Авифавир Форте и Азидроп

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Лечение конъюнктивитов, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• гнойные бактериальные конъюнктивиты у взрослых и детей (с рождения и до 17 лет);
• трахоматозные конъюнктивиты, вызванные Chlamydia trachomatis, у взрослых и детей (с рождения и до 17 лет).

Следует учитывать рекомендации официальных руководств по надлежащему применению антибактериальных средств.

Применяют в условиях стационара.

Внутрь, за 30 мин до еды.

Для пациентов массой тела менее 75 кг: по 1600 мг 2 раза/сут в 1-й день, далее по 600 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день.

Для пациентов массой тела 75 кг и более: по 1800 мг 2 раза/сут в 1-й день, далее по 800 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день.

В/в капельно - по 1.6 г 2 раза/сут в 1-й день терапии, далее по 800 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день терапии.

Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса, если наступит ранее (два последовательных отрицательных результата ПЦР-исследования, полученных с интервалом не менее 24 ч).

Взрослым инстиллируют по 1 капле в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 2 раза/сут (утром и вечером) в течение 3 дней.

Если отсутствует положительная динамика в течение 3 дней применения препарата, следует проконсультироваться с врачом и пересмотреть схему лечения и диагноз.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Детям коррекция дозы не требуется.

Способ применения

Глазные капли инстиллируют в конъюнктивальный мешок пораженного глаза.

Пациентам необходимо следовать следующим рекомендациям:

• тщательно вымыть руки перед инстилляцией препарата и после процедуры;
• не следует касаться глаза и века кончиком капельницы флакона;
• после одноразового использования флакон необходимо выбросить вместе с имеющимся остатком. Нельзя использовать оставшийся во флаконе раствор для следующей инстилляции.

Повышенная чувствительность к фавипиравиру; печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд- Пью); почечная недостаточность тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин); беременность, планирование беременности, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты и обострение симптомов), пациенты пожилого возраста, пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и B по классификации Чайлд-Пью), пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин).

• повышенная чувствительность к азитромицину и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим антибиотикам группы макролидов.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения; редко - лейкоцитоз, моноцитоз, ретикулоцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия, гипертриглицеридемия; нечасто - глюкозурия; редко - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - сыпь; редко - экзема, зуд.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, боль в горле, ринит, назофарингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - тошнота, рвота, боль в животе; редко - дискомфорт в животе, язва двенадцатиперстной кишки, кровянистый стул, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ; редко - повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина в крови.

Прочие: редко - аномальное поведение, повышение активности КФК, гематурия, полип гортани, гиперпигментация, нарушение вкусовой чувствительности, гематома, нечеткость зрения, боль в глазу, вертиго, наджелудочковые экстрасистолы, боль в грудной клетке.

Побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и согласно пострегистрационным данным по безопасности препарата Азидроп

Со стороны иммунной системы: нечасто (≥1/1000, <1/100) - гиперчувствительность.

Со стороны органа зрения: очень часто (≥1/10) - глазной дискомфорт (зуд, жжение, покалывание) после закапывания препарата; часто (≥1/100, <1/10) - затуманивание зрения, ощущение "слипания век", инородного тела в глазу после закапывания препарата; нечасто (≥1/1000, <1/100) - гиперемия конъюнктивы, слезотечение, эритема век.

Побочные реакции, которые не наблюдались в процессе клинических исследований

Включение приведенных нежелательных реакций основывается на пострегистрационных данных. Частота определена, исходя из 3/X, где X представляет собой общий размер выборки, суммированной по всем релевантным клиническим исследованиям, которая при 3/879 дает категорию "нечасто".

Со стороны иммунной системы: нечасто (≥1/1000, <1/100) - ангионевротический отек (отек Квинке).

Со стороны органа зрения: нечасто (≥1/1000, <1/100) - конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, кератит, экзема век, отек век, аллергические реакции со стороны глаз.

Профиль нежелательных реакций у детей соответствует взрослой популяции, никаких побочных эффектов не было выявлено. Профиль безопасности для разных педиатрических групп был также идентичен.

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Противовирусный препарат.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (ЕС₅₀ 0.014-0.55 мкг/мл).

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину и римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС₅₀ составляет 0.03-0.94 мкг/мл и 0.09-0.83 мкг/мл соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в т.ч. H5N1 и H7N9), ЕС₅₀ составляет 0.06-3.53 мкг/мл.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). ЕС₅₀ в клетках Vero Е6 составляет 61.88 мкмоль, что соответствует 9.72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показала ингибирующего действия на αДНК человека, но показала ингибирующее действие в диапазоне от 9.1 до 13.5% на β и в диапазоне от 11.7 до 41.2% на γДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC₅₀) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Механизм действия

Азитромицин - антибиотик группы макролидов-азалидов II поколения. Ингибирует синтез белка бактерий, связываясь с 50S-субъединицей рибосом и предотвращая транслокацию пептидов.

