнных в отделения реанимации или интенсивной терапии

У пациентов пожилого возраста может потребоваться снижение дозы до 0.3 мл (2850 анти-Ха МЕ).

Пациенты с почечной недостаточностью

Профилактика тромбоэмболий

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК≥ 50 мл/мин) снижение дозы не требуется.

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдается снижение экскреции надропарина, что приводит к повышенному риску возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если, учитывая индивидуальные факторы риска развития кровотечений и тромбоэмболии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), лечащий врач принимает решение о снижении дозы, доза должна быть снижена на 25-33% (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Доза препарата должна быть снижена на 25-33% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Лечение тромбоэмболий, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК≥ 50 мл/мин) снижение дозы не требуется.

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдается снижение экскреции надропарина, что приводит к повышенному риску развития тромбоэмболии и кровотечений.

Если, учитывая индивидуальные факторы риска развития кровотечений и тромбоэмболии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), лечащий врач принимает решение о снижении дозы, доза должна быть снижена на 25-33% (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не проводилось специальных исследований для данной группы пациентов.

Общие указания

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов, т.к. для них могут быть использованы различные единицы дозирования (МЕ или мг). Именно поэтому при длительном лечении недопустимо чередование надропарина с другими НМГ.

Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела пациента.

Препарат не предназначен для внутримышечного введения.

При лечении препаратом должен проводиться клинический мониторинг измерения количества тромбоцитов (см. раздел "Особые указания").

Необходимо следовать рекомендациям относительно времени дозирования препарата, если пациенту проводится спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция (см. раздел "Особые указания").

Инструкция по самостоятельному выполнению инъекции

1. Вымойте руки и участок кожи (место для инъекции), в который Вы будете вводить препарат, водой с мылом. Высушите их.

2. Примите удобное положение "сидя" или "лежа" и расслабьтесь. Убедитесь, что Вы хорошо видите место, в которое собираетесь вводить препарат. Оптимально использовать кресло для отдыха, шезлонг или кровать, обложенную подушками для опоры.

3. Выберите место для проведения инъекции в правой или левой части живота. Это место должно находиться на расстоянии как минимум 5 см от пупка или вокруг имеющихся рубцов и кровоподтеков. Чередуйте места инъекций в правой и левой частях живота в зависимости от того, куда Вы вводили препарат в предыдущий раз.

4. Протрите место для инъекции тампоном, смоченным спиртом.

5. Осторожно снимите колпачок с иглы шприца с препаратом. Отложите колпачок. Шприц предварительно заполнен и готов к использованию. Не нажимайте на поршень для вытеснения пузырьков воздуха до введения иглы в место инъекции. Это может привести к потере препарата. После удаления колпачка не допускайте прикосновения иглы к каким-либо предметам. Это необходимо для сохранения стерильности иглы.

Внимание: при наличии защитной этикетки для иглы - следуйте Инструкции по использованию защитной этикетки для иглы, приведенной ниже.

6. Удерживайте шприц в одной руке так, как Вы держите карандаш, а другой рукой осторожно сожмите протертое спиртом место для введения препарата между большим и указательным пальцами так, чтобы образовать складку кожи. Удерживайте кожную складку все время, пока Вы вводите препарат.

7. Удерживайте шприц таким образом, чтобы игла была направлена вниз (вертикально под углом 90°). Введите иглу на всю длину в кожную складку.

8. Нажмите пальцем на поршень. Это обеспечит введение препарата в подкожную жировую ткань живота. Удерживайте кожную складку все время, пока Вы вводите препарат.

9. Извлеките иглу, потянув ее назад без отклонения от оси. Теперь можно прекратить удержание кожной складки.

Внимание: при наличии устройства предохранительного – следуйте Инструкции по использованию устройства предохранительного, приведенной ниже.

10. В целях предотвращения образования кровоподтека не растирайте место инъекции после введения препарата.

11. Утилизируйте использованный одноразовый шприц в мусорный контейнер.

При применении препарата строго придерживайтесь рекомендаций, представленных в данной инструкции, а также указаний врача или провизора. При возникновении вопросов обратитесь к врачу или провизору.

