Мозобаил и Тобрамицин

• для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации пациентам с лимфомой и множественной миеломой в сочетании с Г-КСФ.

Длительное лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочкой), у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше.

Лечение препаратом Мозобаил должен назначать и проводить квалифицированный онколог и/или гематолог. Мобилизация и аферез клеток должны проводиться в сотрудничестве с онкогематологическим центром, имеющим достаточный опыт в данной области, где есть возможность надлежащего контроля уровня гемопоэтических прогениторных клеток.

Рекомендованная доза плериксафора составляет 0.24 мг/кг/сут. Препарат вводят п/к за 6-11 ч до начала афереза после предварительной 4-дневной терапии Г-КСФ. В клинических исследованиях препарат Мозобаил обычно использовался в течение 2-4 дней подряд (до 7 дней непрерывного применения).

Для расчета дозы плериксафора используют среднее значение массы тела, измеряемое в течение 1 недели до введения первой дозы препарата.

В клинических исследованиях дозу плериксафора рассчитывали на основании массы тела пациентов, у которых отклонения массы тела от идеальной составляли не более 175%. Режим дозирования и особенности лечения пациентов, отклонения массы тела у которых составляют более 175% от идеальной, не изучали.

Дозу препарата Мозобаил (в мл) рассчитывают по формуле: 0.012 × фактическая масса тела (кг).

Учитывая, что воздействие препарата с увеличением массы тела возрастает, доза плериксафора не должна превышать 40 мг/сут.

Рекомендованные сопутствующие препараты

В базовых клинических исследованиях, поддерживающих лечение препаратом Мозобаил, все пациенты получали Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг, утром, в течение 4 дней подряд до первого введения плериксафора, а затем каждое утро до проведения афереза.

У пациентов с нарушением функции почек при КК≤50 мл/мин дозу плериксафора следует уменьшить на 1/3 до 0.16 мг/кг/сут. Клинические данные по применению скорректированной дозы препарата ограничены. Имеющийся опыт клинического применения плериксафора не позволяет дать рекомендаций по дозированию препарата при КК<20 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Учитывая, что воздействие препарата с увеличением массы тела возрастает, доза плериксафора не должна превышать 27 мг/сут, если КК≤50 мл/мин. КК (мл/мин) рассчитывают по формуле:

Мужчины

Женщины: КК (мл/мин) = 0.85 × значение, рассчитанное по формуле для мужчин.

Опыт применения препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата Мозобаил для лечения детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При КК≤50 мл/мин рекомендуется коррекция дозы препарата. Следует помнить, что с возрастом вероятность снижения почечной функции увеличивается, поэтому у пациентов пожилого возраста дозу препарата следует подбирать с осторожностью.

Правила введения препарата

Для п/к введения. Один флакон препарата Мозобаил предназначен для однократного применения.

Перед введением необходимо осмотреть флакон. Если в препарате присутствуют механические включения или есть изменения цвета раствора, его вводить нельзя. Препарат Мозобаил является стерильным препаратом, не содержащим консерванты, поэтому в процессе набора содержимого флакона в шприц для п/к инъекций необходимо соблюдать правила асептики.

Исследования по совместимости препарата Мозобаил с другими препаратами не проводились, поэтому не следует его смешивать с другими препаратами в одном шприце.

Препарат, оставшийся после введения необходимой дозы, должен быть уничтожен.

Ингаляционно около 15 мин, с использованием небулайзера, сидя или стоя в вертикальном положении. Взрослым и детям старше 6 лет по 300 мг 2 раза/сут в течение 28 дней. Интервал между введениями должен составлять около 12 ч, но не менее 6 ч.

После завершения курса делают перерыв на 28 дней и проводят следующий курс по описанной выше схеме.

Данная лекарственная форма препарата не предназначена для в/м и в/в введения.

Указания по проведению ингаляции

Ампулу с препаратом открывают и ее содержимое помещают в камеру небулайзера. Перед началом ингаляции необходимо проверить правильность функционирования небулайзера и воздушного компрессора. Ингаляцию продолжают до тех пор, пока не израсходуется весь препарат. Для обеспечения дыхания через рот рекомендуется использовать носовую прищепку. Поток препарата должен быть устойчивым и ровным.

Для правильного проведения ингаляции рекомендуется ознакомиться с инструкцией по эксплуатации небулайзера.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием опыта применения);
• повышенная чувствительность к плериксафору или любым вспомогательным веществам препарата.

