Моксонидин и Плегриди

• артериальная гипертензия.

Лечение ремиттирующего рассеянного склероза у взрослых.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В большинстве случаев начальная доза препарата Моксонидин-СЗ составляет 0.2 мг/сут. Максимальная разовая доза составляет 0.4 мг. Максимальная суточная доза, которую следует разделить на 2 приема, составляет 0.6 мг. Необходима индивидуальная коррекция суточной дозы в зависимости от переносимости пациентом проводимой терапии.

Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Начальная доза для пациентов, находящихся на гемодиализе, составляет 0.2 мг/сут. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной - 0.4 мг.

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется осторожный подбор дозы, особенно в начале лечения. Начальная доза должна составлять 0.2 мг/сут. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза препарата может быть увеличена максимум до 0.4 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК более 30 мл/мин, но менее 60 мл/мин) и 0.3 мг для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин).

Лечение пэгинтерфероном бета-1а необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении рассеянного склероза.

Рекомендуемая терапевтическая доза пэгинтерферон бета-1а составляет 125 мкг, которую вводят п/к 1 раз в 2 недели (14 дней).

Лечение рекомендуется начинать с дозы 63 мкг (доза 1, день 1), затем повышать ее до 94 мкг (доза 2, день 14) и достигать полной дозы 125 мкг (доза 3, день 28). Затем каждые 2 недели (14 дней) рекомендуется вводить полную дозу (125 мкг).

• выраженные нарушения ритма сердца;
• СССУ;
• синоатриальная и AV-блокада II и III степени;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин);
• острая и хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA;
• ангионевротический отек в анамнезе;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин, концентрация креатинина более 160 мкмоль/л);
• гемодиализ;
• одновременное применение трициклических антидепрессантов;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• возраст старше 75 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при болезни Паркинсона (тяжелая форма); эпилепсии; глаукоме; депрессии; перемежающейся хромоте; болезни Рейно; AV-блокаде I степени; хронической почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин, но менее 60 мл/мин); тяжелых цереброваскулярных нарушениях; тяжелых заболеваниях коронарных сосудов; тяжелой ИБС или нестабильной стенокардии (опыт применения недостаточный); хронической сердечной недостаточности I и II функционального класса по классификации NYHA; после перенесенного инфаркта миокарда; при нарушениях функции печени; беременности.

Повышенная чувствительность к естественному или рекомбинантному интерферону бета или пэгинтерферону; начало терапии во время беременности; выраженная депрессия и/или суицидальные мысли; возраст до 18 лет.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто ≥1/10 назначений (>10%); часто от ≥1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%); нечасто от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%); редко от ≥1/10 000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%); очень редко <1/10 000 назначений (<0.01%).

Психические нарушения: часто - снижение концентрации внимания; нечасто - депрессия, тревога, нервозность.

Со стороны ЦНС: часто - повышенная утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение; нечасто - парестезии, бессонница, обморок.

Со стороны органа зрения: нечасто - сухость глаз, вызывающая зуд или ощущение жжения в глазах.

Со стороны органа слуха: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - симптомы вазодилатации; нечасто - снижение АД, ортостатическая гипотензия, синдром Рейно, нарушения периферической циркуляции.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, запор, диспепсические расстройства; нечасто - тошнота, анорексия; очень редко - гепатит, холестаз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи или недержание.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция, снижение либидо, гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд, отеки различной локализации; очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - боль в шее.

Прочие: часто - астения; нечасто - слабость в ногах, обморок, боль в области околоушных желез.

Со стороны системы кроветворения: часто - снижение концентрации гемоглобина, снижение числа лейкоцитов; нечасто - тромбоцитопения; редко - тромботическая микроангиопатия, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитический уремический синдром.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - нарушения психики, депрессия; нечасто - судорожные припадки.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - легочная артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности АСТ, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, нечасто - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыводящей системы: редко - нефротический синдром, гломерулосклероз.

Общие реакции: очень часто - эритема в месте инъекции, гриппоподобный синдром, лихорадка, озноб, боль в месте инъекции, астения, зуд в месте инъекции; часто - повышение температуры тела, гипертермия, боль, отек в месте инъекции, ощущение тепла в месте инъекции, гематома в месте инъекции, высыпания в месте инъекции, припухлость в месте инъекции, изменение цвета кожи в месте инъекции, воспаление в месте инъекции; редко - некроз в месте инъекции.

Селективный агонист имидазолиновых рецепторов, принимающих участие в тонической и рефлекторной регуляции симпатической нервной системы (локализованы в вентролатеральном отделе продолговатого мозга).