Инструкция по использованию защитной этикетки для иглы (при ее наличии)

Не вскрывая упаковку, проверьте целостность шприца, а также отсутствие жидкости в контурной ячейковой упаковке. Если Вы сомневаетесь в целостности шприца или его герметичности, возьмите другую упаковку.

Откройте контурную ячейковую упаковку.

Проверьте содержание препарата в шприце.

1.

Внимание: не снимайте защитный колпачок до изгиба защитной этикетки!
Согните защитную этикетку для иглы в сторону приблизительно на 90°.

2.

Снимите защитный колпачок.

3.

Сделайте инъекцию, как обычно.

4.

Внимание: не закрепляйте иглу в защитную этикетку пальцами!
Одной рукой закрепите иглу путем размещения защитной этикетки на жесткой устойчивой поверхности. Затем нажмите на защитную этикетку.

5.

Согните защитную этикетку приблизительно на 90° до тех пор, пока игла со слышимым щелчком не окажется в пластиковой части защитной этикетки.

6.

Утилизируйте одноразовый шприц с иглой в мусорный контейнер.

Инструкция по использованию устройства предохранительного

Внешний вид шприца перед применением

Внешний вид шприца после применения

Не вскрывая упаковку, проверьте целостность шприца, а также отсутствие жидкости в контурной ячейковой упаковке. Если Вы сомневаетесь в целостности шприца или его герметичности, возьмите другую упаковку.

Откройте контурную ячейковую упаковку.

Проверьте содержание препарата в шприце.

1.

Внимание: Вынимая шприц из упаковки, не тяните шприц за плунжер или колпачок для иглы. Выньте шприц из упаковки, как показано на рисунке.

2.

Внимание: Не снимайте колпачок иглы, держась за плунжер или основание иглы.

Снимите колпачок иглы, как показано на рисунке, держась за защитную систему во избежание травмирования или изгиба иглы.

3.

Сделайте инъекцию, как обычно.

4.

Зажав корпус шприца между указательным и средним пальцами, надавите на плунжер вниз до упора, чтобы ввести весь раствор.

Внимание: Раствор должен быть введен полностью для срабатывания защитной системы.

5.

После завершения инъекции воспользуйтесь одним из предложенных вариантов:

1) Выньте иглу из места инъекции и отпустите плунжер. Дождитесь пока защитная система полностью закроет иглу.

2) Не вынимая иглу из места инъекции, отпустите плунжер. Дождитесь пока защитная система полностью закроет иглу.

Внимание: Если защитная система не активировалась или активировалась частично – выбросите шприц с незащищенной иглой. Т.к. игла не защищена, обратите особое внимание на то, чтобы избежать травм.

6.

Выбросите шприц с защищенной иглой в мусорный контейнер.

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения, например, инсульт);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза (см. раздел "Особые указания");
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов и молочной железы) или подозрение на них;
• вагинальное кровотечение неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период лактации (грудного вскармливания);
• непереносимость лактозы, сахарозы, дефицит лактазы, сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР.

Если какие-либо из этих состояний появляются впервые на фоне приема препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР, следует немедленно прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Тем временем следует использовать негормональные контрацептивные средства.

С осторожностью

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом конкретном случае при наличии следующих заболеваний/состояний и факторов риска.

• факторы риска развития тромбоза: курение, ожирение, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень, пороки клапанов сердца, длительная иммобилизация, серьезные хирургические вмешательства, обширные травмы, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, нарушения свертывания крови, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников);
• заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет (или предрасположенность, например, необъяснимая глюкозурия), СКВ, нарушение функции почек, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и НЯК, варикозное расширение вен, флебит поверхностных вен;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени;
• рак молочной железы в семейном анамнезе или доброкачественная опухоль молочной железы в личном анамнезе;
• диагностированная депрессия в анамнезе;
• миома матки;
• желчнокаменная болезнь;
• непереносимость контактных линз;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, холелитиаз, порфирия, хорея Сиденхема, хлоазма).

