Моно РОМ Ретард и Тразимера

• профилактика приступов стабильной стенокардии у пациентов с ишемической болезнью сердца, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда;
• лечение хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии).

Рак молочной железы (РМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2 - в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2 - в составе комбинированной терапии.

Внутрь, капсулы проглатывают целиком, запивая водой.

Частота приема и длительность лечения устанавливаются врачом индивидуально. Лечение рекомендуется начинать с дозы препарата Моно Ром Ретард 40 мг 1 раз в сутки, при необходимости - с дозы препарата Моно Ром Ретард 60 мг 1 раз в сутки. В отдельных случаях дозу можно увеличить до 2-х капсул (80 мг) в 2 приема в сутки. Для достижения полного терапевтического эффекта вторая капсула препарата Моно Ром Ретард 40 мг (при суточной дозе 80 мг) должна быть принята не позднее чем через 8 часов.

Максимальная суточная доза составляет 120 мг.

• острые нарушения кровообращения (шок, коллапс);
• острый инфаркт миокарда с выраженной артериальной гипотензией;
• кардиогенный шок, если не обеспечивается достаточно высокое конечное диастолическое давление в левом желудочке путем применения внутриаортальной контрпульсации или за счет введения средств, оказывающих положительное инотропное действие;
• токсический отек легких;
• анемия (тяжелая форма);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст., диастолическое АД менее 60 мм рт.ст.);
• одновременный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (силденафил, тадалафил, варденафил, поскольку они потенцируют гипотензивное действие нитратов);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• пациенты с редкими наследственными заболеваниями: непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или недостаточности сахаразы/изомальтазы;
• повышенная чувствительность к органическим нитратам или другим компонентам препарата.

С осторожностью:

• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, констриктивный перикардит, тампонада сердца;
• низкое давление наполнения при остром инфаркте миокарда, левожелудочковая недостаточность. Не следует допускать снижения систолического/диастолического АД менее 90 мм рт.ст.;
• аортальный и/или митральный стеноз;
• тенденция к ортостатическим нарушениям сосудистой регуляции;
• при глаукоме (риск повышения внутриглазного давления);
• тяжелая почечная недостаточность;
• нарушения функции печени (риск развития метгемоглобинемии);
• геморрагический инсульт;
• гипертиреоз;
• заболевания, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением;
• перенесенная черепно-мозговая травма;
• повышенная перистальтика ЖКТ;
• синдром мальабсорбции.

Повышенная чувствительность к трастузумабу; тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом; больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, застойной сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ<55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом; одновременное применение с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

ИБС, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие, предшествующая терапия кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом, ФВЛЖ<50%, пожилой возраст.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в начале лечения возможна "нитратная" головная боль; выраженное снижение АД; ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся рефлекторной тахикардией, заторможенностью, головокружением, слабостью; редко при выраженной артериальной гипотензии - усиление симптомов стенокардии (парадоксальная реакция); в отдельных случаях - коллапс, иногда с брадиаритмией и обмороком.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, возможно появление ощущения легкого жжения языка, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны ЦНС: сонливость, нечеткость зрения, снижение способности к быстрым психическим и двигательным реакциям (особенно в начале лечения).

Аллергические реакции: возможно транзиторное покраснение кожи, кожная сыпь.

Прочие: развитие толерантности, а также перекрестной толерантности с другими нитросоединениями при длительном непрерывном лечении высокими дозами изосорбида мононитрата. Чтобы предотвратить снижение или потерю эффективности, следует избегать непрерывного приема высоких доз препарата. В отдельных случаях - эксфолиативный дерматит.

Инфекционные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона, фарингит; нечасто - сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - прогрессирование злокачественного новообразования.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; частота неизвестна - гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела, анорексия; частота неизвестна - гиперкалиемия.

Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - тревога, депрессия, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головокружение, головные боли, парестезии, дисгевзия; часто - периферическая невропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия; редко - парез; частота неизвестна - отек мозга.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто - сухость глаз; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Со стороны органа слуха: нечасто - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение и повышение АД, нарушение сердечного ритма, сердцебиение, трепетание, снижение фракции выброса левого желудочка, "приливы"; часто - сердечная недостаточность (застойная), суправентрикулярная тахиаритмия, кардиомиопатия, вазодилатация; нечасто - перикардиальный выпот; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм "галопа".

