Монтевелл и Эстекор

Профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы, включая: предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания; лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте; предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов.

• артериальная гипертензия;
• профилактика приступов стенокардии (за исключением стенокардии Принцметала);
• нарушения сердечного ритма.

Внутрь. Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Монтелукаст можно добавлять к лечению бронходилататорами и ингаляционными ГКС.

Способ применения и дозы

Внутрь, перед приемом пищи, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

Артериальная гипертензия. Лечение начинают с 12,5 мг Эстекора 1 раз/сут. Для достижения стабильного гипотензивного эффекта требуется 1-2 недели приема. При недостаточной выраженности гипотензивного эффекта дозу повышают до 25 или 50 мг 1 раз/сут. Дальнейшее увеличение дозы не рекомендуется, так как оно не сопровождается усилением клинического эффекта.

Нарушения сердечного ритма и профилактика приступов стенокардии. Начальная доза составляет 12.5 мг/сут. Если в течение недели не достигается оптимальный терапевтический эффект, увеличивают дозу до 25 или 50 мг в сутки. Пациентам пожилого возраста и больным с нарушением выделительной функции почек необходима коррекция режима дозирования.

У пожилых пациентов начальная однократная доза – 12.5 мг (может быть увеличена под контролем АД, ЧСС).

Повышение суточной дозы свыше 50 мг не рекомендуется, так как терапевтичекий эффект не усиливается, а вероятность развития побочных эффектов возрастает.

Больным, находящимся на гемодиализе, Эстекор назначают по 25 мг/сут сразу после проведения каждого диализа, что необходимо проводить в стационарных условиях, так как может иметь место снижение АД.

• повышенная чувствительность к S(-) Атенололу или рацемическому атенололу;
• кардиогенный шок;
• атриовентрикуляция (AV) блокада II-IIIст.;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 40 уд./мин.);
• синдром слабости синусового узла;
• синоартриальная блокада;
• острая сердечная недостаточность (СН) или хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в стадии декомпенсации;
• кардиомегалия без признаков ХСН;
• стенокардия Принцметала;
• артериальная гипотензия (в случае использования при инфаркте миокарда;
• систолическое АД меньше 100 мм рт.ст.);
• различные нарушения периферического артериального кровообращения;
• одновременный прием ингибиторов МАО (МАО);
• беременность и период лактации.

С осторожностью: сахарный диабет, метаболический ацидоз, гипогликемия; аллергические реакции в анамнезе; хроническая обструктивная болезнь легких (в т.ч. бронхиальная астма, эмфизема легких); ХСН (компенсированная), облитерирующие заболевания периферических сосудов ("перемежающаяся" хромота, синдром Рейно); феохромоцитома, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, миастения, тиреотоксикоз, депрессия (в т.ч. в анамнезе), псориаз, беременность, пожилой возраст, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не определены).

Инфекционные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: редко - повышенная склонность к кровотечениям; частота неизвестна -тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия; очень редко - эозинофильная инфильтрация печени.

Со стороны психики: нечасто - ажитация, в т.ч. агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия, дезориентация, патологические сновидения, бессонница, психомоторная активность (включая раздражительность, беспокойство и тремор), сомнамбулизм, тик; редко - нарушение внимания, нарушения памяти; очень редко - галлюцинации, суицидальные мысли и поведение (суицидальность).

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, сонливость, парестезия/гипестезия, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - учащенное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; очень редко - легочная эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; нечасто - диспепсия, сухость во рту; частота неизвестна - боль в животе, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности АЛТ и ACT; очень редко - гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - зуд, крапивница, склонность к формированию гематом; редко - ангионевротический отек; очень редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - энурез у детей.

Прочие: часто - лихорадка; нечасто - астения (слабость)/повышенная утомляемость, отеки, жажда; у пациентов с бронхиальной астмой редко - развитие синдрома Черджа-Стросса.