• повышенная чувствительность к надропарину или любому другому компоненту препарата;
• наличие в анамнезе тяжелой гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, или любой тромбоцитопении, вызванной применением надропарина;
• тромбоцитопения в сочетании с положительным тестом на антитромбоцитарные антитела in vitro в присутствии надропарина кальция (см. раздел "Особые указания");
• признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином;
• органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки);
• внутричерепное кровоизлияние;
• острый инфекционный эндокардит;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин) у пациентов, получающих препарат с целью лечения тромбоэмболий и венозных тромбозов, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге или на глазах;
• местная и регионарная анестезия при плановой хирургии у пациентов, получающих препарат с целью лечения тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

С осторожностью

• печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• пептические язвы в анамнезе или другие заболевания с повышенным риском кровотечения;
• хориоретинальные сосудистые заболевания;
• послеоперационный период после операций на головном и спинном мозге или на глазах;
• при превышении рекомендованной продолжительности лечения (10 дней);
• несоблюдение рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения);
• в комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения, такими, как ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты, НПВП, антиагрегантные средства;
• пациенты пожилого возраста (см. раздел "Особые указания");
• пациенты с массой тела менее 40 кг (см. раздел "Особые указания");
• проведение спинальной или эпидуральной анестезии (риск развития гематомы), спинномозговая пункция (в т.ч. недавно перенесенная) (см. раздел "Особые указания");
• при длительном применении высоких доз низкомолекулярных гепаринов нельзя исключать риск развития остеопороза, особенно у пациентов с повышенным риском развития остеопороза.

Все женщины, принимающие КОК, подвержены повышенному риску тромбозов и тромбоэмболий, некоторому повышению риска возникновения и ухудшения течения других заболеваний (см. подраздел "С осторожностью"). При приеме КОК могут отмечаться нерегулярные (ациклические) кровотечения из влагалища (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения.

Определение категорий частоты нежелательных реакций: часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10 000 и <1/1000).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, депрессия, смена настроения; нечасто - мигрень, снижение либидо; редко - повышение либидо.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - боль в молочных железах, нагрубание молочных желез; нечасто - гипертрофия молочных желез; редко - межменструальные кровотечения, олигоменорея.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела; нечасто - задержка жидкости в организме; редко - уменьшение массы тела.

Со стороны кожных покровов: нечасто - сыпь, крапивница, узловатая эритема, многоформная эритема, при длительном применении - хлоазма.

Прочие: редко - аллергические реакции, ухудшение переносимости контактных линз.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

¹ Геморрагические проявления чаще всего выявлялись у пациентов с другими факторами риска (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

² В некоторых случаях происходит образование твердых узелков, не связанных с инкапсулированием гепарина. Эти узелки обычно исчезают через несколько дней после появления.

³ Кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, например, у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Комбинированный монофазный контрацептивный препарат с антиандрогенной активностью. Механизм действия обусловлен входящими в его состав пероральным эстрогеном - этинилэстрадиолом и антиандрогенным средством стероидного строения - ципротерона ацетатом. Блокирует рецепторы андрогенов, угнетает секрецию гипофизом гонадотропных гормонов.

Ципротерон обладает способностью конкурентно связываться с рецепторами природных мужских половых гормонов - андрогенов (в т.ч. тестостерон, дигидроэпиандростерон, андростендион), образующихся в небольших количествах в организме женщин, главным образом в надпочечниках, яичниках и коже. Блокируя рецепторы андрогенов в органах-мишенях, уменьшает явления андрогенизации у женщин (за счет нарушения процессов, опосредуемых гормон-рецепторными комплексами на уровне основных внутриклеточных механизмов). Наряду с антиандрогенными свойствами, обладает гестагенной активностью, имитирующей свойства имитирующей свойства гормона желтого тел. Ципротерон, обладая андрогенной активностью, угнетает секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и тормозит овуляцию, что обусловливает его контрацептивный эффект.

Этинилэстрадиол усиливает центральные и периферические влияния ципротерона на овуляцию, сохраняет высокую вязкость шеечной слизи, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки и способствует обеспечению надежного контрацептивного эффекта.

Механизм действия

Надропарин – низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина. Представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой приблизительно 4300 дальтон.

Надропарин проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (АТ III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Ха, чем и обусловлен высокий антитромбический потенциал надропарина.

