Мозобаил и Тригрим

• для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации пациентам с лимфомой и множественной миеломой в сочетании с Г-КСФ.

• отеки, вызванные сердечной недостаточностью, заболеваниями печени, почек и легких;
• первичная гипертензия (применяется в монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными препаратами).

Лечение препаратом Мозобаил должен назначать и проводить квалифицированный онколог и/или гематолог. Мобилизация и аферез клеток должны проводиться в сотрудничестве с онкогематологическим центром, имеющим достаточный опыт в данной области, где есть возможность надлежащего контроля уровня гемопоэтических прогениторных клеток.

Рекомендованная доза плериксафора составляет 0.24 мг/кг/сут. Препарат вводят п/к за 6-11 ч до начала афереза после предварительной 4-дневной терапии Г-КСФ. В клинических исследованиях препарат Мозобаил обычно использовался в течение 2-4 дней подряд (до 7 дней непрерывного применения).

Для расчета дозы плериксафора используют среднее значение массы тела, измеряемое в течение 1 недели до введения первой дозы препарата.

В клинических исследованиях дозу плериксафора рассчитывали на основании массы тела пациентов, у которых отклонения массы тела от идеальной составляли не более 175%. Режим дозирования и особенности лечения пациентов, отклонения массы тела у которых составляют более 175% от идеальной, не изучали.

Дозу препарата Мозобаил (в мл) рассчитывают по формуле: 0.012 × фактическая масса тела (кг).

Учитывая, что воздействие препарата с увеличением массы тела возрастает, доза плериксафора не должна превышать 40 мг/сут.

Рекомендованные сопутствующие препараты

В базовых клинических исследованиях, поддерживающих лечение препаратом Мозобаил, все пациенты получали Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг, утром, в течение 4 дней подряд до первого введения плериксафора, а затем каждое утро до проведения афереза.

У пациентов с нарушением функции почек при КК≤50 мл/мин дозу плериксафора следует уменьшить на 1/3 до 0.16 мг/кг/сут. Клинические данные по применению скорректированной дозы препарата ограничены. Имеющийся опыт клинического применения плериксафора не позволяет дать рекомендаций по дозированию препарата при КК<20 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Учитывая, что воздействие препарата с увеличением массы тела возрастает, доза плериксафора не должна превышать 27 мг/сут, если КК≤50 мл/мин. КК (мл/мин) рассчитывают по формуле:

Мужчины

Женщины: КК (мл/мин) = 0.85 × значение, рассчитанное по формуле для мужчин.

Опыт применения препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата Мозобаил для лечения детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При КК≤50 мл/мин рекомендуется коррекция дозы препарата. Следует помнить, что с возрастом вероятность снижения почечной функции увеличивается, поэтому у пациентов пожилого возраста дозу препарата следует подбирать с осторожностью.

Правила введения препарата

Для п/к введения. Один флакон препарата Мозобаил предназначен для однократного применения.

Перед введением необходимо осмотреть флакон. Если в препарате присутствуют механические включения или есть изменения цвета раствора, его вводить нельзя. Препарат Мозобаил является стерильным препаратом, не содержащим консерванты, поэтому в процессе набора содержимого флакона в шприц для п/к инъекций необходимо соблюдать правила асептики.

Исследования по совместимости препарата Мозобаил с другими препаратами не проводились, поэтому не следует его смешивать с другими препаратами в одном шприце.

Препарат, оставшийся после введения необходимой дозы, должен быть уничтожен.

Препарат принимают внутрь. Пища не оказывает влияния на всасываемость препарата, поэтому Тригрим можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

При отеках препарат назначают в дозе 5 мг (1/4 таб.) 1 раз/сут. При необходимости дозу можно постепенно увеличить до 20 мг (1 таб.) 1 раз/сут. В отдельных случаях рекомендуется до 40 мг (2 таб.) Тригрима в сутки.

При застойной сердечной недостаточности назначают в дозе 5-20 мг (1/4-1 таб.) 1 раз/сут. При необходимости суточную дозу можно постепенно увеличивать, удваивая ее, максимум до 200 мг (10 таб).

При хронической почечной недостаточности начальная доза составляет 20 мг/сут (1 таб). При необходимости эту дозу можно постепенно увеличивать, удваивая ее, до достижения оптимального диуретического действия. Максимальная суточная доза - 200 мг (10 таб.).