Со стороны нервной системы: астения, слабость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, кошмарные сновидения, депрессия, беспокойство, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, снижение способности к концентрации внимания, снижение скорости реакции, парестезии в конечностях (у больных с "перемежающейся" хромотой и синдромом Рейно), васкулит, боль в груди.

Со стороны пищеварительной системы: сухость рта, тошнота, рвота, боль в животе, запоры или диарея, изменения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, затруднения дыхания при назначении в высоких дозах (утрата селективности) и/или у предрасположенных пациентов– ларинго- и бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия (у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом), гипогликемия (у больных, получающих инсулин), гипотиреоидное состояние.

Аллергические реацкии: зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны кожных покровов: усиление потоотделения, гиперемия кожи, обострение симптомов псориаза, псориазоподобные кожные высыпания, обратимая алопеция.

Лабораторные показатели: тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения, повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия.

Влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

Прочие: боль в спине, артралгия, ослабление либидо, снижение потенции, синдром "отмены" (усиление приступов стенокардии, повышение АД).

Частота побочных явлений возрастает при увеличении дозы препарата.

Антагонист лейкотриеновых рецепторов. Монтелукаст с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT₁-рецепторами (вместо других фармакологически важных рецепторов дыхательных путей, таких как простагландиновые, холинергические или β-адренергические рецепторы).

Монтелукаст ингибирует физиологическое действие цисгеинил-лейкотриенов LTC₄, LTD₄ и LTE₄ путем связывания с CysLT₁-рецепторами, не оказывая стимулирующего действия на данные рецепторы. Монтелукаст ингибирует CysLT₁-рецепторы эпителия дыхательных путей, обладая тем самым одновременно способностью ингибировать бронхоспазм, обусловленный вдыханием LTD₄ у пациентов с бронхиальной астмой.

Дозы 5 мг достаточно для купирования бронхоспазма, индуцированного LTD₄.

Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 ч после приема внутрь и может дополнять бронходилатацию, вызванную бета₂-адреномиметиками.

Атенолол – это рацемическая смесь двух оптических форм изомеров R(+) и S(-), соотношение которых в рацемическом атенололе равно 1:1. S(-) атенолол – хирально очищенная форма атенолола.

S(-) атенолол – кардиоселективный β-адреноблокатор. Действие S(-)атенолола на эндокринную систему и метаболизм заключается в снижении активности ренин-ангиотензиновой системы и концентрации свободных жирных кислот в плазме крови. S(-) атенолол высоко гидрофилен, в отличие от других β-адреноблокаторов, проявляющих липофильные свойства. Это может являться причиной проявления низкой доли побочных эффектов со стороны ЦНС. Кроме того, селективный β-адреноблокатор S(-)атенолол в меньшей степени вызывает пролонгацию действия инсулина, которая является причиной гипогликемии, в отличие от неселективных β-блокаторов.

S(-) атенолол урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС) и снижает сократимость миокарда, что позволяет снизить появление симптомов стенокардии.

Результаты клинических исследований показали, что только S(-) энантиомер способен блокировать β-рецептор, а R(+) энантимер не проявляет блокирующей активности в отношении рецепторов. Отсюда следует, что доза S(-) атенолола (25 мг) снижается в два раза в сравнении с рацемическим атенололом (50 мг).

Сравнительное исследование рацемического атенолола, S(-) атенолола и R(+) атенолола показало, что рацемический атенолол и S(-) атенолол в одинаковой степени снижают систолическое и диастолическое АД и ЧСС, в то время как и R(+) атенолол не вносил никаких изменений в эти параметры.

Гемодинамический эффект рацемического атенолола (100 мг) аналогичен по интенсивности S(-) атенололу в дозе меньшей в два раза (50 мг), в то время как R-изомер не вызывает каких-либо изменений показателей при дозировке 50 мг.

Сродство S(-) атенолола к β-адренорецепторам явно выше, чем у R(+) атенолола. Также было доказано, что только S(-) атенолол отвечает за отрицательный хроно- и инотропный эффекты, а R-изомер не влияет на эти параметры.

После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. У взрослых при приеме в дозе 5-10 мг C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч. Биодоступность при приеме внутрь составляет 64-73%.