Уменьшает прессорное действие симпатической системы на периферические сосуды, снижает периферическое сосудистое сопротивление, снижает систолическое и диастолическое АД как при однократном приеме, так и при длительном применении, в то время как сердечный выброс и ЧСС существенно не изменяются. При длительном применении уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка, нивелирует признаки миокардиального фиброза, микроартериопатии, нормализует капиллярное кровоснабжение миокарда. На фоне лечения снижается активность норэпинефрина и эпинефрина, ренина, ангиотензина II в покое и при нагрузке, предсердного натрийуретического пептида (при нагрузке) и альдостерона плазмы крови.

Обладает более низким сродством к α₂-адренорецепторам, что объясняет меньшую вероятность развития седативного эффекта и сухости во рту.

Уменьшает резистентность тканей к инсулину. Не влияет на обмен глюкозы и липидов.

Представляет собой интерферон бета-1а, конъюгированный по N-концевому аминокислотному остатку альфа-аминогруппы с одной линейной молекулой метоксиполиэтиленгликоля (20 кДа). Фармакологические свойства пэгинтерферона бета-1а согласуются со свойствами интерферона бета-1а и, как считается, опосредуются белковой частью этой молекулы.

Интерфероны - семейство белков естественного происхождения, индуцируемые клетками в ответ на биологические и химические стимулы. Интерфероны опосредуют многочисленные клеточные реакции, классифицируемые как противовирусные, антипролиферативные, иммуномодулирующие.

Точный механизм действия пэгинтерферона бета-1а при рассеянном склерозе неизвестен. Пэгинтерферон бета-1а связывается с рецепторами интерферона I типа на поверхности клеток и запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих к регулированию экспрессии генов, зависимых от интерферона. Биологические эффекты, возможно, опосредованные пэгинтерфероном бета-1а, включают усиление экспрессии противовоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-4 (ИЛ-4), ИЛ-10, ИЛ-27), снижение экспрессии провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-2, ИЛ-12, интерферона гамма, ФНОα) и подавление миграции активированных Т-клеток через ГЭБ; однако могут быть задействованы и дополнительные механизмы.

Всасывание

После приема внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется из верхних отделов ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%. Время достижения C_max - около 1 ч. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 7.2%.

Метаболизм

Основной метаболит - дегидрированный моксонидин. Фармакодинамическая активность дегидрированного моксонидина - около 10% по сравнению с моксонидином.

Выведение

Т_1/2 моксонидина и метаболита составляет 2.5 и 5 ч соответственно. В течение 24 ч свыше 90% моксонидина выводится почками (около 78% - в неизмененном виде и 13% - в виде дегидромоксонидина, другие метаболиты в моче не превышают 8% принятой дозы). Менее 1% дозы выводится через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с артериальной гипертензией не отмечается изменений фармакокинетики моксонидина.

Отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пожилых пациентов, вероятно обусловленные снижением интенсивности его метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.

Моксонидин не рекомендуется для применения у пациентов в возрасте до 18 лет, в связи с чем в этой группе фармакокинетические исследования не проводились.

Выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с КК. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК в интервале 30-60 мл/мин) C_ss в плазме крови и конечный T_1/2 приблизительно в 2 и 1.5 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) C_ss в плазме крови и конечный Т_1/2 в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Назначение многократных доз моксонидина приводит к предсказуемой кумуляции в организме пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, C_ss в плазме крови и конечный Т_1/2 соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Во всех группах C_max моксонидина в плазме крови выше в 1.5-2 раза. У пациентов с нарушениями функции почек дозу следует подбирать индивидуально. Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Концентрация пэинтерферона бета-1а в плазме крови зависела от дозы в диапазоне доз от 63 до 188 мкг. Параметры фармакокинетики, определяемые у пациентов с рассеянным склерозом, согласовывались с параметрами у здоровых добровольцев.

После п/к пэгинтерферона бета-1а пациентам с рассеянным склерозом C_max достигалась через 1-1.5 дня. После многократного введения (каждые 2 недели) дозы 125 мкг C_max составила 280±79 пг/мл.

После многократного п/к введения в дозах 125 мкг каждые 2 недели пациентам с рассеянным склерозом V_d пэгинтерферона бета-1а без коррекции на биодоступность составил 481±105 л.

Почечный клиренс определен как основной путь выведения пэинтерферона бета-1а. Ковалентно связанный с белком (интерфероном бета-1а) фрагмент полиэтиленгликоля (PEG) может изменять in vivo свойства немодифицированного белка, включая снижение почечного клиренса и уменьшение протеолиза, тем самым продлевая T_1/2 из кровотока.