При циррозе печени препарат назначают в дозе 5-10 мг (1/4-1/2 таб.) 1 раз/сут. При необходимости эту дозу можно постепенно увеличивать, удваивая ее, до достижения соответствующего диуретического действия. Не проводилось соответствующим образом контролируемых исследований у пациентов с заболеваниями печени с применением препарата в дозах более 40 мг/сут (2 таб.).

При первичной артериальной гипертензии начальная доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут и назначается с использованием препаратов торасемида в дозировках 2.5 мг и 5 мг. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до 5 мг/сут (1/4 таб.). По данным исследований, доза более 5 мг/сут (1/4 таб.) не приводит к дальнейшему снижению АД. Максимальный эффект достигается примерно после 12 недель непрерывного лечения.

Нет данных относительно применения препарата Тригрим у детей.

Пропуск приема препарата

Если пациент пропустил прием дозы, следует принять ее, как только он об этом вспомнит. Если пациент об этом не вспомнил до времени приема следующей дозы, не следует принимать пропущенную дозу, необходимо вернуться к обычному графику приема. Не следует принимать двойную дозу препарата.

Прекращение приема препарата

Пациенту следует продолжать принимать препарат столько, сколько назначит врач. Не следует прекращать прием препарата, не проконсультировавшись предварительно с врачом.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием опыта применения);
• повышенная чувствительность к плериксафору или любым вспомогательным веществам препарата.

• повышенная чувствительность к торасемиду и сульфонилмочевине или к любому из вспомогательных веществ;
• почечная недостаточность с анурией;
• печеночная кома и прекома;
• артериальная гипотензия;
• сердечная аритмия;
• ранее диагностированная гиповолемия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• одновременное применение с аминогликозидами или цефалоспоринами или нарушение функции почек из-за применения лекарственных препаратов, вызывающих поражение почек;
• возраст менее 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью: сахарный диабет; подагра; нарушения водно-электролитного баланса; нарушение функции печени; цирроз печени; предрасположенность к гиперурикемии.

Данные по безопасности применения препарата Мозобаил в сочетании с Г-КСФ у онкологических пациентов с лимфомой и множественной миеломой были получены в 2 плацебо-контролируемых (фаза III) и 10 неконтролируемых исследованиях (фаза II) у 543 пациентов. Пациенты получали лечение плериксафором в дозе 0.24 мг/кг/сут п/к. Длительность лечения в этих исследованиях составила от 1 до 7 дней непрерывно (медиана - 2 дня).

В двух исследованиях (фаза III) с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой (AMD3100-3101 и AMD3100-3102 соответственно) был исследован 301 пациент, получавший лечение препаратом Мозобаил и Г-КСФ, и 292 пациента, получавших плацебо и Г-КСФ. Суточная доза Г-КСФ составляла 10 мкг/кг утром в течение 4 дней подряд до первой инъекции плериксафора или плацебо, а также каждое утро до проведения афереза.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые чаще наблюдались в группе, получавшей препарат Мозобаил и Г-КСФ, чем в группе плацебо и Г-КСФ. Частота нежелательных реакций, связанных с лечением, составила ≥1% среди пациентов, получавших препарат Мозобаил, при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и аферезе, а также перед химиотерапией/миелоаблятивной терапией при подготовке к трансплантации.

Нежелательные реакции указаны в соответствии с системно-органным классом и частотой возникновения. Частоту определяли на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

При использовании химиотерапии/абляции в рамках подготовки к трансплантации не было отмечено значимой разницы в частоте нежелательных реакций между группами лечения через 12 мес после трансплантации.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в группе препарата Мозобаил чаще, чем в группе плацебо, связанные с применением препарата Мозобаил при проведении мобилизации и афереза в III фазе исследований.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны психики: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - метеоризм, боли в животе, рвота, вздутие живота, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, запор, диспептические явления, гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - гипергидроз, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, скелетно-мышечная боль.

Прочие: очень часто - реакции в местах инъекции; часто - усталость, недомогание.

Нежелательные реакции у пациентов с лимфомой и множественной миеломой, получавших препарат Мозобаил в контролируемых исследованиях III фазы и неконтролируемых исследованиях, включая исследование II фазы, в котором препарат Мозобаил использовали в режиме монотерапии для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, сходны. У пациентов с онкологическими заболеваниями частота нежелательных реакций не отличалась в зависимости от заболевания, возраста или пола.