Другие механизмы, обеспечивающие антитромбическое действие надропарина, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Фармакодинамика

Надропарин характеризуется более высокой активностью в отношении фактора Ха по сравнению с активностью в отношении фактора IIа. Он обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) надропарин обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и их способность к агрегации и мало выраженным влиянием на первичный гемостаз.

Ципротерона ацетат

Всасывание

Полностью всасывается после приема внутрь. C_max в сыворотке крови достигается через 1.6 ч после приема 1 таб. препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР и составляет 15 нг/мл. Биодоступность - 88%.

Распределение

Практически полностью связывается с альбуминами плазмы. В течение курса лечения наблюдается кумуляция препарата: сывороточная концентрация увеличивается с 15 нг/мл в 1-й день лечения до 21 нг/мл в конце 1 цикла и до 24 нг/мл в конце 3 цикла лечения. AUC увеличивается в 2.2 раза (конец 1 цикла) и в 2.4 раза (конец 3 цикла). C_ss создается примерно через 16 дней после начала лечения.

Метаболизм

Метаболизируется в печени посредством различных реакций, в т.ч. гидроксилирования и конъюгации. Основной метаболит - 15-гидроксиципротерон.

Выведение

T_1/2 из плазмы двухфазный, T_1/2 составляет 0.8 ч и 2.3 сут соответственно для первой и второй фазы. Общий клиренс составляет 3.6 мл/мин/кг. Основная часть введенной дозы выводится почками в виде метаболитов, оставшаяся часть - с желчью в неизмененном виде. Т_1/2 составляет 1.9 сут.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в сыворотке крови достигается через 1.7 ч после приема 1 таб. препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР и составляет 80 пг/мл. Практически полностью связывается с белками плазмы. Во время всасывания и первого прохождения через печень метаболизируется, что приводит к снижению биодоступности.

Распределение

Кажущийся V_d составляет 5 л/кг. C_ss создается через 3-4 дня после начала лечения.

Выведение

T_1/2 из плазмы двухфазный, T_1/2 составляет 1-2 ч и 20 ч соответственно для первой и второй фазы. Плазменный клиренс – 5 мл/мин/кг. Выводится в виде метаболитов через кишечник и почками в соотношении 4:6, Т_1/2 составляет около 1 дня.

Фармакокинетические свойства надропарина определяются на основе биологической активности, т.е. измерения анти-Ха-факторной активности.

Всасывание

После п/к введения максимальная анти-Ха активность (C_max) достигается приблизительно через 3-5 часов (T_max).

Биодоступность практически полная (около 98%).

После в/в введения максимальная анти-Ха активность достигается менее чем через 10 мин, и T_1/2 составляет около 2 ч.

Выведение

T_1/2 после п/к введения составляет около 3.5 ч. Однако анти-Ха активность сохраняется в течение минимум 18 ч после введения надропарина в дозе 1900 анти-Ха МЕ.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Как правило, функция почек снижается с возрастом, поэтому элиминация надропарина может замедляться. Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Пациенты с почечной недостаточностью. В клиническом исследовании, посвященном изучению фармакокинетики надропарина при в/в введении, у пациентов с различной степенью почечной недостаточности была установлена корреляция между клиренсом надропарина и КК. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 36-43 мл/мин) AUC и T_1/2 были увеличены на 52% и 39% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. У этих пациентов плазменный клиренс надропарина был снижен до 63% от нормальных значений. В исследовании наблюдался широкий диапазон межиндивидуальной вариабельности. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 10-20 мл/мин) AUC и T_1/2 были повышены до 95% и 112% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был снижен до 50% от наблюдаемого у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 3-6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и T_1/2 были увеличены на 62% и 65% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, был снижен до 67% от нормальных значений (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.

Беременность

Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина.

Применение для профилактики в I триместре беременности

Имеющихся клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного и фетотоксического эффектов надропарина у человека при применении в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности. Поэтому следует избегать применения препарата в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности.

Применение для профилактики во II и III триместрах беременности

При применении надропарина в течение II и III триместра беременности у ограниченного числа пациенток не было выявлено признаков тератогенного и фетотоксического воздействия препарата. Однако для оценки влияния надропарина необходимы дальнейшие исследования. Поэтому применять препарат в профилактических дозах во II и III триместрах беременности следует только в случае необходимости.

При необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется приостановление профилактического лечения гепарином не менее чем за 12 ч до анестезии.

Грудное вскармливание

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надроприна с грудным молоком, хотя всасывание надропарина у новорожденных маловероятно. В связи с этим применение надропарина в период грудного вскармливания не противопоказано.

Фертильность

Данные клинических исследований о влиянии надропарина на фертильность отсутствуют.

В настоящее время недостаточно клинических данных об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов до 18 лет, в связи с чем назначение препарата детям и подросткам не рекомендуется.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Если какие-либо из состояний, заболеваний и факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска, женщине следует проконсультироваться с лечащим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Имеются данные о повышении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт) при применении КОК. Данные заболевания отмечаются редко. Риск развития венозной тромбоэмболии максимален в первый год приема таких препаратов. Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• отягощенного семейного анамнеза (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной предрасположенности женщину следует направить к соответствующему специалисту для решения вопроса о возможности применения КОК;
• ожирения (ИМТ > 30 кг/м²);
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий;
• длительной иммобилизации, серьезном хирургическом вмешательстве, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В этих ситуациях необходимо прекратить применение КОК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, СКВ, тетании, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или НЯК) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения КОК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

Опухоли

Важным фактором риска развития рака шейки матки является персистенция папилломавируса. Результаты некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют о дополнительном повышении этого риска при длительном использовании КОК, тем не менее, это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не установлено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например скрининг состояния шейки матки и половое поведение, включая более редкое применение барьерных методов контрацепции.

Связь между применением КОК и раком молочной железы не доказана. Имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения этих препаратов. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием тщательного наблюдения и более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. У женщин, когда-либо использовавших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы и клинически он менее выражен, чем у женщин, никогда не применявших КОК.

В единичных случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких случаях - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появлении сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у пациенток, принимающих КОК.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличия этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время применения КОК.

Несмотря на то, что небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение АД отмечалось редко. Тем не менее, если во время применения КОК развивается стойкое, клинически значимое повышение АД следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как при беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и НЯК на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые при беременности или предыдущего применения половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у пациентов с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК (<0.05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщин с сахарным диабетом следует тщательно наблюдать во время применения КОК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщинам со склонностью к хлоазме во время применения КОК следует избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ излучения.

Лечение (контрацепцию) необходимо немедленно прекратить при наступлении беременности, развитии мигренеподобных головных болей (если их не было ранее), появлении ранних признаков флебита или флеботромбоза (непривычные боли или вздутие вен на нижних конечностях), при появлении желтухи, нарушений зрения, цереброваскулярных расстройств, колющих болей неясной этиологии при дыхании или кашле, боли и чувства стеснения в грудной клетке, при повышении АД.

Прием также прекращают за 3 месяца до планируемой беременности, за 6 недель до планируемого хирургического вмешательства и при длительной иммобилизации.

При диарее и рвоте контрацептивный эффект снижается, поэтому, не прекращая приема препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР, необходимо использовать дополнительные негормональные методы контрацепции.

Лабораторные тесты

Прием КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, содержание транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза.

Следует предупредить сотрудников лаборатории о приеме пероральных контрацептивов.

Возможно изменение результатов кожных аллергических проб, снижение концентрации ЛГ и ФСГ.

В связи с тем, что контрацептивное действие в полной мере проявляется к 14 дню от начала приема, в первые 2 недели рекомендуется дополнительно применять негормональные (барьерные) методы контрацепции.

Препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР не оказывает влияния на ход полового созревания в период формирования нормального менструального цикла.

Назначение после родов рекомендуется не ранее первой нормальной после родов менструации.

В случаях появления ациклических кровянистых выделений в течение первых 3 недель гормональной контрацепции возможно продолжение приема препарата, как правило, кровянистые выделения прекращаются самостоятельно. При отсутствии кровотечения в период 7-дневного интервала между приемом препарата, прием таблеток следует прекратить до исключения беременности.