Со стороны дыхательной системы: очень часто - хрипы в легких, одышка, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто - пневмония, бронхиальная астма, нарушение функции легких, плевральный выпот; редко - пневмонит; частота неизвестна - легочный фиброз, дыхательная недостаточность, инфильтрация легких, острый отек легких, острый респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм, гипоксия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, отек гортани, ортопноэ, отек легкого, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боли в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто - геморрой, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, болезненность в области печени; редко - желтуха; частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек лица, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенный синдром; часто - акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто - крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, мышечная скованность, миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек; частота неизвестна - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Со стороны молочной железы: часто - мастит.

Прочие: очень часто - астения, боли в груди, озноб, утомляемость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка, мукозит, периферические отеки; часто - недомогание, отеки.

Изосорбида мононитрат - перифирический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Оказывает сосудорасширяющее и антиангинальное действие. Снижает преднагрузку (за счет расширения периферических вен) и постнагрузку (вследствие снижения общего периферического сосудистого сопротивления), уменьшает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарные артерии и улучшает коронарный кровоток, способствует его перераспределению в ишемизированные области, уменьшает конечный диастолический объем левого желудочка и снижает систолическое напряжение его стенок.

Повышает толерантность к физической нагрузке у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), снижает давление в малом круге кровообращения.

Изосорбида мононитрат вызывает расслабление мускулатуры бронхов, мочевыводящих путей, мышц желчного пузыря, желчевыводящих путей и пищевода, а также тонкой и толстой кишки, включая сфинктеры.

На молекулярном уровне нитраты действуют посредством образования азота оксида (NO) и циклического гуанозинмонофосфата, который опосредует расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов.

Расширяет сосуды головного мозга, твердой мозговой оболочки, что может сопровождаться головной болью. Как и к другим нитратам, развивается перекрестная толерантность. После отмены (перерыва в лечении) чувствительность к нему быстро восстанавливается.

Антиангинальный эффект проявляется уже через 30 минут и продолжается 2-6 часов.

Противоопухолевое средство. Рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Эти антитела принадлежат к подклассу IgG1, и представляют собой шесть мышиных определяющих комплементарность участков, пересаженных в полностью человеческую основу иммуноглобулина (константные участки легких и тяжелых цепей) без утраты специфической реактивности.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что применение трастузумаба по показаниям в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с доцетакселом и паклитакселом увеличивает выживаемость больных.

После приема внутрь изосорбида мононитрат быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет от 90-100 % и не зависит от приема пищи. Связь с белками плазмы крови - менее 4%.

Терапевтическая концентрация изосорбида мононитрата в крови достигается через 30 минут и составляет 250 нг/мл, в течение 4-го часа - 414 нг/мл, в течение 12-го часа - 199 нг/мл (т.е. снижение концентрации медленное).

Концентрация в плазме крови прямо пропорциональна принятой дозе. ТC_max составляет 8 ч.

Изосорбида мононитрат практически полностью метаболизируется в печени (не подвергается эффекту «первого прохождения») с образованием неактивных метаболитов путем денитрования до изосорбида или посредством конъюгации с глюкуроновой кислотой и образованием неактивного 2-глюкуронида.

Выводится почками, главным образом, в виде метаболитов, 2 % - в неизмененном виде. T_1/2 составляет 4-5 часов.

У больных с метастазирующим раком молочной железы при введении трастузумаба в виде коротких в/в инфузий в дозе 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг и 500 мг 1 раз/нед. фармакокинетика имела дозозависимый характер. С возрастанием дозы средние T_1/2 увеличивались, а клиренс уменьшался.

Между 16-й и 32-й неделями достигались C_ss трастузумаба в сыворотке, при этом средняя C_ss^min и C_ss^max составляли около 79 мкг/мл и 123 мкг/мл, соответственно.

В клинических исследованиях после введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг средний T_1/2 равнялся 5.8 сут (диапазон 1-32 сут).