Аллергические реакции: аллергические реакции включали в себя одно или несколько следующих нежелательных реакций: крапивница (n=2), периорбитальный отек (n=2), одышка (n=1) или гипоксия (n=1). Данные реакции были легкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение приблизительно 30 мин после введения препарата Мозобаил.

Инфаркт миокарда: согласно клиническим исследованиям, 7 из 679 онкологических пациентов перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г-КСФ. Все случаи инфаркта миокарда наблюдались как минимум через 14 дней после последнего введения препарата Мозобаил. Кроме того, две пациентки, участвовавшие в программе по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке, перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г-КСФ. Один из случаев инфаркта миокарда произошел через 4 дня после последнего введения препарата Мозобаил. Отсутствие временной связи у 8 из 9 пациентов и профиль риска участников, перенесших инфаркт миокарда, не позволяют считать препарат Мозобаил независимым фактором риска инфаркта миокарда у пациентов, получающих Г-КСФ.

Вазовагальные реакции: вазовагальные реакции (ортостатическая гипотензия и/или синкопе) отмечались менее чем у 1% участников клинических исследований по применению препарата Мозобаил (онкологических пациентов и здоровых добровольцев), получавших плериксафор в дозе ≤0.24 мг/кг. В большинстве случаев данные явления наблюдались в течение 1 ч после введения препарата Мозобаил.

Со стороны пищеварительной системы: в клинических исследованиях по применению препарата Мозобаил у онкологических пациентов сообщения о тяжелых нарушениях со стороны ЖКТ (включая диарею, тошноту, рвоту, боли в животе) регистрировались редко.

Парестезии: парестезии часто наблюдаются у онкологических пациентов после аутотрансплантации вследствие проводимых многочисленных медицинских процедур. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы частота парестезии составила 20.6% и 21.2% в группах плериксафора и плацебо соответственно.

Гиперлейкоцитоз: в исследованиях III фазы увеличение количества лейкоцитов за день до афереза или в любой день афереза до 100×10⁹/л и выше наблюдалось у 7% пациентов, получавших препарат Мозобаил, и у 1% пациентов, получавших плацебо. При этом осложнения или клинические проявления лейкоцитоза отсутствовали.

Пациенты пожилого возраста: 24% участников двух плацебо-контролируемых клинических исследований по применению плериксафора были старше 65 лет. Значимых различий по частоте нежелательных реакций в подгруппе пациентов пожилого возраста (по сравнению с пациентами более молодого возраста) не наблюдалось.

Постмаркетинговые наблюдения

Ниже приведены нежелательные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период применения препарата Мозобаил в дополнение к тем, которые были зафиксированы во время клинических исследований. Частоту нежелательных реакций определить было невозможно, т.к. сообщения о них были получены из популяции с неопределенным количеством пациентов, также как и возможную взаимосвязь с применением препарата.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения психики: необычные сновидения, кошмарные сновидения.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - снижение числа эритроцитов и лейкоцитов, а также тромбоцитов.

Со стороны обмена веществ: в отдельных случаях - гиповолемия, нарушения электролитного баланса, гипокалиемия, повышение содержания в сыворотке крови мочевой кислоты, глюкозы и липидов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях, из-за сгущения крови, возникают расстройства кровообращения и тромбоэмболии, снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: различные дисфункции ЖКТ, потеря аппетита, сухость во рту, в отдельных случаях может развиться панкреатит, повышение уровня активности печеночных ферментов (например, ГГТ).

Со стороны почек и мочевыводяищх путей: острая задержка мочи, повышение уровня мочевины и креатинина в плазме.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость, спутанность сознания, судороги, а также парестезии конечностей.

Со стороны органов чувств: расстройства зрения, шум в ушах, глухота.

Аллергические реакции: кожный зуд, высыпания и фотосенсибилизация.

Механизм действия

Плериксафор представляет собой производное бициклама и является селективным обратимым антагонистом CXCR4 хемокинового рецептора, блокируя его за счет связывания с когнатным лигандом, фактором стромальных клеток-1α (SDF-1α), также известным как CXCL12. Считается, что индуцированный плериксафором лейкоцитоз и увеличение количества циркулирующих гемопоэтических прогениторных клеток является результатом нарушения связи между CXCR4 и его когнатным лигандом, которое приводит к появлению в системном кровотоке как зрелых, так и полипотентных клеток. CD34+ клетки, мобилизованные с помощью плериксафора, являются функциональными и способными к приживлению, с долгосрочным потенциалом восстановления популяции.