• детский возраст (до 6 лет);
• тяжелые нарушения функции почек (содержание креатинина более 2 мкг/мл);
• повышенная чувствительность (в т.ч. к др. аминогликозидам).

С осторожностью: у пациентов с нарушениями функции слухового или вестибулярного аппаратов, с установленными или предполагаемыми заболеваниями почек, с нейромышечными патологиями (паркинсонизм или другие заболевания, сопровождающиеся мышечной слабостью, включая тяжелую псевдопаралитическую миастению - миастения gravis).

При ингаляции препарата с помощью небулайзера возможна активация кашлевога рефлекса, поэтому назначение препарата пациентам с кровохарканьем возможно в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск развития легочного кровотечения.

Данные по безопасности применения препарата Мозобаил в сочетании с Г-КСФ у онкологических пациентов с лимфомой и множественной миеломой были получены в 2 плацебо-контролируемых (фаза III) и 10 неконтролируемых исследованиях (фаза II) у 543 пациентов. Пациенты получали лечение плериксафором в дозе 0.24 мг/кг/сут п/к. Длительность лечения в этих исследованиях составила от 1 до 7 дней непрерывно (медиана - 2 дня).

В двух исследованиях (фаза III) с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой (AMD3100-3101 и AMD3100-3102 соответственно) был исследован 301 пациент, получавший лечение препаратом Мозобаил и Г-КСФ, и 292 пациента, получавших плацебо и Г-КСФ. Суточная доза Г-КСФ составляла 10 мкг/кг утром в течение 4 дней подряд до первой инъекции плериксафора или плацебо, а также каждое утро до проведения афереза.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые чаще наблюдались в группе, получавшей препарат Мозобаил и Г-КСФ, чем в группе плацебо и Г-КСФ. Частота нежелательных реакций, связанных с лечением, составила ≥1% среди пациентов, получавших препарат Мозобаил, при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и аферезе, а также перед химиотерапией/миелоаблятивной терапией при подготовке к трансплантации.

Нежелательные реакции указаны в соответствии с системно-органным классом и частотой возникновения. Частоту определяли на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

При использовании химиотерапии/абляции в рамках подготовки к трансплантации не было отмечено значимой разницы в частоте нежелательных реакций между группами лечения через 12 мес после трансплантации.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в группе препарата Мозобаил чаще, чем в группе плацебо, связанные с применением препарата Мозобаил при проведении мобилизации и афереза в III фазе исследований.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны психики: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - метеоризм, боли в животе, рвота, вздутие живота, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, запор, диспептические явления, гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - гипергидроз, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, скелетно-мышечная боль.

Прочие: очень часто - реакции в местах инъекции; часто - усталость, недомогание.

Нежелательные реакции у пациентов с лимфомой и множественной миеломой, получавших препарат Мозобаил в контролируемых исследованиях III фазы и неконтролируемых исследованиях, включая исследование II фазы, в котором препарат Мозобаил использовали в режиме монотерапии для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, сходны. У пациентов с онкологическими заболеваниями частота нежелательных реакций не отличалась в зависимости от заболевания, возраста или пола.

Аллергические реакции: аллергические реакции включали в себя одно или несколько следующих нежелательных реакций: крапивница (n=2), периорбитальный отек (n=2), одышка (n=1) или гипоксия (n=1). Данные реакции были легкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение приблизительно 30 мин после введения препарата Мозобаил.

Инфаркт миокарда: согласно клиническим исследованиям, 7 из 679 онкологических пациентов перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г-КСФ. Все случаи инфаркта миокарда наблюдались как минимум через 14 дней после последнего введения препарата Мозобаил. Кроме того, две пациентки, участвовавшие в программе по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке, перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г-КСФ. Один из случаев инфаркта миокарда произошел через 4 дня после последнего введения препарата Мозобаил. Отсутствие временной связи у 8 из 9 пациентов и профиль риска участников, перенесших инфаркт миокарда, не позволяют считать препарат Мозобаил независимым фактором риска инфаркта миокарда у пациентов, получающих Г-КСФ.

Вазовагальные реакции: вазовагальные реакции (ортостатическая гипотензия и/или синкопе) отмечались менее чем у 1% участников клинических исследований по применению препарата Мозобаил (онкологических пациентов и здоровых добровольцев), получавших плериксафор в дозе ≤0.24 мг/кг. В большинстве случаев данные явления наблюдались в течение 1 ч после введения препарата Мозобаил.

