Анастрэкс и Глюконорм

• адъювантная терапия раннего рака молочной железы с положительными гормональными рецепторами у женщин в постменопаузе;
• первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы с положительным или неустановленным статусом гормональных рецепторов у женщин в постменопаузе;
• вторая линия терапии распространенного рака молочной железы, прогрессирующего после предшествующей терапии тамоксифеном.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых:

• при неэффективности диетотерапии, физических упражнений и предшествующей терапии метформином или глибенкламидом;
• для замещения предшествующей терапии двумя препаратами (метформином и глибенкламидом) у больных со стабильным и хорошо контролируемым уровнем глюкозы крови.

Внутрь. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой. Рекомендуется принимать препарат в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.

Взрослые, включая пожилых: по 1 мг внутрь 1 раз в сутки длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. В качестве адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения - 5 лет.

Нарушения функции почек: коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушения функции печени: коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени не требуется.

Препарат применяют внутрь, во время еды. Доза препарата определяется врачом индивидуально для каждого пациента в зависимости от уровня глюкозы крови.

Обычно начальная доза составляет 1 таб. (400 мг/2.5 мг)/сут. Каждые 1-2 недели после начала лечения дозу препарата корригируют в зависимости от уровня глюкозы крови. При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибекламидом назначают 1-2 таб. Глюконорма в зависимости от предыдущей дозы каждого компонента.

Максимальная суточная доза - 5 таб.

• выраженная печеночная недостаточность (безопасность и эффективность не установлены);
• сопутствующая терапия тамоксифеном или препаратами, содержащими эстрогены;
• пременопауза;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (безопасность и эффективность у детей не установлены);
• повышенная чувствительность к анастрозолу или другим компонентам препарата.

С осторожностью: остеопороз, гиперхолестеринемия, ишемическая болезнь сердца, нарушение функции печени, тяжелая почечная недостаточность (КК < 20 мл/мин), недостаточность лактазы,
непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в лекарственной форме препарата содержится лактоза).

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома;
• гипогликемия;
• тяжелые нарушения функции почек;
• острые состояния, которые могут приводить к изменению функции почек (дегидратация, тяжелая инфекция, шок);
• острые или хронические заболевания, сопровождающиеся гипоксией тканей (сердечная или дыхательная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, шок);
• печеночная недостаточность;
• порфирия;
• одновременный прием миконазола;
• инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства, травмы, обширные ожоги и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии;
• хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• лактацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал./сут);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду или другим производным сульфонилмочевины, а также к вспомогательным веществам.

Не рекомендуется применять препарат у лиц старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.

С осторожностью: лихорадочный синдром, надпочечниковая недостаточность, гипофункция передней доли гипофиза, заболевания щитовидной железы с нарушением ее функции.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (не менее 1/10), часто (более1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000, менее 1/100); редко (более 1/10000, менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - "приливы" крови к лицу.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; редко — триггерный палец.

Со стороны репродуктивной системы: часто - сухость слизистой оболочки влагалища, влагалищные кровотечения (в основном в течение первых недель после отмены или смены предшествующей гормональной терапии на анастрозол).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожная сыпь; часто - истончение волос, алопеция; очень редко - злокачественная эксудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота; часто - диарея, рвота, анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ; редко — повышение активности ГГТ и концентрации билирубина, гепатит.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто — повышенная сонливость, синдром запястного канала (в основном наблюдался у пациенток с факторами риска по данному заболеванию).

Со стороны метаболизма: часто - гиперхолестеринемия. Прием препарата может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани в связи со снижением концентрации циркулирующего эстрадиола, тем самым повышая риск возникновения остеопороза и переломов костей.

Аллергические реакции: часто - аллергические реакции; очень редко — анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница, анафилактический шок.

Прочие: очень часто - астения.

Со стороны углеводного обмена: возможна гипогликемия.

Со стороны ЖКТ и печени: редко - тошнота, рвота, боли в животе, потеря аппетита, "металлический" привкус во рту; в отдельных случаях - холестатическая желтуха, повышение активности печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, эритроцитопения; очень редко - агранулоцитоз, гемолитическая или мегалобластная анемия, панцитопения.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, слабость, повышенная утомляемость; редко - парезы, нарушения чувствительности.

Аллергические и иммунопатологические реакции: редко - крапивница, эритема, кожный зуд, повышение температуры тела, артралгия, протеинурия.

Дерматологические реакции: редко - фотосенсибилизация.

Со стороны обмена веществ: лактацидоз.

Прочие: острая реакция непереносимости алкоголя после его употребления, выражающаяся осложнениями со стороны органов кровообращения и дыхания (дисульфирамоподобная реакция: рвота, ощущение жара в лице и верхней части туловища, тахикардия, головокружение, головная боль).