Фармакодинамика

В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с лимфомой и множественной миеломой (AMD3100-3101 и AMD3100-3102 соответственно) оценивалось увеличение содержания CD34+ клеток (клеток/мкл) за 24 ч, в течение дня перед первым аферезом (Таблица 1). В оцениваемый 24-часовой период первая доза плериксафора (0.24 мг/кг) или плацебо вводилась за 10-11 ч до афереза.

Таблица 1. Увеличение числа CD34+ клеток в периферической крови после введения препарата Мозобаил совместно с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ)

В исследованиях фармакодинамики у здоровых добровольцев с применением только плериксафора пик мобилизации CD34+ клеток наблюдался в течение 6-9 ч после введения препарата. При исследовании фармакодинамики как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с применением схемы мобилизации, включающей Г-КСФ и плериксафор в тех же дозах, наблюдался более длительный подъем CD34+ клеток в периферической крови в течение с 4 ч до 18 ч после введения препарата, пик был отмечен между 10 ч и 14 ч.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Мозобаил у детей и подростков в возрасте до 18 лет в клинических исследованиях не изучались.

Европейское медицинское агентство отказалось от обязательного предоставления компанией результатов исследований по применению препарата Мозобаил у детей и подростков в возрасте до 18 лет при миелосупрессии (вследствие химиотерапии, проводимой для лечения злокачественных новообразований), требующей аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Основной механизм действия обусловлен обратимым связыванием торасемида с котранспортером Na⁺/2Cl^-/K⁺, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле, в результате этого снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия, что приводит к уменьшению осмотического давления внутриклеточной жидкости и реабсорбции воды.

При этом благодаря антиальдостероновому действию торасемид в меньшей степени, чем фуросемид вызывает гипокалиемию, при большей активности и продолжительности действия.

Фармакокинетику плериксафора изучали у пациентов с лимфомой и множественной миеломой с применением клинической дозы (0.24 мг/кг) после предварительного лечения Г-КСФ (10 мкг/кг 1 раз/сут в течение от 2 до 4 дней, при необходимости курс продлевали до 7 дней).

Всасывание

Плериксафор быстро всасывается после п/к введения, C_max достигается приблизительно через 30-60 мин (Т_max). После п/к введения плериксафора в дозе 0.24 мг/кг, которому предшествовало предварительное лечение Г-КСФ в течение 4 дней подряд, С_max плериксафора в плазме крови и среднее значение AUC_0-24 составили 887±217 нг/мл и 4337±922 нг×ч/мл соответственно.

Распределение

Плериксафор умеренно связывается с белками плазмы человека (до 58%). Кажущийся V_d плериксафора составляет 0.3 л/кг, это говорит о том, что препарат склонен к распределению во внесосудистом пространстве, но не ограничен им.

Метаболизм

В экспериментах in vitro плериксафор не подвергался метаболизму печеночными микросомами человека и эмбриональными гепатоцитами человека. Также in vitro было показано, что препарат не угнетает основные метаболизирующие изоферменты цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4/5). В экспериментах in vitro с человеческими гепатоцитами плериксафор не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Полученные данные позволяют предположить, что потенциал лекарственного взаимодействия, опосредованного системой Р450, для плериксафора низок.

Выведение

Основной путь элиминации плериксафора - выведение почками. После введения плериксафора в дозе 0.24 мг/кг здоровым добровольцам с нормальной функцией почек, примерно 70% препарата выводилось с мочой в неизмененном виде в течение первых 24 ч после введения. T_1/2 составляет 3-5 ч. По данным исследований in vitro с использованием клеточных моделей MDCKII и MDCKII-MDR1, плериксафор не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У лиц с различной степенью почечной недостаточности клиренс плериксафора после однократной дозы (0.24 мг/кг) уменьшался; наблюдалась положительная корреляция с КК. Средние показатели AUC_0-24 для плериксафора, вводимого субъектам с почечной недостаточностью легкой (КК 51-80 мл/мин), умеренной (КК 31-50 мл/мин) и тяжелой (КК ≤30 мл/мин) степени, составили 5410, 6780 и 6990 нг×ч/мл соответственно, что превышает значения экспозиции препарата, наблюдаемые при нормальной функции почек (5070 нг×ч/мл). Почечная недостаточность не оказывала влияния на С_max.