Со стороны пищеварительной системы: в клинических исследованиях по применению препарата Мозобаил у онкологических пациентов сообщения о тяжелых нарушениях со стороны ЖКТ (включая диарею, тошноту, рвоту, боли в животе) регистрировались редко.

Парестезии: парестезии часто наблюдаются у онкологических пациентов после аутотрансплантации вследствие проводимых многочисленных медицинских процедур. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы частота парестезии составила 20.6% и 21.2% в группах плериксафора и плацебо соответственно.

Гиперлейкоцитоз: в исследованиях III фазы увеличение количества лейкоцитов за день до афереза или в любой день афереза до 100×10⁹/л и выше наблюдалось у 7% пациентов, получавших препарат Мозобаил, и у 1% пациентов, получавших плацебо. При этом осложнения или клинические проявления лейкоцитоза отсутствовали.

Пациенты пожилого возраста: 24% участников двух плацебо-контролируемых клинических исследований по применению плериксафора были старше 65 лет. Значимых различий по частоте нежелательных реакций в подгруппе пациентов пожилого возраста (по сравнению с пациентами более молодого возраста) не наблюдалось.

Постмаркетинговые наблюдения

Ниже приведены нежелательные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период применения препарата Мозобаил в дополнение к тем, которые были зафиксированы во время клинических исследований. Частоту нежелательных реакций определить было невозможно, т.к. сообщения о них были получены из популяции с неопределенным количеством пациентов, также как и возможную взаимосвязь с применением препарата.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения психики: необычные сновидения, кошмарные сновидения.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с применением препарата, были изменения голоса и шум в ушах. Данные явления имели временный характер и исчезали после прекращения терапии препаратом. Шум в ушах не связан со слуховыми нарушениями и не усиливается при проведении повторных курсов терапии препаратом.

Частота встречаемости нежелательных явлений при применении Тобрамицин-Гобби оценивалась следующим образом: иногда - от ≥ 0.1% до < 1%, редко - от ≥ 0.01 % до < 0.1%, очень редко - < 0.01 %.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, потеря аппетита, рвота, язвы слизистой ротовой полости; очень редко - диарея, абдоминальная боль и кандидоз слизистой оболочки ротовой полости.

Со стороны системы кроветворения: редко - лимфаденопатия.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение; очень редко - сонливость.

Со стороны дыхательной системы: иногда - изменение голоса (включая охриплость), афония, одышка, усиление кашля, фарингит; редко - бронхоспазм, стеснение в области грудины, увеличение количества мокроты, кровохарканье, ухудшение показателей функции внешнего дыхания, ларингит, носовые кровотечения, ринит, обострение бронхиальной астмы; очень редко - гипервентиляция, гипоксия, синусит.

Со стороны органов чувств: возможна ототоксичность (часто - звон, гул в ушах); очень редко - боль в ушах; отдельные случаи частичной или полной потери слуха), вестибулярные и лабиринтные нарушения (очень редко - нарушения координации, редко - головокружение, тошнота, рвота, неустойчивость); редко - искажение вкуса.

Со стороны организма в целом: редко - боль в груди, астения, лихорадка, головная боль; очень редко - аллергические реакции, включая крапивницу и кожный зуд, грибковая инфекция, общее недомогание, боль в спине.

Дерматологические реакции: редко - сыпь.

Такие признаки, как изменение цвета мокроты, инфекции дыхательных путей, миалгия, носовые полипы и средний отит, являются симптомами муковисцидоза, однако взаимосвязь между применением препарата и возникновением этих явлений исключить нельзя.

При применении препарата не отмечалось нефротоксического действия.

У пациентов, которым проводилась длительная предшествующая терапия аминогликозидами, а также у пациентов, получающих сопутствующую в/в терапию аминогликозидами, были зарегистрированы несколько случаев потери слуха.

С парентеральной терапией аминогликозидами связаны такие побочные эффекты, как ототоксичность и нефротоксичность.

Механизм действия

Плериксафор представляет собой производное бициклама и является селективным обратимым антагонистом CXCR4 хемокинового рецептора, блокируя его за счет связывания с когнатным лигандом, фактором стромальных клеток-1α (SDF-1α), также известным как CXCL12. Считается, что индуцированный плериксафором лейкоцитоз и увеличение количества циркулирующих гемопоэтических прогениторных клеток является результатом нарушения связи между CXCR4 и его когнатным лигандом, которое приводит к появлению в системном кровотоке как зрелых, так и полипотентных клеток. CD34+ клетки, мобилизованные с помощью плериксафора, являются функциональными и способными к приживлению, с долгосрочным потенциалом восстановления популяции.