Анастрозол является высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, с помощью которого у женщин андростендион и тестостерон в тканях превращаются в эстрон и эстрадиол соответственно. Снижение концентрации циркулирующего эстрадиола у больных раком молочной железы оказывает терапевтический эффект. У женщин в постменопаузе анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение концентрации эстрадиола на 80%.

Анастрозол не обладает прогестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью. В суточных дозах до 10 мг не оказывает эффекта на секрецию кортизола и альдостерона, следовательно при применении анастрозола не требуется заместительного введения кортикостероидов.

Глюконорм представляет собой фиксированную комбинацию двух пероральных гипогликемических средств различных фармакологических групп: метформина и глибенкламида.

Метформин относится к группе бигуанидов и снижает уровень глюкозы в сыворотке крови за счет повышения чувствительности периферических тканей к действию инсулина и усиления захвата глюкозы. Снижает всасывание углеводов в ЖКТ и тормозит глюконеогенез в печени. Препарат также оказывает благоприятное действие на липидный профиль крови, снижая уровень общего холестерина. ЛПНП и триглицеридов. Не вызывает гипогликемических реакций.

Глибенкламид относится к группе производных сульфонилмочевины II поколения. Стимулирует секрецию инсулина путем снижения порога раздражения глюкозой β-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает влияние инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани. Действует во второй стадии секреции инсулина.

После приема внутрь анастрозол быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч после приема внутрь (натощак). Пища незначительно уменьшает скорость всасывания, но не его степень и не приводит к клинически значимому влиянию на равновесную концентрацию анастрозола в плазме крови при однократном приеме суточной дозы. После 7-дневного приема препарата достигается приблизительно 90-95% равновесной концентрации анастрозола в плазме крови.

Сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы нет. Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.

Связь с белками плазмы крови - 40%.

Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе, при этом менее 10% экскретируется почками в неизмененном виде в течение 72 ч после приема препарата.

T_1/2 анастрозола из плазмы крови составляет 40-50 ч. Метаболизм анастрозола осуществляется N-дезалкилированием, гидроксилированием и глюкуронированием.

Метаболиты анастрозола выводятся преимущественно почками. Основной метаболит анастрозола - триазол, определяемый в плазме крови не обладает фармакологической активностью.

Клиренс анастрозола после перорального приема при циррозе печени или при нарушении функции почек не изменяется.

Глибенкламид

При приеме внутрь абсорбция из ЖКТ составляет 48-84 %. Время достижения C_max - 1-2 ч. V_d - 9-10 л. Связь с белками плазмы составляет 95%.

Почти полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов, один из которых выводится почками, а другой - кишечником. T_1/2 - от 3 до 10-16 ч.

Метформин

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ достаточно полно, в кале обнаруживается 20-30% дозы. Абсолютная биодоступность составляет от 50 до 60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается. Быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы.

Подвергается метаболизму в очень слабой степени и выводится почками. T_1/2 составляет приблизительно 9-12 ч.

При беременности применение Глюконорма противопоказано. При планировании беременности, а также в случае наступления беременности в период приема Глюконорма, препарат должен быть отменен и назначена инсулинотерапия.

Глюконорм противопоказан при грудном вскармливании, поскольку метформин проникает в грудное молоко. В этом случае необходимо перейти на инсулинотерапию или прекратить кормление грудью.

В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопауза должна быть подтверждена определением концентрации половых гормонов в сыворотке крови.

В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема анастрозола необходима консультация и наблюдение гинеколога.

Нет данных о применении анастрозола у пациенток с тяжелой степенью нарушений функции печени.

Поскольку анастрозол снижает концентрацию циркулирующего эстрадиола, это может привести к снижению минеральной плотности костной ткани. Поэтому у пациенток с остеопорозом или с повышенным риском развития остеопороза, минеральную плотность костной ткани следует оценивать методом денситометрии, например, DEXA-сканированием (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия) в начале лечения и регулярно на его протяжении. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки. В настоящий момент отсутствуют достаточные данные относительно положительного влияния бисфосфонатов на потерю минеральной плотности костной ткани, вызванной анастрозолом, или их пользы для профилактики.

Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов ГнРГ.

При рецепторнегативном раке молочной железы или при неэффективности предшествующей терапии тамоксифеном, эффективность анастрозола достаточно низкая.

Препараты, содержащие эстрогены, не должны назначаться одновременно с анастрозолом, так как эти препараты будут нивелировать его фармакологическое действие.

Эффективность и безопасность анастрозола и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при применении одного тамоксифена. Точный механизм данного явления пока не известен.

Неизвестно улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном применении с химиотерапией.

Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами

Некоторые побочные действия анастрозола, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены препарата и назначения инсулинотерапии.

Необходимо регулярно контролировать содержание глюкозы в крови натощак и после приема пищи.

Следует предупредить пациентов о повышенном риске возникновения гипогликемии в случаях приема этанола, НПВП, при голодании.

Необходима коррекция дозы при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания.

Во время лечения не рекомендуется принимать алкоголь.

За 48 ч до хирургического вмешательства или в/в введения йодсодержащего рентгеноконтрастного средства прием Глюконорма следует прекратить. Лечение Глюконормом рекомендуется возобновить через 48 ч.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Исследования по лекарственному взаимодействию с феназоном и циметидином указывают на то, что совместное применение анастрозола с другими препаратами вряд ли приведет к клинически значимому лекарственному взаимодействию, опосредованному цитохромом Р450.

На данный момент нет сведений о применении анастрозола в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Препараты, содержащие эстрогены, уменьшают фармакологическое действие анастрозола, в связи с чем они не должны назначаться одновременно с анастрозолом.

Не следует назначать тамоксифен одновременно с анастрозолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Усиливают гипогликемическое действие препарата ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (циметидин), противогрибковые средства (миконазол, флуконазол), НПВП (фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон), фибраты (клофибрат, безафибрат), противотуберкулезные средства (этионамид), салицитаты, антикоагулянты кумаринового ряда, анаболические стероиды, бета-адреноблокаторы, ингибиторы МАО, сульфаниламиды длительного действия, циклофосфамид, хлорамфеникол, фенфлурамин, флуоксетин, гуанетидин, пентоксифиллин, тетрациклин, теофиллин, блокаторы канальцевой секреции, резерпин, бромокриптин, дизопирамид, пиридоксин, другие гипогликемические препарата (акарбоза, бигуаниды, инсулин), аллопуринол.

Ослабляют эффект барбитураты, ГКС, адреностимуляторы (эпинефрин, клонидин), противоэпилептические препараты (фенитоин), блокаторы "медленных" кальциевых каналов, ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид), тиазидные диуретики, хлорталидон, фуросемид, триамтерен, аспарагиназа, баклофен, даназол, диазоксид, изониазид, морфин, ритодрин, сальбутамол, тербуталин, глюкагон, рифампицин, йодсодержащие гормоны щитовидной железы, соли лития, в высоких дозах - никотиновая кислота, хлорпромазин, пероральные контрацептивы и эстрогены.

Подкисляющие мочу лекарственные средства (аммония хлорид, кальция хлорид, аскорбиновая кислота в больших дозах) усиливают действие за счет уменьшения степени диссоциации и повышения реабсорбции глибенкламида.

Этанол усиливает вероятность развития лактацидоза.

Метформин уменьшает C_max и T_1/2 фуросемида на 31% и 42.3% соответственно.

Фуросемид увеличивает C_max метформина на 22%.

Нифедипин повышает абсорбцию, С_max замедляет выведение метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за тубулярные транспортные системы и при длительной терапии могут увеличить С_max метформина на 60%.

Описаны единичные случаи случайной передозировки препарата. Разовая доза анастрозола, которая могла бы привести к симптомам, угрожающим жизни, не установлена.

Специфического антидота не существует, в случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Можно индуцировать рвоту, если больной находится в сознании. Может быть проведен диализ. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль функций жизненно важных органов и систем.

Передозировка или наличие факторов риска могут спровоцировать развитие лактацидоза, т.к. в состав препарата входит метформин. При появлении симптомов лактацидоза (рвота, боли в животе, общая слабость, мышечные судороги) необходимо прекратить прием препарата. Лактацидоз является состоянием, требующим неотложной медицинской помощи; лечение лактацидоза должно проводиться в стационаре. Наиболее эффективным методом лечения является гемодиализ.

Передозировка также может привести к развитию гипогликемии из-за присутствия в составе препарата глибенкламида. Симптомы гипогликемии: чувство голода, повышенная потливость, слабость, сердцебиение, бледность кожных покровов, парестезия слизистой оболочки полости рта, тремор, общее беспокойство, головная боль, патологическая сонливость, расстройства сна, чувство страха, нарушение координации движений, временные неврологические расстройства. При прогрессировании гипогликемии возможна потеря больным самоконтроля и сознания.

При гипогликемии легкой или средней тяжести декстрозу (глюкозу) или раствор сахара принимают внутрь. В случае тяжелой гипогликемии (потеря сознания) вводят в/в 40% раствор декстрозы (глюкозы) или глюкагон в/в, в/м, п/к. После восстановления сознания больному необходимо дать пищу, богатую углеводами, во избежание повторного развития гипогликемии.