У пациентов с рассеянным склерозом T_1/2 пэгинтерферона бета-1а в равновесном состоянии составил 78±15 ч. Среднее значение клиренса в равновесном состоянии пэгинтерферона бета-1a составило 4.1±0.4 л/ч.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация пэгинтерферона бета-1а снижалась примерно на 24% после каждого сеанса гемодиализа, из чего можно сделать вывод, что гемодиализ способствует частичному выведению пэгинтерферона бета-1а из системного кровотока.

Клинические данные о применении препарата Моксонидин-СЗ у беременных женщин отсутствуют. В ходе исследований на животных было установлено эмбриотоксическое действие препарата. Моксонидин-СЗ следует назначать беременным только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Моксонидин выделяется с грудным молоком, поэтому препарат не следует назначать во время кормления грудью. При необходимости применения препарата Моксонидин-СЗ в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом в период лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Если пациентка забеременела или планирует беременность во время применения препарата, содержащего пэгинтерферон бета-1а, она должна быть проинформирована о потенциальных рисках; также следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии. У женщин с высокой частотой рецидивов до начала лечения риск выраженного рецидива после отмены терапии пэгинтерфероном бета-1а в связи с беременностью следует оценить в сравнении с повышенным риском спонтанного аборта на фоне лечения.

Данные по применению пэгинтерферона бета-1а ограничены. Считается, что имеется повышенный риск спонтанного аборта. Начинать лечение препаратом, содержащим пэгинтерферон бета-1а, во время беременности противопоказано.

Не установлено, выделяется ли пэгинтерферон бета-1а с грудным молоком человека. Учитывая возможность развития серьезных нежелательных реакций у новорожденного, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо лечение пэгинтерфероном бета-1а.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности).

У пациентов пожилого возраста может быть повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие применения гипотензивных препаратов, поэтому терапию препаратом Моксонидин-СЗ следует начинать с минимальной дозы.

Во время лечения необходим регулярный контроль АД.

В постмаркетинговом наблюдении зафиксированы случаи AV-блокады различной степени тяжести у пациентов, принимающих моксонидин. Связь между приемом препарата Моксонидин-СЗ и замедлением AV-проводимости не может быть полностью исключена. Таким образом, при лечении пациентов с вероятной предрасположенностью к развитию AV-блокады рекомендуется соблюдать осторожность.

При необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и препарата Моксонидин-СЗ, сначала отменяют бета-адреноблокаторы и лишь через несколько дней Моксонидин-СЗ. В настоящее время нет подтверждений того, что прекращение приема препарата Моксонидин-СЗ приводит к повышению АД. Однако не рекомендуется прекращать прием препарата Моксонидин-СЗ резко, вместо этого следует постепенно уменьшать дозу препарата в течение 2 недель.

У пациентов пожилого возраста может быть повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие применения гипотензивных препаратов, поэтому терапию препаратом Моксонидин-СЗ следует начинать с минимальной дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводились. Имеются сообщения о сонливости и головокружении в период лечения моксонидином, что следует учитывать при выполнении указанных выше действий.

С осторожностью применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

В период лечения пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов поражения печени.

Депрессия развивается с повышенной частотой у пациентов с рассеянным склерозом и ассоциируется с применением интерферона. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях своему лечащему врачу. Во время лечения следует тщательно контролировать пациентов с депрессией и назначать им соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность прекращения применения пэгинтерферона бета-1а.

Применение пэгинтерферона бета-1а необходимо прекратить, если развилась серьезная реакция гиперчувствительности.

Цитопении, включая редкие случаи тяжелой нейтропении и тромбоцитопении, наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Плегриди. На фоне лечения необходимо контролировать симптомы или признаки снижения числа форменных элементов периферической крови.

При лечении препаратами интерферона бета отмечены случаи развития нефротического синдрома на фоне различных нефропатий, включая склерозирующий, фокальносегментарный гломерулосклероз (ФСГ), липоидный нефроз (ЛН), мембранознопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) и мембранозную гломерулопатию (МГП). Эти явления регистрировались на разных этапах лечения и могли возникать через несколько лет после лечения интерфероном бета. Рекомендуется периодическое обследование пациентов с целью выявления ранних признаков или симптомов, например, отеков, протеинурии и нарушения функции почек, особенно у пациентов с повышенным риском поражения почек. Требуется своевременное лечение нефротического синдрома, а также оценка целесообразности прекращения терапии пэгинтерфероном бета-1а.