Фармакодинамика

В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с лимфомой и множественной миеломой (AMD3100-3101 и AMD3100-3102 соответственно) оценивалось увеличение содержания CD34+ клеток (клеток/мкл) за 24 ч, в течение дня перед первым аферезом (Таблица 1). В оцениваемый 24-часовой период первая доза плериксафора (0.24 мг/кг) или плацебо вводилась за 10-11 ч до афереза.

Таблица 1. Увеличение числа CD34+ клеток в периферической крови после введения препарата Мозобаил совместно с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ)

В исследованиях фармакодинамики у здоровых добровольцев с применением только плериксафора пик мобилизации CD34+ клеток наблюдался в течение 6-9 ч после введения препарата. При исследовании фармакодинамики как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с применением схемы мобилизации, включающей Г-КСФ и плериксафор в тех же дозах, наблюдался более длительный подъем CD34+ клеток в периферической крови в течение с 4 ч до 18 ч после введения препарата, пик был отмечен между 10 ч и 14 ч.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Мозобаил у детей и подростков в возрасте до 18 лет в клинических исследованиях не изучались.

Европейское медицинское агентство отказалось от обязательного предоставления компанией результатов исследований по применению препарата Мозобаил у детей и подростков в возрасте до 18 лет при миелосупрессии (вследствие химиотерапии, проводимой для лечения злокачественных новообразований), требующей аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Антибиотик группы аминогликозидов, продуцируется грибами вида Streptomyces tenebrarius. Угнетает синтез белка в микробной клетке, что приводит к нарушению проницаемости клеточной мембраны, ее повреждению и гибели бактериальной клетки.

Активен в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Бактерицидные концентрации тобрамицина равны или немного превышают минимальные ингибирующие концентрации в отношении Pseudomonas aeruginosa (МИК).

При ингаляционном применении тобрамицина у большинства пациентов с муковисцидозом концентрация тобрамицина в мокроте была в 25 раз выше МИК для Pseudomonas aeruginosa.

В группу чувствительных к тобрамицину микроорганизмов входят: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus.

Нечувствительными являются: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.

Фармакокинетику плериксафора изучали у пациентов с лимфомой и множественной миеломой с применением клинической дозы (0.24 мг/кг) после предварительного лечения Г-КСФ (10 мкг/кг 1 раз/сут в течение от 2 до 4 дней, при необходимости курс продлевали до 7 дней).

Всасывание

Плериксафор быстро всасывается после п/к введения, C_max достигается приблизительно через 30-60 мин (Т_max). После п/к введения плериксафора в дозе 0.24 мг/кг, которому предшествовало предварительное лечение Г-КСФ в течение 4 дней подряд, С_max плериксафора в плазме крови и среднее значение AUC_0-24 составили 887±217 нг/мл и 4337±922 нг×ч/мл соответственно.

Распределение

Плериксафор умеренно связывается с белками плазмы человека (до 58%). Кажущийся V_d плериксафора составляет 0.3 л/кг, это говорит о том, что препарат склонен к распределению во внесосудистом пространстве, но не ограничен им.

Метаболизм

В экспериментах in vitro плериксафор не подвергался метаболизму печеночными микросомами человека и эмбриональными гепатоцитами человека. Также in vitro было показано, что препарат не угнетает основные метаболизирующие изоферменты цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4/5). В экспериментах in vitro с человеческими гепатоцитами плериксафор не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Полученные данные позволяют предположить, что потенциал лекарственного взаимодействия, опосредованного системой Р450, для плериксафора низок.

Выведение

Основной путь элиминации плериксафора - выведение почками. После введения плериксафора в дозе 0.24 мг/кг здоровым добровольцам с нормальной функцией почек, примерно 70% препарата выводилось с мочой в неизмененном виде в течение первых 24 ч после введения. T_1/2 составляет 3-5 ч. По данным исследований in vitro с использованием клеточных моделей MDCKII и MDCKII-MDR1, плериксафор не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У лиц с различной степенью почечной недостаточности клиренс плериксафора после однократной дозы (0.24 мг/кг) уменьшался; наблюдалась положительная корреляция с КК. Средние показатели AUC_0-24 для плериксафора, вводимого субъектам с почечной недостаточностью легкой (КК 51-80 мл/мин), умеренной (КК 31-50 мл/мин) и тяжелой (КК ≤30 мл/мин) степени, составили 5410, 6780 и 6990 нг×ч/мл соответственно, что превышает значения экспозиции препарата, наблюдаемые при нормальной функции почек (5070 нг×ч/мл). Почечная недостаточность не оказывала влияния на С_max.

