Анастрэкс и Клофелин

• адъювантная терапия раннего рака молочной железы с положительными гормональными рецепторами у женщин в постменопаузе;
• первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы с положительным или неустановленным статусом гормональных рецепторов у женщин в постменопаузе;
• вторая линия терапии распространенного рака молочной железы, прогрессирующего после предшествующей терапии тамоксифеном.

Внутрь. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой. Рекомендуется принимать препарат в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.

Взрослые, включая пожилых: по 1 мг внутрь 1 раз в сутки длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. В качестве адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения - 5 лет.

Нарушения функции почек: коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушения функции печени: коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени не требуется.

Внутрь. Режим дозирования устанавливают строго индивидуально. Максимальная разовая доза составляет 0.3 мг; максимальная суточная доза - 2.4 мг.

• выраженная печеночная недостаточность (безопасность и эффективность не установлены);
• сопутствующая терапия тамоксифеном или препаратами, содержащими эстрогены;
• пременопауза;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (безопасность и эффективность у детей не установлены);
• повышенная чувствительность к анастрозолу или другим компонентам препарата.

С осторожностью: остеопороз, гиперхолестеринемия, ишемическая болезнь сердца, нарушение функции печени, тяжелая почечная недостаточность (КК < 20 мл/мин), недостаточность лактазы,
непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в лекарственной форме препарата содержится лактоза).

Повышенная чувствительность к клонидину, AV-блокада II и III степени, СССУ, выраженная синусовая брадикардия, выраженные атеросклеротические изменения сосудов головного мозга, кардиогенный шок, депрессия, облитерирующие заболевания периферических артерий, одновременное применение трициклических антидепрессантов, этанола, беременность, период лактации.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (не менее 1/10), часто (более1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000, менее 1/100); редко (более 1/10000, менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - "приливы" крови к лицу.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; редко — триггерный палец.

Со стороны репродуктивной системы: часто - сухость слизистой оболочки влагалища, влагалищные кровотечения (в основном в течение первых недель после отмены или смены предшествующей гормональной терапии на анастрозол).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожная сыпь; часто - истончение волос, алопеция; очень редко - злокачественная эксудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота; часто - диарея, рвота, анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ; редко — повышение активности ГГТ и концентрации билирубина, гепатит.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто — повышенная сонливость, синдром запястного канала (в основном наблюдался у пациенток с факторами риска по данному заболеванию).

Со стороны метаболизма: часто - гиперхолестеринемия. Прием препарата может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани в связи со снижением концентрации циркулирующего эстрадиола, тем самым повышая риск возникновения остеопороза и переломов костей.

Аллергические реакции: часто - аллергические реакции; очень редко — анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница, анафилактический шок.

Прочие: очень часто - астения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, седативный эффект; часто - головная боль, депрессия, нарушение сна; нечасто - парестезия, нарушение восприятия, галлюцинации, ночные кошмары; частота неизвестна - спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: редко - снижение продукции слезной жидкости; частота неизвестна - нарушение аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - синусовая брадикардия, синдром Рейно; редко - AV-блокада; частота неизвестна - брадиаритмия.

Со стороны дыхательной системы: редко - сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость слизистой оболочки полости рта; часто - запор, тошнота, боль в слюнных железах, рвота; редко - псевдообструкция толстой кишки; частота неизвестна - гепатит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция; редко - гинекомастия; частота неизвестна - снижение либидо.

Со стороны кожных покровов: нечасто - зуд, сыпь (в т.ч. крапивница); редко - алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - судороги мышц нижних конечностей, боли в суставах.

Прочие: частота неизвестна - тромбоцитопения, увеличение массы тела, слабоположительная реакция Кумбса, лихорадка, синдром отмены.

Со стороны лабораторных показателей: редко - гипергликемия; частота неизвестна - изменение функциональных проб печени.

Анастрозол является высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, с помощью которого у женщин андростендион и тестостерон в тканях превращаются в эстрон и эстрадиол соответственно. Снижение концентрации циркулирующего эстрадиола у больных раком молочной железы оказывает терапевтический эффект. У женщин в постменопаузе анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение концентрации эстрадиола на 80%.

Анастрозол не обладает прогестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью. В суточных дозах до 10 мг не оказывает эффекта на секрецию кортизола и альдостерона, следовательно при применении анастрозола не требуется заместительного введения кортикостероидов.

Антигипертензивное средство центрального действия. Механизм действия обусловлен стимуляцией постсинаптических α₂-адренорецепторов сосудодвигательного центра продолговатого мозга и уменьшает поток симпатической импульсации к сосудам и сердцу на пресинаптическом уровне. Гипотензивный эффект обусловлен снижением ОПСС, уменьшением ЧСС и сердечного выброса.

При быстром в/в введении возможно кратковременное повышение АД, обусловленное стимуляцией постсинаптических α₁-адренорецепторов сосудов. Увеличивает почечный кровоток; повышая тонус сосудов мозга, уменьшает мозговой кровоток; оказывает выраженное седативное действие.

Продолжительность терапевтического эффекта - 6-12 ч.

После приема внутрь анастрозол быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч после приема внутрь (натощак). Пища незначительно уменьшает скорость всасывания, но не его степень и не приводит к клинически значимому влиянию на равновесную концентрацию анастрозола в плазме крови при однократном приеме суточной дозы. После 7-дневного приема препарата достигается приблизительно 90-95% равновесной концентрации анастрозола в плазме крови.

Сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы нет. Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.

Связь с белками плазмы крови - 40%.

Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе, при этом менее 10% экскретируется почками в неизмененном виде в течение 72 ч после приема препарата.

T_1/2 анастрозола из плазмы крови составляет 40-50 ч. Метаболизм анастрозола осуществляется N-дезалкилированием, гидроксилированием и глюкуронированием.