Влияние на менструальный цикл

На фоне применения КОК могут отмечаться нерегулярные (ациклические) кровянистые выделения/кровотечения из влагалища (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому, оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение отмены. Если КОК принимались согласно рекомендациям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, при нерегулярном применении КОК и отсутствии двух подряд кровотечений отмены, прием препарата не может быть продолжен до исключения беременности.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР женщине необходимо провести тщательное общемедицинское (включая измерение АДД, ЧСС, определение ИМТ) и гинекологическое обследование, включая исследование молочных желез и цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), исключить беременность.

Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 2 раз в год.

Следует предупредить женщину, что препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении, в течение всего курса лечения препаратом необходимо контролировать уровень тромбоцитов.

Сообщалось о редких случаях ГИТ, в том числе тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами. Возможность развития ГИТ важно учитывать в следующих случаях:

• при тромбоцитопении;
• при значительном уменьшении уровня тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с нормальными показателями);
• при отрицательной динамике клинических проявлений тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение;
• при возникновении тромбоза на фоне лечения флебита, легочной эмболии, тромбоза артерий нижних конечностей, инфаркта миокарда или инсульта;
• при ДВС-синдроме.

В этих случаях необходимо немедленно организовать постоянный мониторинг уровня тромбоцитов. Применение надропарина при этом следует прекратить.

Указанные эффекты имеют иммуноаллергическую природу и обычно отмечаются между 5-м и 21-м днем лечения, но могут возникать и раньше, если у пациента имелась ГИТ в анамнезе. Также сообщалось об отдельных случаях развития ГИТ после 21 дня лечения.

При наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (на фоне обычных или низкомолекулярных гепаринов) лечение препаратом может быть назначено при необходимости. Однако в этой ситуации показаны строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение препарата следует немедленно прекратить.

Если тромбоцитопения развивается на фоне лечения гепаринами (обычными или низкомолекулярными), следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, а лечение антикоагулянтами необходимо продолжить, то возможно применение другого низкомолекулярного гепарина. В этом случае следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови и лечение должно быть прекращено как можно раньше, поскольку признаки исходной тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата (см. раздел "Противопоказания").

Контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях, поскольку они могут быть связаны с повышенным риском кровотечения:

• печеночная недостаточность;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• история язвенной болезни или других органических поражений, которые могут кровоточить;
• хориоретинальные сосудистые заболевания;
• послеоперационный период после операции на головном мозге, спинном мозге или глазах;
• пожилой возраст;
• пациенты с массой тела менее 40 кг.

Лабораторный мониторинг

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и имеющих факторы риска гепарин-индуцированной тромбоцитопении

Для своевременного обнаружения ГИТ в ходе лечения оптимально проводить мониторинг состояния пациентов следующим образом.

После хирургического вмешательства или травмы (за последние 3 месяца): при применении надропарина с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг, т.к. заболеваемость ГИТ у таких пациентов составляет 0.1% и даже >1%. Определение концентрации тромбоцитов необходимо проводить:

• до начала лечения НМГ или в первые 24 ч после начала лечения;
• 2 раза в неделю в течение первого месяца лечения в (период максимального риска);
• 1 раз в неделю до окончания лечения в случае длительной терапии.

При отсутствии хирургического вмешательства или травмы за последние 3 месяца: при применении надропарина с целью лечения или профилактики регулярный биологический мониторинг необходим в следующих случаях:

• при наличии в анамнезе терапии НФГ или НМГ за последние 6 месяцев – ввиду заболеваемости ГИТ >0.1% и даже >1%;
• при наличии сопутствующих заболеваний – ввиду потенциальной опасности ГИТ у таких пациентов.

В остальных случаях, ввиду низкой заболеваемости ГИТ (<0.1%), определение концентрации тромбоцитов необходимо проводить:

• до начала лечения НМГ или в первые 24 ч после начала терапии;
• при проявлении специфических клинических признаков ГИТ (артериальная или венозная тромбоэмболия, болезненное поражение кожи в месте инъекции, признаки аллергии и гиперчувствительности в ходе терапии). Следует сообщать пациентам о возможности появления подобных клинических признаков и необходимости обратиться к своему врачу в случае их появления.