Популяционный анализ не выявил различий фармакокинетики плериксафора в зависимости от пола и возраста.

Данные по фармакокинетике у детей ограничены.

Тобрамицин не активно проникает через мембраны эпителиальных клеток. Системная биодоступность тобрамицина после ингаляции зависит только от фракции активного вещества, достигнувшей дыхательных путей, т.к. тобрамицин не всасывается при приеме внутрь. Биодоступность тобрамицина индивидуальная и зависит от анатомических и функциональных особенностей дыхательных путей и от свойств ингалятора. Через 10 мин после ингаляции 300 мг тобрамицина средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет 1237 мкг/г (35-7414 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте. После 20 недель применения средняя концентрация активного вещества в мокроте через 10 мин после ингаляции составляет 1154 мкг/г (39-7414 мкг/г). Спустя 2 ч после ингаляции содержание тобрамицина в мокроте составляет 14% от его концентрации в мокроте через 10 мин после ингаляции.

Средняя концентрация тобрамицина в плазме через 1 ч после ингаляции в дозе 300 мг у пациентов с муковисцидозом составляет 0.95 мкг/мл (максимально допустимое содержание тобрамицина в плазме крови - 3.62 мкг/мл). Через 20 недель после начала лечения средняя концентрация тобрамицина в плазме крови спустя 1 ч после ингаляции составляет 1.05 мкг/мл. После ингаляции тобрамицин, в основном, концентрируется в дыхательных путях. Связывание тобрамицина белками плазмы крови незначительно.

Тобрамицин не метаболизируется и в неизмененном виде выводится почками.

Тобрамицин выводится почками путем клубочковой фильтрации в неизменном виде.

T_1/2 тобрамицина из плазмы крови после ингаляции 300 мг составляет 3 ч у пациентов с муковисцидозом.

Данных по применению плериксафора у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие тератогенного действия препарата. Пациент должен быть проинформирован, что применение плериксафора при беременности может привести к врожденным порокам развития. Применение препарата Мозобаил при беременности возможно только в тех случаях, когда польза от применения превышает потенциальный риск.

Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо использовать эффективные средства контрацепции.

Данные о возможном проникновении плериксафора в грудное молоко отсутствуют, поэтому риск для грудного ребенка не может быть исключен. Во время терапии препаратом Мозобаил следует прекратить грудное вскармливание.

Назначать препарат при беременности следует только при наличии жизненных показаний и в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение препарата у беременных женщин не изучалось. В экспериментальных исследованиях тобрамицин не оказывал тератогенного эффекта. Однако при применении во время беременности аминогликозиды могут оказывать повреждающее действие на плод (врожденная глухота). Решение о назначении препарата при беременности должен принимать врач. Необходимо проинформировать пациенток, получающих терапию препаратом при беременности или планирующих забеременеть, о потенциальном риске для плода. Неизвестно, выделяется ли тобрамицин с грудным молоком после ингаляции препарата. Учитывая возможное ототоксическое и нефротоксическое действие тобрамицина, при необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Применение препарата противопоказано в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием опыта применения).

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 года.

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При КК≤50 мл/мин рекомендуется коррекция дозы препарата.

Мобилизация опухолевых клеток у пациентов с лейкозами

Препарат Мозобаил и Г-КСФ назначали при остром миелоидном и плазмоцитарном лейкозах в рамках программы по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке. При этом в отдельных случаях наблюдалось увеличение числа циркулирующих лейкемических клеток. Плериксафор, назначаемый для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, может вызвать мобилизацию клеток опухоли с последующим их попаданием в продукт афереза. Поэтому плериксафор не рекомендуется применять при лейкозах для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и их последующего забора.