Популяционный анализ не выявил различий фармакокинетики плериксафора в зависимости от пола и возраста.

Данные по фармакокинетике у детей ограничены.

Всасывание

После приема внутрь торасемид быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max торасемида в плазме отмечается через 1-2 ч после приема. Биодоступность составляет около 80-91% и более при отеках.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 99%. V_d составляет 16 л.

Метаболизм

Метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 с образованием 3 метаболитов - M1, M3 и М5.

Выведение

T_1/2 торасемида и его метаболитов у здоровых добровольцев составляет 3-4 ч. Общий клиренс торасемида составляет 40 мл/мин и почечный клиренс - около 10 мл/мин. В среднем 80-83% принятой дозы выводится почками путем канальцевой секреции в неизменном виде (24-25%) и в виде метаболитов (M1 - 11-12%, М3 - 3%, М5 - 41-44%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности T_1/2 торасемида не изменяется.

Данных по применению плериксафора у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие тератогенного действия препарата. Пациент должен быть проинформирован, что применение плериксафора при беременности может привести к врожденным порокам развития. Применение препарата Мозобаил при беременности возможно только в тех случаях, когда польза от применения превышает потенциальный риск.

Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо использовать эффективные средства контрацепции.

Данные о возможном проникновении плериксафора в грудное молоко отсутствуют, поэтому риск для грудного ребенка не может быть исключен. Во время терапии препаратом Мозобаил следует прекратить грудное вскармливание.

Беременность

Торасемид не обладает тератогенным эффектом и фетотоксичностью, проникает через плацентарный барьер, вызывая нарушения водно-электролитного обмена и тромбоцитопению у плода.

Контролируемых исследований по применению торасемида у беременных не проводилось, препарат не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли торасемид в грудное молоко. При необходимости применения торасемида в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Применение препарата противопоказано в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием опыта применения).

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При КК≤50 мл/мин рекомендуется коррекция дозы препарата.

Мобилизация опухолевых клеток у пациентов с лейкозами

Препарат Мозобаил и Г-КСФ назначали при остром миелоидном и плазмоцитарном лейкозах в рамках программы по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке. При этом в отдельных случаях наблюдалось увеличение числа циркулирующих лейкемических клеток. Плериксафор, назначаемый для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, может вызвать мобилизацию клеток опухоли с последующим их попаданием в продукт афереза. Поэтому плериксафор не рекомендуется применять при лейкозах для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и их последующего забора.

Гематологические эффекты

Гиперлейкоцитоз. Препарат Мозобаил, назначаемый в сочетании с Г-КСФ, увеличивает не только популяцию гемопоэтических стволовых клеток, но и количество циркулирующих лейкоцитов. Во время применения препарата Мозобаил следует контролировать количество лейкоцитов. Следует тщательно оценивать каждый случай назначения препарата Мозобаил пациентам, у которых количество нейтрофилов в периферической крови превышает 50 000 клеток/мкл.

Тромбоцитопения. Тромбоцитопения является известным осложнением афереза и наблюдается у пациентов, получающих препарат Мозобаил. Число тромбоцитов необходимо контролировать у всех пациентов, которые получают препарат Мозобаил и которым планируется проведение афереза.

Возможность мобилизации опухолевых клеток у пациентов с лимфомой и множественной миеломой

Последствия потенциальной реинфузии опухолевых клеток должным образом не изучены. При применении препарата Мозобаил в сочетании с Г-КСФ (для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме или множественной миеломе) возможно высвобождение клеток опухоли из костного мозга и их последующий забор при лейкоферезе. Клиническое значение возможного риска мобилизации опухолевых клеток определено не полностью. В клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой не наблюдалось мобилизации клеток опухоли при применении плериксафора.

Аллергические реакции

Аллергические реакции легкой и средней степени разрешались спонтанно или купировались соответствующей терапией (например, антигистаминные препараты, ГКС, гидратация, оксигенотерапия). Серьезные реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактические реакции (некоторые из них были жизнеугрожающими с клинически значимым снижением АД и шоком), были зарегистрированы у пациентов, получающих Мозобаил. Рекомендуется наблюдение пациентов во время и после введения Мозобаила в течение, по крайней мере, 30 мин после каждого применения препарата. Потенциальный риск аллергических реакций требует соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Вазовагальные реакции

После п/к инъекций препарата могут отмечаться вазовагальные реакции, ортостатическая гипотензия и/или синкопе. В связи с возможностью развития таких реакций необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. В основном эти реакции развивались в течение 1 ч после применения препарата Мозобаил.