Возможность развития ГИТ следует рассмотреть при снижении содержания тромбоцитов до уровня <150000 мм³ (150×10⁹/л) или на 30-50% по сравнению с исходным значением. При легкой почечной недостаточности (КК≥50 мл/мин) нет необходимости снижать дозу надропарина.

Любое значительное снижение уровня тромбоцитов (на 30-50% от исходного значения) требует срочного внимания еще до того, как уровень достигнет критического порогового значения. В случае снижения тромбоцитов необходимо:

1) немедленно оценить динамику тромбоцитопении;

2) прекратить применение гепарина, если подтверждено продолжающееся снижение уровня тромбоцитов при отсутствии других очевидных причин тромбоцитопении;

3) провести профилактику или лечение тромботического осложнения ГИТ. Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, следует заменить гепарин антикоагулянтом другого класса в профилактической или терапевтической дозе в зависимости от ситуации.

В случае замены гепарина на антагонисты витамина К (АВК) последние следует назначать только после нормализации уровня тромбоцитов, т.к. в противном случае существует риск усиления тромботического эффекта.

Замена гепарина антагонистами витамина К

Необходимо обеспечить тщательный клинический и лабораторный мониторинг (протромбированное время по Квику и МНО) для контроля за действием АВК.

Т.к. полное действие антагонистов витамина К проявляется по истечении некоторого периода времени, следует продолжать введение гепарина в эквивалентной дозе, пока это необходимо для достижения уровня МНО, допустимого при данном показании, при двух последовательных измерениях.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Т.к. надропарин в основном выводится почками, то это приводит к уменьшению экскреции надропарина у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел "Фармакокинетика" - Пациенты с почечной недостаточностью). Поэтому у такой группы пациентов присутствует больший риск кровотечения и требуется большая осторожность при лечении. Решение об уменьшении или сохранении дозы для пациента с КК от 30 до 50 мл/мин принимается врачом, который должен оценить индивидуальный риск кровотечения для пациента по сравнению с риском развития тромбоэмболии (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения препаратом необходимо оценить функцию почек (см. раздел "Противопоказания").

Гиперкалиемия

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным калием в крови или у пациентов с риском повышения содержания калия в крови, например, пациенты с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом или у пациентов, принимающих препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы АПФ, НПВС). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим при отмене. У пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать уровень калия в крови.

Спинальная/эпидуральная анестезия/спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные препараты

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом после использования надропарина, приводящих к неврологическим расстройствам, в т.ч. длительным или постоянным параличам, повышается у пациентов с установленными эпидуральными катетерами или сопутствующим применением других лекарств, которые могут повлиять на гемостаз, таких как НПВС, антиагрегантные средства или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций.

Поэтому вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:

• у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;
• у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.

Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная или эпидуральная анестезия, следует соблюдать интервал минимум 12 ч между введением препарата в профилактических дозах или 24 ч в терапевтических дозах и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Для пациентов с почечной недостаточностью могут рассматриваться более длительные интервалы.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или двигательные нарушения (онемение или слабость нижних конечностей), проблемы с мочевым пузырем и/или кишечником. Пациентов следует проинструктировать о необходимости информирования врача при появлении неврологических симптомов.

При обнаружении нарушений в неврологическом статусе пациента требуется срочная соответствующая терапия, включая декомпрессию спинного мозга.

Салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболий, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение с такими препаратами как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений. Если таких комбинаций нельзя избежать, необходимо проводить тщательное клиническое и биологическое наблюдение.

В клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без повышения зубца Q надропарин применялся в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозах, не превышающих 325 мг/сут (см. раздел "Режим дозирования").

Некроз кожи

О кожных некрозах сообщалось очень редко. Этому предшествовали пурпура или инфильтрованные или болезненные эритематозные пятна с присутствием или отсутствием общих признаков. В таких случаях лечение должно быть немедленно прекращено.

Аллергия на латекс

Колпачок иглы предварительно заполненного шприца состоит из натуральной обезвоженной резины – производного латекса, что может явиться причиной аллергической реакции.