Гематологические эффекты

Гиперлейкоцитоз. Препарат Мозобаил, назначаемый в сочетании с Г-КСФ, увеличивает не только популяцию гемопоэтических стволовых клеток, но и количество циркулирующих лейкоцитов. Во время применения препарата Мозобаил следует контролировать количество лейкоцитов. Следует тщательно оценивать каждый случай назначения препарата Мозобаил пациентам, у которых количество нейтрофилов в периферической крови превышает 50 000 клеток/мкл.

Тромбоцитопения. Тромбоцитопения является известным осложнением афереза и наблюдается у пациентов, получающих препарат Мозобаил. Число тромбоцитов необходимо контролировать у всех пациентов, которые получают препарат Мозобаил и которым планируется проведение афереза.

Возможность мобилизации опухолевых клеток у пациентов с лимфомой и множественной миеломой

Последствия потенциальной реинфузии опухолевых клеток должным образом не изучены. При применении препарата Мозобаил в сочетании с Г-КСФ (для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме или множественной миеломе) возможно высвобождение клеток опухоли из костного мозга и их последующий забор при лейкоферезе. Клиническое значение возможного риска мобилизации опухолевых клеток определено не полностью. В клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой не наблюдалось мобилизации клеток опухоли при применении плериксафора.

Аллергические реакции

Аллергические реакции легкой и средней степени разрешались спонтанно или купировались соответствующей терапией (например, антигистаминные препараты, ГКС, гидратация, оксигенотерапия). Серьезные реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактические реакции (некоторые из них были жизнеугрожающими с клинически значимым снижением АД и шоком), были зарегистрированы у пациентов, получающих Мозобаил. Рекомендуется наблюдение пациентов во время и после введения Мозобаила в течение, по крайней мере, 30 мин после каждого применения препарата. Потенциальный риск аллергических реакций требует соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Вазовагальные реакции

После п/к инъекций препарата могут отмечаться вазовагальные реакции, ортостатическая гипотензия и/или синкопе. В связи с возможностью развития таких реакций необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. В основном эти реакции развивались в течение 1 ч после применения препарата Мозобаил.

Спленомегалия

В доклинических исследованиях наблюдалось увеличение абсолютной и относительной массы селезенки, связанное с экстрамедуллярным кроветворением, при длительном (2-4 недели) ежедневном введении плериксафора крысам (п/к инъекции; доза препарата превышала дозу, рекомендованную для человека, в 4 раза).

В клинических исследованиях влияние плериксафора на размер селезенки специально не оценивалось. Таким образом, нельзя полностью исключить возможность увеличения селезенки на фоне приема плериксафора и Г-КСФ. В очень редких случаях назначение Г-КСФ приводит к разрыву селезенки. Об этом следует помнить, когда пациенты, получающие препарат Мозобаил в сочетании с Г-КСФ, предъявляют жалобы на боли в левом подреберье и/или в области лопатки или плеча.

Контроль лабораторных показателей

У пациентов, получающих препарат Мозобаил и проходящих аферез, необходимо контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов крови.

Натрий

Каждая доза препарата Мозобаил содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически его не содержит.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Поскольку у некоторых пациентов наблюдалось головокружение, утомляемость или вазовагальные реакции, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения муковисцидоза.

Препарат не следует разводить или смешивать с другими лекарственными средствами, в т.ч. в емкости небулайзера.

Если после однократного ингаляционного применения в ампуле остался неиспользованный раствор препарата, его следует утилизировать надлежащим образом. Повторное применение неиспользованного раствора недопустимо.

Лечение препаратом, чередуя курсы терапии с перерывами, проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При ухудшении течения заболевания на фоне лечения тобрамицином следует рассмотреть вопрос о назначении дополнительной антимикробной терапии, активной в отношении Pseudomonas aeruginosa.

При применении препарата продолжают соблюдать стандартный режим физиотерапевтических процедур.

При необходимости лечение бронходилататорами может быть продолжено. Комплексную терапию рекомендуется проводить в следующем порядке: прием бронходилататоров, физиотерапевтические процедуры, ингаляции других лекарственных средств и в заключении - ингаляция тобрамицином.

Поскольку после ингаляции тобрамицином в редких случаях отмечалось развитие бронхоспазма, первую дозу препарата вдыхают под наблюдением врача. Назначенную бронхолитическую терапию следует провести до проведения первой ингаляции препарата.