Механизм резистентности

Отмечают три механизма резистентности для разных видов бактерий к макролидам: обусловленных модификацией мишени действия, модификацией антибиотика или за счет активного выброса антибиотика из микробной клетки с помощью транспортных систем (эффлюкса). Для бактерий описаны различные системы эффлюкса. Важная система эффлюкса для стрептококков кодируется mef-геном и приводит к резистентности, ограничивающейся макролидами (М-фенотип). Модификация мишени действия, контролирующая erm кодированной метилазой (MLSВ-фенотип), приводит к перекрестной резистентности к различным классам антибиотиков.

Описаны случаи перекрестной резистентности к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамиду и стрептограмину В для Streptococcus pneumoniae, β-гемолитических стрептококков группы А, Enterococcus spp. и Staphylococcus aureus, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA). Конститутивные мутанты в индуцибельно резистентных штаммах с erm(A) или erm(C) могут быть выделены in vitro при низких частотах приблизительно 10^-7 КОЕ в присутствии азитромицина.

Пограничное значение

Ниже представлены минимальные ингибирующие концентрации (МИК) для микроорганизмов при данных показаниях.

Следует отметить, что представленные ниже пограничные значения МИК и спектр действия относятся к системному применению. Данные МИК не могут использоваться в случае местного лечения препаратом в виде глазных капель вследствие других концентраций и физико-химическими условий, которые могут повлиять на общую активность лекарственного препарата в месте его действия.

В соответствии с EUCAST (Европейский Комитет по определению чувствительности к антибиотикам) для азитромицина определены следующие пограничные значения МИК:

* spp. включает все виды рода

EUCAST допускает использование эритромицина для определения чувствительности других видов указанных бактерий к азитромицину.

Частота приобретенной резистентности для отдельных видов может изменяться в зависимости от географического региона и времени. В связи с этим желательно располагать локальной информацией о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за консультацией специалиста, когда местная частота резистентности такова, что эффективность лекарственного препарата, по крайней мере, при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

Антибактериальный спектр азитромицина по видам бактерий для данных показаний

¹ Конъюнктивит, вызванный Neisseria gonorrhoeae, требует системного лечения.

² Естественная промежуточная чувствительность.

³ Клиническая эффективность продемонстрирована на чувствительных изолированных штаммах для одобренных показаний.

Данные клинических исследований

Трахоматозные конъюнктивиты, вызванные Chlamydia trachomatis

Проведено рандомизированное, двойное слепое сравнительное исследование продолжительностью 2 месяца препарата Азидроп с пероральным введением однократной дозы азитромицина для лечения активной трахомы у 670 детей в возрасте 1–10 лет. Основной переменной эффективностью было клиническое излечение на 60-й день, т.е. отсутствие активной трахомы TF0 (по упрощенной классификации степени тяжести трахомы по ВОЗ). На 60-й день частота клинического излечения Азидропом, применявшимся по 1 капле 2 раза/сут в течение 3 дней, была не ниже (96.3%), чем при приеме азитромицина внутрь (96.6%).

Клиническая эффективность Азидропа, применявшегося по 1 капле 2 раза/сут в течение 3 дней, для лечения и профилактики трахомы всей популяции (с рождения) в Северном Камеруне (112 000 субъектов) оценена в многоцентровом, открытом, не сравнительном исследовании IV фазы. Лечение проводилось 3 периодами продолжительностью 1 год. Первичным критерием эффективности являлось преобладание активной трахомы, т.е. трахоматозное фолликулярное воспаление или выраженное трахоматозное воспаление (TF+TI0 или TF+TI+). Для анализа клиническая оценка трахомы выполнялась каждый год у 2400 детей в возрасте ≥1 и <10 лет, отобранных методом случайной кластерной выборки. Распространенность активной трахомы (TF+TI0 или TF+TI+) наблюдалась в 31.1% случаев до инстилляции препарата Азидроп в "год 0" и снижалась до 6.3% (1-й год), 3.1% (2-й год) и 3.1% (3-й год). В целом у популяции не наблюдалось серьезных нежелательных реакций на исследуемый препарат.