Спленомегалия

В доклинических исследованиях наблюдалось увеличение абсолютной и относительной массы селезенки, связанное с экстрамедуллярным кроветворением, при длительном (2-4 недели) ежедневном введении плериксафора крысам (п/к инъекции; доза препарата превышала дозу, рекомендованную для человека, в 4 раза).

В клинических исследованиях влияние плериксафора на размер селезенки специально не оценивалось. Таким образом, нельзя полностью исключить возможность увеличения селезенки на фоне приема плериксафора и Г-КСФ. В очень редких случаях назначение Г-КСФ приводит к разрыву селезенки. Об этом следует помнить, когда пациенты, получающие препарат Мозобаил в сочетании с Г-КСФ, предъявляют жалобы на боли в левом подреберье и/или в области лопатки или плеча.

Контроль лабораторных показателей

У пациентов, получающих препарат Мозобаил и проходящих аферез, необходимо контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов крови.

Натрий

Каждая доза препарата Мозобаил содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически его не содержит.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Поскольку у некоторых пациентов наблюдалось головокружение, утомляемость или вазовагальные реакции, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

При длительном лечении рекомендуется проводить мониторинг электролитного баланса, глюкозы, мочевой кислоты, креатинина и липидов в крови.

При гипокалиемии, гипонатриемии, гиповолемии или расстройствах мочеиспускания до назначения препарата Тригрим проводят устранение всех перечисленных состояний.

С осторожностью следует применять при подагре или повышении концентрации мочевой кислоты.

При наличии сахарного диабета необходимо контролировать углеводный обмен.

При тромбоцитопении или угнетении функции костного мозга, а также при кожных высыпаниях следует отменить препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На начальном этапе приема не рекомендуется управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы из-за возможности появления головокружения.

Исследований по изучению лекарственного взаимодействия препарата не проводилось. Тесты, проведенные in vitro, показали, что плериксафор не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, а также не подавляет и не усиливает их активность. Согласно исследованиям in vitro, плериксафор не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Добавление ритуксимаба к "режиму мобилизации" (плериксафор и Г-КСФ) в клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой, не оказывало влияния на безопасность пациента или концентрацию CD34+ клеток.

Тригрим повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам при недостаточности калия или магния.

При одновременном приеме с минерало- и глюкокортикоидами, слабительными средствами возможно увеличение выведения калия.

Тригрим усиливает действие гипотензивных препаратов.

В высоких дозах Тригрим способен усиливать токсическое действие аминогликозидов, антибиотиков, цисплатина; нефротоксический эффект цефалоспоринов, а также кардио- и нейротоксическое действие лития.

Торасемид может усиливать действие курареподобных миорелаксантов и теофиллина.

При одновременном применении салицилатов в высоких дозах их токсическое действие может усиливаться, а действие противодиабетических средств, напротив, ослабляться.

Последовательный или одновременный прием торасемида с ингибиторами АПФ может приводить к преходящему падению АД. Этого можно избежать, уменьшив начальную дозу ингибитора АПФ, или же снизив дозу торасемида (или временно отменив его).

Торасемид снижает действие сосудосуживающих средств (эпинефрина и норэпинефрина).

НПВС и пробенецид могут уменьшать мочегонное и гипотензивное действие торасемида.

Колестирамин способен уменьшать всасывание торасемида из ЖКТ (в экспериментальных исследованиях на животных).

Случаев передозировки зафиксировано не было. С учетом ограниченных данных о применении препарата в дозе, превышающей рекомендованную (до 0.48 мг/кг), можно предположить, что частота нарушений со стороны ЖКТ, вазовагальных реакций, ортостатической гипотензии и/или синкопе может увеличиваться.

Симптомы: типичной картины отравления нет. При передозировке наблюдается форсированное мочеиспускание, сопровождающееся гиповолемией, нарушением электролитного баланса, с последующим падением АД, сонливостью, спутанностью сознания, коллапсом. Могут наблюдаться желудочно-кишечные расстройства.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Симптоматическое лечение предполагает снижение дозы или отмену препарата и одновременное восполнение потери жидкости и электролитов.