До и после вдыхания тобрамицина необходимо определить функцию внешнего дыхания - объем фиксированного выдоха (ОФВ₁). При развитии бронхоспазма у больных, не получающих бронхолитическую терапию, определение ОФВ₁ необходимо повторить, в отдельных случаях с применением бронходилататоров. Если бронхоспазм не устраняется после использования бронходилататоров, то причиной его развития может быть повышенная чувствительность к препарату. При подозрении на аллергическую реакцию ингаляции тобрамицина следует прекратить и начать соответствующую бронхолитическую терапию.

Перед началом терапии препаратом необходимо провести оценку функции почек. Через каждые 6 полных циклов терапии тобрамицином повторно определяют содержание мочевины и креатинина в плазме крови (1 цикл представляет собой 28-дневный курс лечения и следующий затем 28-дневный перерыв).

При наличии признаков нефротоксичности лечение препаратом следует прекратить до тех пор, пока содержание тобрамицина в плазме крови не станет ниже 2 мкг/мл. После этого по усмотрению врача лечение может быть возобновлено. У больных с нарушением функции почек необходимо регулярно определять концентрацию тобрамицина в плазме крови.

При использовании препарата вместе с аминогликозидами, вводившимися в/в, или у больных, ранее получавших длительную в/в терапию аминогликозидами, наблюдались случаи ухудшения слуха. Учитывая потенциальную ототоксичность аминогликозидов, во время лечения препаратом необходимо проводить определение остроты слуха у больных с любыми нарушениями слуха (шум в ушах, снижение остроты слуха), а также при риске появления таких осложнений (особенно при наличии предшествующей длительной системной терапии аминогликозидами). У больных, получавших ранее длительное системное лечение аминогликозидами, до назначения препарата необходимо провести определение остроты слуха.

Учитывая риск развития кумулятивной токсичности, необходимо обеспечить наблюдение за больными, получающими сопутствующую парентеральную терапию другими аминогликозидными антибиотиками.

Аминогликозиды могут оказывать курареподобное действие на нейромышечную передачу и усиливать мышечную слабость.

Существует теоретически возможный риск, что у пациентов при лечении ингаляционным тобрамицином может развиться резистентность Pseudomonas aeruginosa к в/в тобрамицину.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось. Однако, учитывая, что препарат может вызывать головокружение или сонливость, следует соблюдать осторожность при осуществлении данных видов деятельности.

Исследований по изучению лекарственного взаимодействия препарата не проводилось. Тесты, проведенные in vitro, показали, что плериксафор не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, а также не подавляет и не усиливает их активность. Согласно исследованиям in vitro, плериксафор не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Добавление ритуксимаба к "режиму мобилизации" (плериксафор и Г-КСФ) в клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой, не оказывало влияния на безопасность пациента или концентрацию CD34+ клеток.

Усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов.

Снижает эффект антимиастенических лекарственных средств.

Необходимо избегать одновременного и/или последовательного применения тобрамицина с препаратами, обладающими нефротоксичностью или ототоксичностью.

Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изменения концентраций антибиотика в плазме крови и тканях.

Тобрамицин не следует применять вместе с фуросемидом, мочевиной или маннитолом.

Амфотерицин В, цефалотин, циклоспорин, полимиксины усиливают нефротоксический эффект препарата.

Соединения платины также могут увеличивать потенциальную токсичность вводимых парентерально аминогликозидов (возможно усиление нефротоксического и ототоксического действия).

Ингибиторы холинэстеразы, ботулинические нейротоксины усиливают воздействие на нейромышечную проводимость.

Случаев передозировки зафиксировано не было. С учетом ограниченных данных о применении препарата в дозе, превышающей рекомендованную (до 0.48 мг/кг), можно предположить, что частота нарушений со стороны ЖКТ, вазовагальных реакций, ортостатической гипотензии и/или синкопе может увеличиваться.

Ингаляционное введение обеспечивает низкую абсорбцию и биодоступность препарата. Тобрамицин плохо всасывается из ЖКТ, поэтому при случайном приеме препарата внутрь токсическое действие маловероятно.

Одним из симптомов передозировки препарата является сильная охриплость.

Симптомы передозировки при случайном в/в введении препарата включали: головокружение, шум в ушах, снижение слуха, дыхательную недостаточность и/или блокаду нервно-мышечного проведения, а также нарушения функции почек.

Для диагностики передозировки препаратом необходимо определить концентрацию тобрамицина в плазме крови.

В случае передозировки препарата следует обеспечить наблюдение за пациентом и назначить соответствующее симптоматическое лечение.