Связывание монтелукаста с белками плазмы составляет более 99%. V_d в среднем составляет 8-11 л.

При однократном приеме в дозе 10 мг 1 раз/сут наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме.

Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При применении в терапевтических дозах концентрация метаболитов монтелукаста в плазме в равновесном состоянии у взрослых и детей не определяется.

Предполагается, что в процессе метаболизма монтелукаста участвуют изоферменты CYP3А4 и CYP2С9, при этом в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты CYP3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6.

T_1/2 монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч. Клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0.2% - с мочой, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты выводятся почти исключительно с желчью.

Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь в дозах более 50 мг.

S(-) атенолол хорошо абсорбируется после приема внутрь, метаболизируется при "первичном прохождении" через печень. Поскольку препарат гидрофилен, то при приеме внутрь абсорбция неполная, но быстрая. Значение C_max – 781.81 мг/мл, которая достигает своего значения через три часа (T_Cmax). AUC_0-∞ - 4513.88 нг*ч/мл. T_1/2 – 4.02 ч.

При беременности монтелукаст можно применять только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода, только под контролем врача и только в минимальных дозах.

Сообщалось о развитии врожденных дефектов конечностей у новорожденных, матери которых принимали монтелукаст в период беременности. Большинство этих женщин также принимали другие препараты для лечения бронхиальной астмы в период беременности. Причинно-следственная связь между приемом монтелукаста и развитием врожденных дефектов конечностей не установлена.

Неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком. Не следует применять монтелукаст в период лактации (грудного вскармливания).

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов монтелукаста по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм монтелукаста.

Возможно применение у пожилых пациентов по показаниям в рекомендуемых дозах и схемах.

Эффективность монтелукаста для приема внутрь в отношении лечения острых приступов бронхиальной астмы не установлена. Поэтому монтелукаст для приема внутрь не рекомендуется применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия).

Не следует прекращать прием монтелукаста в период обострения астмы и необходимости применения для купирования приступов препаратов экстренной помощи (ингаляционных бета₂-агонистов короткого действия).

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, поскольку монтелукаст, улучшая дыхательную функцию у пациентов с аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить вызванную у них НПВС бронхоконстрикцию.

Дозу ингаляционных ГКС, применяемых одновременно с монтелукастом, можно постепенно снижать под наблюдением врача, однако резкой замены ингаляционных или пероральных ГКС монтелукастом проводить нельзя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У некоторых пациентов на фоне применения монтелукаста отмечались сонливость и головокружение. При появлении этих признаков пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Контроль за больными, принимающими Эстекор, должен включать наблюдение за ЧСС и АД (в начале лечения – ежедневно, затем – 1 раз в 3-4 мес), содержанием глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется следить за фенкцией почек (1 раз в 4-5 мес). Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин. Примерно у 20% больных стенокардией β-адреноблокаторы неэффективны. Основные причины – тяжелый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (ЧСС менее 100 уд./мин) и повышенный конечно-диастолический объем левого желудочка (КДО ЛЖ), нарушающий субэндокардиальный кровоток.

У курильщиков эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Больные, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продуцкции слезной жидкости.

При тиреотоксикозе Эстекор может маскировать определенные клинические признаки тиреотоксикоза (например тахикардию). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику. При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление содержания глюкозы в крови до нормальной концентрации.

При одновременном приеме клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены Эстекора.

Возможно усиление выраженности аллергической реакции и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина на фоне отягощенного аллергологического анамнеза.

За несколько дней перед проведением общей анестезии хлороформом или эфиром необходимо прекратить прием препарата. Если больной принял препарат перед операцией, ему следует подобрать лекарственное средство для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием. Реципрокную активацию n.vagus можно устранить в/в введением атропина (1-2 мг).

Лекарственные средства, снижающие запасы катехоламинов (например резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, принимающие такие сочетания средства, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления выраженного снижения АД или брадикардии.