По соображениям безопасности Моно Ром Ретард может применяться при беременности и в период лактации только строго по назначению врача, после тщательной оценки пользы для матери и возможного риска для плода и/или ребенка, поскольку недостаточно данных его применения у беременных и кормящих матерей.

Если кормящая мать все же принимает Моно Ром Ретард, необходимо установить наблюдение за ребенком на предмет развития возможных нежелательных эффектов от применения препарата.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам детородного возраста во время лечения трастузумабом и в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Препарат Моно Ром Ретард не следует применять для купирования острых приступов стенокардии и острого инфаркта миокарда!

В период терапии препаратом Моно Ром Ретард необходим контроль АД и частоты сердечных сокращений.

Следует избегать резкой отмены препарата (дозу снижать постепенно).

При длительном применении возможно развитие толерантности, в связи с чем рекомендуется отмена на 24-48 часов или после 3-6 недель регулярного приема препарата делать перерыв на 3-5 дней, заменив на это время препарат Моно Ром Ретард другими антиангинальными препаратами.

Применение препарата Моно Ром Ретард может приводить к транзиторной гипоксемии за счет перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные сегменты. Это может явиться пусковым механизмом ишемии у больных с ИБС. В период лечения следует исключить употребление этанола (алкоголя).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения препаратом Моно Ром Ретард не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими быстрой психомоторной реакции.

Лечение трастузумабом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Необходимо вводить средство только при условии наличия доступа к набору для оказания экстренной помощи.

Пациенты, получающие трастузумаб в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ИБС, застойной сердечной недостаточностью, ФВЛЖ<55%.

До начала лечения трастузумабом необходимо тщательно сопоставить ожидаемую пользу и потенциальный риск от его применения. В период применения трастузумаба следует мониторировать функцию сердца.

Трастузумаб не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Трастузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

При одновременном применении с другими вазодилататорами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК), диуретиками, нейролептиками, трициклическими антидепрессантами, этанолом, ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (силденафил, варденафил, тадалафил) возможно усиление гипотензивного действия препарата Моно Ром Ретард. При одновременном применении с дигидроэрготамином возможно повышение концентрации дигидроэрготамина в плазме крови. Снижает эффект вазопрессоров.

Терапевтический эффект норэпинефрина (норадреналина) уменьшается при одновременном применения с нитросоединениями.

Барбитураты ускоряют метаболизм и снижают концентрацию изосорбида мононитрата в плазме крови.

При комбинации с амиодароном, пропранололом, БМКК (верапамилом, нифедипином и др.) возможно усиление антиангинального действия.

Адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства уменьшают всасывание изосорбида мононитрата из ЖКТ.

При одновременном применении с м-холиноблокаторами (атропин и другие) возрастает риск повышения внутриглазного давления.

Под влиянием бета-адреномиметиков, альфа-адреноблокаторов (дигидроэрготамин и другие) возможно снижение выраженности антиангинального эффекта (тахикардия и чрезмерное снижение АД).

Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия.

Паклитаксел повышает концентрацию в плазме и эффект трастузумаба.

Симптомы: выраженное снижение АД с ортостатической вазодилатацией, рефлекторная тахикардия и головная боль. Может появиться слабость, головокружение, гиперемия кожи, тошнота, рвота, диарея. В высоких дозах (более 20 мг/кг массы тела) следует ожидать появления метгемоглобинемии, цианоза, диспноэ и тахипноэ из-за образования нитрит-ионов вследствие метаболизма изосорбида мононитрата.

При очень высоких дозах препарата может повышаться внутричерепное давление с церебральными симптомами. При хронической передозировке выявляется повышение метгемоглобина.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля.

При выраженном снижении АД - придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами и провести мероприятия по восполнению объема циркулирующей крови (ОЦК); в исключительных случаях для улучшения кровообращения можно проводить инфузии норэпинефрина (норадреналина) и/или допамина.

Применение эпинефрина (адреналина) и родственных ему соединений противопоказано.

При метгемоглобинемии:

1. Аскорбиновая кислота - 1 г внутрь или в форме натриевой соли в/в - 0.1-0.15 мл/кг 1 % раствора до 50 мл.
2. Оксигенотерапия, гемодиализ, обменное переливание крови.