Моно РОМ Ретард и Паксен

• профилактика приступов стабильной стенокардии у пациентов с ишемической болезнью сердца, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда;
• лечение хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии).

• рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью /более 1 см/ после лапаротомии /в комбинации с цисплатином/ и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);
• рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии - адъювантное лечение; после рецидива заболевания, в течение 6 месяцев после начала адъювантной терапии - терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);
• немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии);
• саркома Капоши у больных СПИД (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).

Внутрь, капсулы проглатывают целиком, запивая водой.

Частота приема и длительность лечения устанавливаются врачом индивидуально. Лечение рекомендуется начинать с дозы препарата Моно Ром Ретард 40 мг 1 раз в сутки, при необходимости - с дозы препарата Моно Ром Ретард 60 мг 1 раз в сутки. В отдельных случаях дозу можно увеличить до 2-х капсул (80 мг) в 2 приема в сутки. Для достижения полного терапевтического эффекта вторая капсула препарата Моно Ром Ретард 40 мг (при суточной дозе 80 мг) должна быть принята не позднее чем через 8 часов.

Максимальная суточная доза составляет 120 мг.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным следует проводить премедикацию с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н₂ -рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения Паксена, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения Паксена.

Паксен вводят в/в в дозе 135-175 мг/м² в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии, с интервалом между курсами 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы).

Рекомендуемая доза Паксена для лечения саркомы Капоши у больных СПИД составляет 100 мг/м² в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Введение Паксела не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов в периферической крови не составит, по крайней мере, 1500/мкл, а содержание тромбоцитов, по крайней мере, 100 000/мкл. Больным, у которых после введения Паксена наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мкл в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу Паксена следует снизить на 20%.

Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида д/и, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении Паксена следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

• острые нарушения кровообращения (шок, коллапс);
• острый инфаркт миокарда с выраженной артериальной гипотензией;
• кардиогенный шок, если не обеспечивается достаточно высокое конечное диастолическое давление в левом желудочке путем применения внутриаортальной контрпульсации или за счет введения средств, оказывающих положительное инотропное действие;
• токсический отек легких;
• анемия (тяжелая форма);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст., диастолическое АД менее 60 мм рт.ст.);
• одновременный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (силденафил, тадалафил, варденафил, поскольку они потенцируют гипотензивное действие нитратов);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• пациенты с редкими наследственными заболеваниями: непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или недостаточности сахаразы/изомальтазы;
• повышенная чувствительность к органическим нитратам или другим компонентам препарата.

С осторожностью:

• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, констриктивный перикардит, тампонада сердца;
• низкое давление наполнения при остром инфаркте миокарда, левожелудочковая недостаточность. Не следует допускать снижения систолического/диастолического АД менее 90 мм рт.ст.;
• аортальный и/или митральный стеноз;
• тенденция к ортостатическим нарушениям сосудистой регуляции;
• при глаукоме (риск повышения внутриглазного давления);
• тяжелая почечная недостаточность;
• нарушения функции печени (риск развития метгемоглобинемии);
• геморрагический инсульт;
• гипертиреоз;
• заболевания, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением;
• перенесенная черепно-мозговая травма;
• повышенная перистальтика ЖКТ;
• синдром мальабсорбции.

• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксилированное касторовое масло.

С осторожностью при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающем лишае, ветряной оспе, герпесе), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмиях.

Безопасность и эффективность препарата Паксен у детей не установлена.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в начале лечения возможна "нитратная" головная боль; выраженное снижение АД; ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся рефлекторной тахикардией, заторможенностью, головокружением, слабостью; редко при выраженной артериальной гипотензии - усиление симптомов стенокардии (парадоксальная реакция); в отдельных случаях - коллапс, иногда с брадиаритмией и обмороком.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, возможно появление ощущения легкого жжения языка, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны ЦНС: сонливость, нечеткость зрения, снижение способности к быстрым психическим и двигательным реакциям (особенно в начале лечения).

Аллергические реакции: возможно транзиторное покраснение кожи, кожная сыпь.