Гнойные бактериальные конъюнктивиты

Проведено рандомизированное, слепое сравнительное исследование препарата Азидроп, применявшегося по 1 капле 2 раза/сут в течение 3 дней, с тобрамицином (капли глазные, 0.3%), применявшимся по 1 капле каждые 2 ч в течение 2 дней, а затем 4 раза/сут в течение 5 дней, для лечения гнойных бактериальных конъюнктивитов у 1043 пациентов (группа ITT), включая 109 детей в возрасте до 11 лет, 5 из которых были новорожденные (от 0 до 27 дней), 38 младенцев и дети ясельного возраста (от 28 дней до 23 месяцев). Согласно протоколу, популяция (n=471) (группа РР), включала 16 младенцев и детей ясельного возраста и не включала новорожденных. Клиническое исследование проводилось в разных регионах Европы, Северной Африки и Индии. Основная переменная эффективность представляла собой клиническое излечение на 9 день в группе РР и определялась как 0 баллов для инъекции бульбарной конъюнктивы, и для гнойных выделений. На 9 день частота клинического излечения Азидропом (87.8%) была не ниже, чем при применении тобрамицина (89.4%). Микробиологическое эффективность азитромицина была сопоставима с таковой тобрамицина.

Детская популяция

Эффективность и безопасность препарата Азидроп у детей и подростков в возрасте до 18 лет были показаны в рандомизированном исследовании с маскированием исследователя в сравнении с тобрамицином у 282 исследуемых пациентов с диагнозом гнойные бактериальные конъюнктивиты (включая 148 пациентов в подгруппе 0 дней–<24 месяца). Пациенты получали или Азидроп (по 1 капле 2 раза/сут в течение 3 дней), или тобрамицин, капли глазные, 0.3% (по 1 капле каждые 2 ч в течение 2 дней, а затем 4 раза/сут в течение 5 дней). Основным критерием эффективности являлось клиническое излечение более пораженного глаза на 3-й день у пациентов с положительными результатами бактериологического анализа на день 0. У пациентов, применявших Азидроп, клиническое излечение более пораженного глаза на 3-й день превосходило (47%) этот показатель в сравнении с пациентами, применявшими тобрамицин (28%). На 7-й день 89% пациентов, получавших лечение препаратом Азидроп, полностью излечились, тогда как среди пациентов, получавших тобрамицин, полное излечение отмечалось в 78% случаев. Статистических различий между проходившими лечение группами в отношении бактериологического разрешения на 7-й день не отмечено. Азидроп, применявшийся по 1 капле 2 раза/сут в течение 3 дней, хорошо переносился во всех возрастных группах в исследовании большой группы детей. Нежелательные реакции, отмеченные у детей, также были обнаружены у взрослых; никаких новых нежелательных реакций у детей не выявлено. Более того, никаких возрастных клинических проблем не отмечено. Короткая продолжительность терапии азитромицином (капли глазные 1.5%), небольшое число необходимых инстилляций и легкость закапывания капель детям были приняты во внимание как детьми, так и родителями.

После приема внутрь фавипиравир легко всасывается из ЖКТ. Т_max 1.5 ч.

При в/в введении фавипиравира однократно в диапазоне доз 400-1800 мг Т_max составляет от 1.85 до 2.05 ч.

Связывание с белками плазмы составляет около 54%. Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната. Выводится главным образом почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество - в неизменном виде. Т_1/2 составляет около 5 ч.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) наблюдалось увеличение C_max и AUC в 1.5 раза и 1.8 раз соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) C_max и AUC увеличивались в 2.1 раз и 6.3 раза соответственно.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (C_trough) увеличивалась в 1.5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ < 30 мл/мин) фавипиравир не изучен.

После закапывания глазных капель Азидроп при лечении бактериальных конъюнктивитов в рекомендуемой дозе азитромицин не обнаруживается в крови пациентов (предел обнаружения: 0.0002 мкг/мл).

Фармакокинетические исследования проводились только у взрослых.

В доклинических исследованиях фавипиравира в дозах, сходных с клиническими, или в меньших дозах, наблюдалась гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность.

Фавипиравир противопоказан беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности.

При необходимости применения фавипиравира у женщин, способных к деторождению, а также находящихся в постменопаузе менее 2 лет, необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема фавипиравира.

Женщинам, способным к деторождению, и мужчинам, способным к зачатию, следует объяснить в полной мере риск, связанный с приемом фавипиравира.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму.

Необходимо использовать наиболее эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время лечения фавипиравиром и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.

Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.

При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

При необходимости применения в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание на время лечения фавипиравиром и в течение 7 дней после его окончания, т.к. основной метаболит фавипиравира выделяется с грудным молоком.