Метаболиты анастрозола выводятся преимущественно почками. Основной метаболит анастрозола - триазол, определяемый в плазме крови не обладает фармакологической активностью.

Клиренс анастрозола после перорального приема при циррозе печени или при нарушении функции почек не изменяется.

После приема внутрь быстро абсорбируется, C_max достигается через 1-5 ч. Связывание с белками - 20-40%. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени около 50% абсорбировавшейся дозы. Выводится с мочой 40-60% (50% в неизмененном виде), оставшаяся часть - через кишечник. T_1/2- 12-16 ч.

При нарушении функции почек Т_1/2 - до 41 ч.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопауза должна быть подтверждена определением концентрации половых гормонов в сыворотке крови.

В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема анастрозола необходима консультация и наблюдение гинеколога.

Нет данных о применении анастрозола у пациенток с тяжелой степенью нарушений функции печени.

Поскольку анастрозол снижает концентрацию циркулирующего эстрадиола, это может привести к снижению минеральной плотности костной ткани. Поэтому у пациенток с остеопорозом или с повышенным риском развития остеопороза, минеральную плотность костной ткани следует оценивать методом денситометрии, например, DEXA-сканированием (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия) в начале лечения и регулярно на его протяжении. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки. В настоящий момент отсутствуют достаточные данные относительно положительного влияния бисфосфонатов на потерю минеральной плотности костной ткани, вызванной анастрозолом, или их пользы для профилактики.

Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов ГнРГ.

При рецепторнегативном раке молочной железы или при неэффективности предшествующей терапии тамоксифеном, эффективность анастрозола достаточно низкая.

Препараты, содержащие эстрогены, не должны назначаться одновременно с анастрозолом, так как эти препараты будут нивелировать его фармакологическое действие.

Эффективность и безопасность анастрозола и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при применении одного тамоксифена. Точный механизм данного явления пока не известен.

Неизвестно улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном применении с химиотерапией.

Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами

Некоторые побочные действия анастрозола, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

С осторожностью следует назначать клонидин при депрессии (в т.ч. в анамнезе), ИБС (особенно недавно перенесенном инфаркте миокарда), тяжелой хронической сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваниях, нарушениях внутрисердечной проводимости (в т.ч. брадиаритмии легкой и средней степени), нарушении периферического кровообращения, полиневропатии, выраженных атеросклеротических изменениях сосудов головного мозга, запоре, хронической почечной недостаточности, печеночной недостаточности, одновременном применении трициклических антидепрессантов, сахарном диабете.

Прекращение приема клонидина следует проводить постепенно, снижая дозу в течении 7-10 дней. Резкая отмена может привести к синдрому отмены (беспокойство, ощущение сердцебиения, резкий подъем АД, нервозность, тремор, головная боль, тошнота). При развитии синдрома отмены сразу же возвращаются к приему препарата и в дальнейшем его отменяют постепенно, заменяя другими антигипертензивными средствами. Для предупреждения синдрома отмены клонидин нельзя назначать пациентам, не имеющим условий для его регулярного приема.

У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться повышение дозы гипогликемических лекарственных средств.

Клонидин не эффективен при феохромоцитоме.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами и необходимости отмены обоих препаратов, сначала постепенно отменяются бета-адреноблокаторы, затем клонидин.

Пациентам, использующим контактные линзы, следует помнить, что клонидин снижает продукцию слезной жидкости.

При нарушении функции почек или печени следует более тщательно контролировать АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Исследования по лекарственному взаимодействию с феназоном и циметидином указывают на то, что совместное применение анастрозола с другими препаратами вряд ли приведет к клинически значимому лекарственному взаимодействию, опосредованному цитохромом Р450.

На данный момент нет сведений о применении анастрозола в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Препараты, содержащие эстрогены, уменьшают фармакологическое действие анастрозола, в связи с чем они не должны назначаться одновременно с анастрозолом.

Не следует назначать тамоксифен одновременно с анастрозолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

При одновременном применении с препаратами, угнетающими ЦНС, возможно взаимное усиление депримирующего влияния на ЦНС и развитие депрессивных расстройств.

Гипотензивный эффект клонидина ослабляют трициклические антидепрессанты, анорексигенные (за исключением фенфлурамина), симпатомиметические средства, НПВС и нифедипин; повышают - вазодилататоры, диуретики, антигистаминные средства.

Бета-адреноблокаторы и сердечные гликозиды повышают риск развития брадикардии или (в отдельных случаях) приводят к развитию AV-блокады.

При одновременном применении с атенололом, пропранололом развивается аддитивный гипотензивный эффект, седативное действие, сухость во рту.

Имеются сообщения об уменьшении эффективности леводопы и пирибедила у пациентов с болезнью Паркинсона.

При одновременном применении с празозином возможно изменение гипотензивного действия клонидина.

При одновременном применении с циклоспорином сообщалось о повышении концентрации циклоспорина в плазме крови.

При одновременном применении гормональных контрацептивов для приема внутрь возможно усиление седативного действия клонидина.

Клонидин усиливает миорелаксирующее действие толперизона, анксиолитическое действие тофизопама, прессорный эффект фенилэфрина.

При одновременном применении с миртазапином возможно развитие гипертонического криза.

Одновременное применение клонидина с галоперидолом усиливает угнетение ЦНС.

При одновременном применении с сульпиридом эффект клонидина усиливается.

Клонидин ослабляет гипогликемическое действие гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

Описаны единичные случаи случайной передозировки препарата. Разовая доза анастрозола, которая могла бы привести к симптомам, угрожающим жизни, не установлена.

Специфического антидота не существует, в случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Можно индуцировать рвоту, если больной находится в сознании. Может быть проведен диализ. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль функций жизненно важных органов и систем.