Прочие: развитие толерантности, а также перекрестной толерантности с другими нитросоединениями при длительном непрерывном лечении высокими дозами изосорбида мононитрата. Чтобы предотвратить снижение или потерю эффективности, следует избегать непрерывного приема высоких доз препарата. В отдельных случаях - эксфолиативный дерматит.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.

Аллергические реакции: в первые часы после введения Паксена возможны бронхоспазм, снижение АД, боли за грудиной, приливы крови к лицу, кожные высыпания, генерализованная крапивница, ангионевротический отек. Описаны единичные случаи озноба, болей в спине.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны снижение АД, тахикардия, AV блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов и тромбофлебит; редко - повышение АД, брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: возможны интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны парестезии; редко - судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией.

Со стороны костно-мышечной системы: возможны артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор; повышение активности печеночных трансаминаз (чаще АСТ), ЩФ и билирубина в сыворотке крови; в единичных случаях - острая кишечная непроходимость, перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии, ишемический колит, гепатонекроз, печеночная энцефалопатия.

Дерматологические реакции: алопеция, редко - нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.

Местные реакции: боли, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: астения и общее недомогание.

Изосорбида мононитрат - перифирический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Оказывает сосудорасширяющее и антиангинальное действие. Снижает преднагрузку (за счет расширения периферических вен) и постнагрузку (вследствие снижения общего периферического сосудистого сопротивления), уменьшает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарные артерии и улучшает коронарный кровоток, способствует его перераспределению в ишемизированные области, уменьшает конечный диастолический объем левого желудочка и снижает систолическое напряжение его стенок.

Повышает толерантность к физической нагрузке у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), снижает давление в малом круге кровообращения.

Изосорбида мононитрат вызывает расслабление мускулатуры бронхов, мочевыводящих путей, мышц желчного пузыря, желчевыводящих путей и пищевода, а также тонкой и толстой кишки, включая сфинктеры.

На молекулярном уровне нитраты действуют посредством образования азота оксида (NO) и циклического гуанозинмонофосфата, который опосредует расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов.

Расширяет сосуды головного мозга, твердой мозговой оболочки, что может сопровождаться головной болью. Как и к другим нитратам, развивается перекрестная толерантность. После отмены (перерыва в лечении) чувствительность к нему быстро восстанавливается.

Антиангинальный эффект проявляется уже через 30 минут и продолжается 2-6 часов.

Противоопухолевый препарат природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.

Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения.

В экспериментальных исследованиях показано, что паклитаксел обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает ухудшение репродуктивной функции.

После приема внутрь изосорбида мононитрат быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет от 90-100 % и не зависит от приема пищи. Связь с белками плазмы крови - менее 4%.

Терапевтическая концентрация изосорбида мононитрата в крови достигается через 30 минут и составляет 250 нг/мл, в течение 4-го часа - 414 нг/мл, в течение 12-го часа - 199 нг/мл (т.е. снижение концентрации медленное).

Концентрация в плазме крови прямо пропорциональна принятой дозе. ТC_max составляет 8 ч.

Изосорбида мононитрат практически полностью метаболизируется в печени (не подвергается эффекту «первого прохождения») с образованием неактивных метаболитов путем денитрования до изосорбида или посредством конъюгации с глюкуроновой кислотой и образованием неактивного 2-глюкуронида.

Выводится почками, главным образом, в виде метаболитов, 2 % - в неизмененном виде. T_1/2 составляет 4-5 часов.

Всасывание

При в/в введении Паксена в дозе 135 мг/м² в течение 3 ч C_max паклитаксела в плазме крови составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89% соответственно, при 24-часовой - на 87% и 26% соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 88-98%. Средний V_d - 198-688 л/м². Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает в ткани, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р₄₅₀ CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3 пара-дигидроксипаклитаксел).

Выведение

Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м² соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/м².

По соображениям безопасности Моно Ром Ретард может применяться при беременности и в период лактации только строго по назначению врача, после тщательной оценки пользы для матери и возможного риска для плода и/или ребенка, поскольку недостаточно данных его применения у беременных и кормящих матерей.