Препарат можно назначать больным с бронхоспастическими заболеваниями в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных средств, но при этом следует строго следить за дозировкой. Передозировка опасна развитием бронхоспазма.

В случае появления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд./мин), артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени и почек необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекращать терапию при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокаторов. Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену производят постепенно, снижая дозу в течение 2 нед. и более (снижают дозу на 25% в 3-4 дня).

Следует отменять перед исследование содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилилминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Следует регулировать дозу препарата при заболеваниях почек.

При одновременном применении с фенобарбиталом AUC монтелукаста уменьшалась примерно на 40% (коррекция режима монтелукаста не требуется).

В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст ингибирует изофермент CYP2C8, однако при исследовании лекарственного взаимодействия in vivo монтелукаста и росиглитазона (метаболизируется с участием изофермента CYP2C8 ) не получено подтверждения ингибирования монтелукастом изофермента CYP2C8. Поэтому в клинической практике не предполагается влияние монтелукаста на CYP2С8-опосредованный метаболизм ряда лекарственных препаратов, в т.ч. паклитаксела, росиглитазона, репаглинида.

Исследованияinvitroпоказали, что монтелукаст является субстратом изоферментов CYP2C8, 2С9 и 3А4. Данные клинического исследования лекарственного взаимодействия в отношении монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора как изофермента CYP2C8, так и изофермента 2С9) демонстрируют, что гемфиброзил повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4,4 раза.

Совместный прием итраконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.

Монтелукаст является обоснованным дополнением к монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. По достижении терапевтического эффекта от лечения монтелукастом можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров.

Применение монтелукаста обеспечивает дополнительный терапевтический эффект у пациентов, получающих ингаляционные ГКС. По достижении стабилизации состояния, можно начать постепенное снижение дозы ГКС под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных ГКС, однако резкая замена ингаляционных кортикостероидов на монтелукаст не рекомендуется.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у больных, получающих атенолол.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные лекарственные средства (ЛС) для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Фенитоин при в/в введении, ЛС для ингаляционной общей анастезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

При одновременном назначении с инсулином и пероральными гипогликемическими лекарственными средствами маскирует симптомы развивающейся гипогликемии.

Снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дипрофиллина) и повышает их концентрацию в плазме крови, особенно у больных с исходно повышенным клиренсом теофиллина под воздействием курения.

Гипотензивный эффект ослабляют нестероидные противовоспалительные препараты (задержка Na+ и блокада синтеза Pg почками), глюкокортикостероиды и эстрогены (задержка Na+).

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические лекарственные средства повышают риск развития или усугубления сердечной недостаточности, брадикардии, AV-блокады или остановки сердца.

Диуретики, клонидин, симпатолитки, гидралазин, БМКк и другие гипотензивные средства могут привести к чрезмерному снижению АД.

Удлиняет действие недополяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные средства усиливают угнетение ЦНС.

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления гипотензивого действия, перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и атенолола должен составлять не менее 14 дней.

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Симптомы: выраженная брадикардия, головокружение, чрезмерное снижение АД, обморочные состояния, аритмия, желудочковая экстрасистолия, AV-блокада II-III ст., ХСН, цианоз ногтей, пальцев или ладоней, судороги, затруднение дыхания, бронхоспазм.

Лечение: промывание желудка и назначение адсорбирующих лекарственных средств; при нарушении AV-проводимости и/или брадикардии – в/в введение 1-2 мг атропина, эпинефрина или постановка временного кардиостимулятора; при желудочковой экстрасистолии – лидокаин (препараты IA класса не применяются); при снижении АД – больной должен находиться в положении Тренделенбурга. Если нет признака отека легких – в/в плазмозамещающие растворы, при неэффективности – введение эпинефрина, допамина, добутамина; при хронической сердечной недостаточности – сердечные гликозиды, диуретики, глюкагон; при судорогах – в/в диазепам; при бронхоспазме – ингаляционно или парантерально – бета-адреностимуляторы. Возможно проведение гемодиализа или гемоперфузии.