При выявлении клинических признаков тромботической микроангиопатии рекомендуется провести дополнительные исследования числа тромбоцитов, концентрации ЛДГ, мазков крови и функции почек. Если диагноз ТМА подтвержден, требуется немедленное прекращение терапии пэгинтерфероном бета-1а и безотлагательное лечение, включающее обменное переливание плазмы.

Терапия интерферонами сопровождается изменениями лабораторных показателей. Помимо стандартных лабораторных тестов, которые обычно выполняют у пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии пэгинтерфероном бета-1а, регулярно после начала терапии и далее периодически (при отсутствии клинических симптомов) рекомендуется выполнять полный клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая число тромбоцитов, биохимический анализ крови, в том числе функциональные печеночные пробы (например, определение активности аспарагиновой и аланиновой аминотрансферазы). Пациентам с миелосупрессией может потребоваться более интенсивный мониторинг показателей клинического анализа крови с подсчетом числа форменных элементов крови и числа тромбоцитов.

Гипотиреоз и гипертиреоз наблюдались при применении препаратов интерферона бета. Оценку функции щитовидной железы рекомендуется проводить по клиническим показаниям, а пациентам с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе - регулярно.

Пэгинтерферон бета-1а необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе, у пациентов, получающих противоэпилептические препараты, особенно если эпилепсия недостаточно контролируется.

В период лечения необходим постоянный контроль за пациентами с тяжелыми заболеваниями сердца в анамнезе, такими как застойная сердечная недостаточность, заболевание коронарных артерий или аритмия, для своевременного выявления возможного нарастания тяжести симптомов, особенно в начале терапии.

При лечении пэгинтерфероном бета-1а у пациентов могут появиться антитела к активному веществу.
При длительности терапии до 2 лет были отмечены случаи появления персистирующих нейтрализующих антител к интерферону бета-1а, которые могут снизить эффективность терапии.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью пэгинтерферон бета-1а следует применять с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациента. Необходимо периодически проводить обследование на наличие симптомов поражения печени. Кроме того, следует с осторожностью применять интерфероны на фоне сопутствующего лечения другими препаратами, способными вызывать поражение печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочные реакции со стороны ЦНС (например, тошнота) могут влиять на способность управления автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Моксонидин Канон можно назначать с тиазидными диуретиками и блокаторами медленных кальциевых каналов. Совместное применение препарата Моксонидин Канон с этими и другими антигипертензивными средствами приводит к аддитивному эффекту и усилению гипотензивного эффекта.

При назначении препарата Моксонидин Канон с гидрохлоротиазидом, глибенкламидом (глибуридом) или дигоксином фармакокинетическое взаимодействие отсутствует.

Трициклические антидепрессанты могут снизить эффективность антигипертензивных средств центрального действия, поэтому, их одновременное применение не рекомендуется.

Препарат Моксонидин Канон умеренно усиливает сниженную когнитивную способность у пациентов, принимающих лоразепам.

Назначение препарата Моксонидин Канон совместно с производными бензодиазепина может сопровождаться усилением седативного эффекта последних.

Препарат Моксонидин Канон усиливает угнетающее действие на ЦНС анксиолитиков, барбитуратов и этанола.

Бета-адреноблокаторы при совместном применении с моксонидином усиливают брадикардию, выраженность отрицательного ино- и дромотропного действия.

При назначении препарата Моксонидин Канон совместно с моклобемидом фармакодинамическое взаимодействие отсутствует.

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки без летального исхода, когда одномоментно применялись дозы до 19.6 мг.

Симптомы: головная боль, седативный эффект, сонливость, чрезмерное снижение АД, головокружение, астения, брадикардия, сухость во рту, рвота, повышенная утомляемость, боль в эпигастральной области, угнетение дыхания и нарушение сознания. Кроме того, возможны также кратковременное повышение АД, тахикардия и гипергликемия, как было показано в нескольких исследованиях по изучению применения препарата в высоких дозах у животных.

Лечение: специфического антидота не существует. В случае чрезмерного снижения АД может потребоваться восстановление ОЦК за счет введения жидкости и допамина (инъекционно). Брадикардия может быть купирована атропином (инъекционное введение). В тяжелых случаях передозировки рекомендуется тщательно контролировать нарушения сознания и не допускать угнетения дыхания. Антагонисты α-адренорецепторов могут уменьшать или устранять парадоксальные гипертензивные эффекты при передозировке моксонидина.