Если кормящая мать все же принимает Моно Ром Ретард, необходимо установить наблюдение за ребенком на предмет развития возможных нежелательных эффектов от применения препарата.

Паксен противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам репродуктивного возраста во время лечения Паксеном и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Препарат Моно Ром Ретард не следует применять для купирования острых приступов стенокардии и острого инфаркта миокарда!

В период терапии препаратом Моно Ром Ретард необходим контроль АД и частоты сердечных сокращений.

Следует избегать резкой отмены препарата (дозу снижать постепенно).

При длительном применении возможно развитие толерантности, в связи с чем рекомендуется отмена на 24-48 часов или после 3-6 недель регулярного приема препарата делать перерыв на 3-5 дней, заменив на это время препарат Моно Ром Ретард другими антиангинальными препаратами.

Применение препарата Моно Ром Ретард может приводить к транзиторной гипоксемии за счет перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные сегменты. Это может явиться пусковым механизмом ишемии у больных с ИБС. В период лечения следует исключить употребление этанола (алкоголя).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения препаратом Моно Ром Ретард не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими быстрой психомоторной реакции.

Лечение Паксеном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным следует проводить премедикацию с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н₂ -рецепторов: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения Паксена, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения Паксена.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Паксен следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и ЧД (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения).

В случаях развития нарушений AV проводимости при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

При применении в комбинации с цисплатином сначала следует вводить Паксен, а затем цисплатин.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Паксен, может вызывать экстракцию ДЭГП /ди-(2-гексил)фталата/ из пластиковых поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому, при приготовлении, хранении и введении раствора препарата Паксен следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Паксен является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с другими вазодилататорами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК), диуретиками, нейролептиками, трициклическими антидепрессантами, этанолом, ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (силденафил, варденафил, тадалафил) возможно усиление гипотензивного действия препарата Моно Ром Ретард. При одновременном применении с дигидроэрготамином возможно повышение концентрации дигидроэрготамина в плазме крови. Снижает эффект вазопрессоров.

Терапевтический эффект норэпинефрина (норадреналина) уменьшается при одновременном применения с нитросоединениями.

Барбитураты ускоряют метаболизм и снижают концентрацию изосорбида мононитрата в плазме крови.

При комбинации с амиодароном, пропранололом, БМКК (верапамилом, нифедипином и др.) возможно усиление антиангинального действия.

Адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства уменьшают всасывание изосорбида мононитрата из ЖКТ.

При одновременном применении с м-холиноблокаторами (атропин и другие) возрастает риск повышения внутриглазного давления.

Под влиянием бета-адреномиметиков, альфа-адреноблокаторов (дигидроэрготамин и другие) возможно снижение выраженности антиангинального эффекта (тахикардия и чрезмерное снижение АД).

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).

Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, дексаметазон, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела. Данное взаимодействие при назначении препаратов в терапевтических дозах не имеет клинического значения.

Симптомы: выраженное снижение АД с ортостатической вазодилатацией, рефлекторная тахикардия и головная боль. Может появиться слабость, головокружение, гиперемия кожи, тошнота, рвота, диарея. В высоких дозах (более 20 мг/кг массы тела) следует ожидать появления метгемоглобинемии, цианоза, диспноэ и тахипноэ из-за образования нитрит-ионов вследствие метаболизма изосорбида мононитрата.

При очень высоких дозах препарата может повышаться внутричерепное давление с церебральными симптомами. При хронической передозировке выявляется повышение метгемоглобина.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля.

При выраженном снижении АД - придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами и провести мероприятия по восполнению объема циркулирующей крови (ОЦК); в исключительных случаях для улучшения кровообращения можно проводить инфузии норэпинефрина (норадреналина) и/или допамина.

Применение эпинефрина (адреналина) и родственных ему соединений противопоказано.

При метгемоглобинемии:

1. Аскорбиновая кислота - 1 г внутрь или в форме натриевой соли в/в - 0.1-0.15 мл/кг 1 % раствора до 50 мл.
2. Оксигенотерапия, гемодиализ, обменное переливание крови.

Симптомы: аплазия косного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидот неизвестен.