Пациенты с механическими клапанными протезами (включая беременных женщин)

Применение надропарина кальция для профилактики тромбообразования у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В связи с невозможностью оценить эффективность и безопасность применение препарата для снижения риска тромбозов и эмболий у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца не рекомендуется.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют риск развития тромбозов и эмболий. Имеющийся ограниченный опыт применения надропарина кальция не позволяет рекомендовать применение препарата для снижения риска тромбозов и эмболий у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца.

Низкая масса тела

Перед началом лечения препаратом необходимо оценить функцию почек.

Пациенты с ожирением

У пациентов с ожирением существует повышенный риск возникновения тромбоэмболических осложнений. Безопасность и эффективность профилактических доз препарата не полностью оценены у пациентов с ожирением (ИМТ более 30 кг/м²) и рекомендации по подбору дозы отсутствуют. Поэтому рекомендуется наблюдение данных пациентов на предмет появления признаков и симптомов тромбоэмболических осложнений.

Использование в педиатрии

В настоящее время недостаточно клинических данных об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов до 18 лет, в связи с чем назначение препарата детям и подросткам не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Влияние на печеночный метаболизм препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может привести к возрастанию клиренса половых гормонов, что в свою очередь может привести к прорывным кровотечениям или снижению надежности контрацепции. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, возможно также - окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на печеночный метаболизм.

Во время применения препаратов, влияющих на микросомальные ферменты, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Влияние на кишечно-печеночную циркуляцию. Некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклины) могут снижать кишечно-печеночную циркуляцию эстрогенов, тем самым, понижая концентрацию этинилэстрадиола. Во время применения антибиотиков (таких как пенициллины и тетрациклины) и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если период использования барьерного метода предохранения заканчивается позже, чем таблетки в упаковке, нужно переходить к следующей упаковке препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР без обычного перерыва в приеме таблеток.

Комбинированные пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме и тканях.

Может потребоваться коррекция режима дозирования гипогликемических препаратов.

Применение некоторых препаратов и классов препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от сочетания нескольких факторов риска.

При комбинации перечисленных выше препаратов с надропарином повышается риск развития гиперкалиемии.

Нерекомендуемые комбинации

Применение надропарина не рекомендуется пациентам, принимающим другие препараты, которые могут увеличить риск кровотечения:

• ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, и другие салицилаты;
• НПВП и ГКС для системного применения;
• антиагреганты (абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для предотвращения свертывания по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан).

Совместное применение надропарина с данными препаратами повышает риск развития кровотечений, т.к. салицилаты и НПВП угнетают активность тромбоцитов и отрицательно воздействуют на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки.

Для обезболивания и снижения температуры следует применять препараты, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).

В ходе клинических исследований при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q надропарин применяли в комбинации с аспирином в дозах, не превышающих 325 мг/сут.

При необходимости совместного применения надропарина с НПВП следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Совместное применение надропарина с декстраном 40 (для парентерального применения) повышает риск развития кровотечений, поскольку декстран 40 угнетает активность тромбоцитов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Следует с осторожностью назначать надропарин пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, т.к. такое сочетание приводит к взаимному усилению эффекта.

При замене надропарина пероральным антикоагулянтом следует обеспечить усиленное клиническое наблюдение и продолжать применение надропарина до стабилизации МНО до требуемого значения.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Совместное применение надропарина с препаратами, влияющими на гемостаз на различных уровнях, повышает риск кровотечений. Таким образом, у пациентов всех возрастов совместное применение НМГ в терапевтических дозах с антикоагулянтами для перорального применения, антиагрегантами (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитиками требует тщательного клинического наблюдения и лабораторного мониторинга.

Симптомы: тошнота, рвота, кровотечение при отмене препарата.

Лечение: проведение симптоматической терапии; специфического антидота нет.

Симптомы: основным клиническим признаком передозировки при п/к или в/в введении является кровотечение. Необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови. Незначительные кровотечения не требуют специальной терапии: обычно достаточно бывает снизить или ввести позже последующую дозу препарата.

Лечение: рассматривать назначение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях передозировки. Протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализирующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако некоторая анти-Ха активность надропарина сохраняется.

0.6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха МЕ надропарина. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.