Поскольку системная экспозиция азитромицина незначительна, негативного влияния препарата при беременности не ожидается. Применение препарата Азидроп, капли глазные, у беременных возможно.

Имеются ограниченные данные о том, что азитромицин выделяется с грудным молоком, но, учитывая низкие дозы и низкую системную доступность, доза, попадающая в организм новорожденных, является крайне незначительной. Таким образом, применение препарата Азидроп в период грудного вскармливания допустимо.

Данные исследований на животных не подтвердили влияния азитромицина на фертильность мужчин и женщин. Результаты исследований у человека отсутствуют. Поскольку системное воздействие азитромицина на организм незначительно, влияния препарата на фертильность не ожидается.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Применение возможно только в условиях стационара.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

До начала приема фавипиравира необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в т.ч. о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Глазные капли не следует вводить в виде инъекций или проглатывать.

Глазные капли нельзя вводить в виде пери- и интраокулярных инъекций.

В случае развития аллергической реакции на препарат лечение следует прекратить.

Пациента необходимо проинформировать о том, что не следует закапывать глазные капли после завершения 3-дневного курса терапии, даже если остаточные признаки бактериального конъюнктивита сохраняются.

Облегчение симптомов обычно наступает в течение 3 дней. Если нет признаков улучшения после 3 дней, диагноз следует пересмотреть.

Пациентам с бактериальным конъюнктивитом не следует носить контактные линзы.

На фоне системного применения азитромицина сообщалось о случаях развития молниеносного гепатита, который потенциально может привести к угрожающей жизни печеночной недостаточности. При применении препарата в офтальмологии подобного риска не существует, поскольку системное воздействие действующего вещества крайне незначительно.

Использование в педиатрии

Сравнительные исследования эффективности и безопасности применения препарата при трахоматозных конъюнктивитах у детей младше 1 года не проводились. Однако, принимая во внимание опыт клинического применения у детей данной возрастной группы при трахоматозном конъюнктивите и учитывая опыт терапии препаратом Азидроп новорожденных детей с гнойными бактериальными конъюнктивитами, опасения в отношении безопасности и различия в патологическом процессе, позволяющие исключить применение глазных капель Азидроп у детей в возрасте младше 1 года по данному показанию к применению, отсутствуют.

Согласно существующим международным рекомендациям по лечению заболеваний глаз и мочеполового тракта, которые могут с высокой долей вероятности передаваться новорожденным, при конъюнктивите нетрахоматозного происхождения, вызываемом Chlamydia trachomatis, и конъюнктивите, вызываемом Neisseria gonorrhoeae, необходимо проведение системной терапии.

У новорожденных и детей в возрасте до 3 месяцев системные инфекции (такие как пневмония и бактериемия), вызываемые Chlamydia trachomatis, могут сопровождаться конъюнктивитом. При подозрении на подобные состояния необходима системная терапия.

Препарат не предназначен для профилактики бактериального конъюнктивита у новорожденных.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучено.

После применения глазных капель может наблюдаться преходящее затуманивание зрения. В этом случае управление не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с механизмами до восстановления зрения.

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450, главным образом метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется ксантиноксидазой. Ингибирует альдегидоксидазу и изофермент CYP2C8, но не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.

При одновременном применении с пиразинамидом наблюдается гиперурикемия вследствие дополнительного повышения реабсорбции мочевой кислоты в почечных канальцах.

При одновременном применении с репаглинидом возможно повышение концентрации репаглинида в крови и развитие нежелательных реакций, обусловленных действием репаглинида.

При одновременном применении с теофиллином возможно повышение концентрации фавипиравира в плазме крови и развитие нежелательных реакций на фавипиравир.

При одновременном применении с фамцикловиром, сулиндаком возможно снижение их эффективности вследствие ингибирования фавипиравиром альдегидоксидазы, что может приводить к снижению концентрации активных форм данных веществ в крови.

Специальные исследования лекарственного взаимодействия препарата Азидроп не проводились.

В связи с отсутствием определяемых концентраций азитромицина в плазме крови при закапывании глазных капель Азидроп, не ожидается взаимодействия ни с одним из тех лекарственных средств, которые вступали во взаимодействие с азитромицином при приеме внутрь.

В случае сопутствующего лечения другими офтальмологическими препаратами, Азидроп следует закапывать в последнюю очередь, через 15 мин после инстилляции другого лекарственного препарата.

В упаковке для одноразового применения азитромицин содержится в количестве, достаточном для лечения обоих глаз, но недостаточном для возникновения нежелательных реакций при случайном в/в ведении или приеме раствора внутрь.