Монтелукаст и Тиоктацид

• профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания;
• лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте;
• профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой;
• купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов и постоянных аллергических ринитов.

• диабетическая полиневропатия;
• алкогольная полиневропатия.

Монтелукаст принимают внутрь 1 раз/сут независимо от приема нищи.

Для лечения бронхиальной астмы монтелукаст следует принимать вечером. При лечении аллергических ринитов монтелукаст можно принимать в любое время суток.

Детям в возрасте от 6 до 14 лет назначают 5 мг 1 раз/сут. Подбора дозы для этой возрастной группы не требуется.

Доза для взрослых и детей старше 15 лет составляет 10 мг/сут.

Терапевтическое действие монтелукаста на показатели, отражающие течение бронхиальной астмы, развивается в течение первого дня. Пациенту следует продолжать принимать препарат как в период достижения контроля симптомов бронхиальной астмы, так и в период обострения заболевания.

Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени специального подбора дозы не требуется.

Монтелукаст можно добавлять к лечению бронходилататорами и ингаляционными ГКС.

Препарат применяют в/в. Рекомендуемая доза при тяжелой полиневропатии составляет 600 мг (1 амп.) 1 раз/сут в течение 2-4 недель.

В дальнейшем пациента переводят на лечение препаратом Тиоктацид БВ в дозе 600 мг (1 таб.)/сут.

В/в введение препарата следует проводить медленно (не быстрее 2 мл/мин). Возможно также в/в введение неразбавленного раствора с помощью шприца для инъекций и перфузора. В этом случае время введения должно составлять не менее 12 мин.

Из-за чувствительности активного вещества к свету, ампулы следует извлекать из картонной упаковки непосредственно перед применением.

Правила приготовления инфузионного раствора

Препарат Тиоктацид 600 Т может применяться в виде инфузий в 0.9% растворе хлорида натрия (объем инфузий - 100-250 мл) в течение 30 мин. Инфузионный раствор следует защищать от света (например, обернув сосуд алюминиевой фольгой). Раствор для в/в введения, защищенный от света, годен в течение 6 ч.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• детский возраст до 6 лет;
• фенилкетонурия.

• повышенная чувствительность к тиоктовой (α-липоевой) кислоте и другим компонентам препарата;
• беременность (отсутствует достаточный опыт применения препарата);
• период грудного вскармливания (отсутствует достаточный опыт применения препарата);
• детский и подростковый возраст (отсутствуют клинические данные о применении препарата у детей и подростков).

Инфекционные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: редко - повышенная склонность к кровотечениям; частота неизвестна -тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия; очень редко - эозинофильная инфильтрация печени.

Со стороны психики: нечасто - ажитация, в т.ч. агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия, дезориентация, патологические сновидения, бессонница, психомоторная активность (включая раздражительность, беспокойство и тремор), сомнамбулизм, тик; редко - нарушение внимания, нарушения памяти; очень редко - галлюцинации, суицидальные мысли и поведение (суицидальность).

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, сонливость, парестезия/гипестезия, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - учащенное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; очень редко - легочная эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; нечасто - диспепсия, сухость во рту; частота неизвестна - боль в животе, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности АЛТ и ACT; очень редко - гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - зуд, крапивница, склонность к формированию гематом; редко - ангионевротический отек; очень редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - энурез у детей.

Прочие: часто - лихорадка; нечасто - астения (слабость)/повышенная утомляемость, отеки, жажда; у пациентов с бронхиальной астмой редко - развитие синдрома Черджа-Стросса.

Частота развития побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Аллергические реакции: очень редко - кожная сыпь, крапивница, зуд, экзема, покраснение кожи, системные аллергические реакции вплоть до анафилактического шока.

Со стороны нервной системы и органов чувств: очень редко - судороги, диплопия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - пурпура, точечные кровоизлияния и склонность к кровотечению (из-за нарушения функций тромбоцитов), тромбоцитопатия, тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус); редко - тошнота и рвота.

Со стороны организма в целом: часто - при быстром в/в введении может наблюдаться повышение внутричерепного давления и затруднение дыхания, которые самостоятельно проходят; редко - аллергические реакции в месте инфузий; очень редко - из-за улучшения утилизации глюкозы может снизиться уровень глюкозы в крови и появиться симптомы гипогликемии (спутанность сознания, повышенное потоотделение, головная боль, расстройства зрения).

Цистеинил-лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) являются сильными медиаторами воспаления - эйкозаноидами, которые выделяются разными клетками, в т.ч. тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеинил лейкогриеновыми рецепторами. Цистеинил лейкотриеновые рецепторы 1 типа (CysLT₁-рецепторы) присутствуют в дыхательных путях человека (в т.ч. в клетках гладких мышц бронхов, макрофагах) и других клетках провоспаления (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Цистеинил-лейкотриеиы коррелируют с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриен-опосредованные эффекты включают бронхоспазм, увеличение секреции слизи, повышение проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов. При аллергическом рините после воздействия аллергена происходит высвобождение цистеинил-лейкотриенов из провоспалительных клеток слизистой оболочки полости носа во время ранней и поздней фаз аллергической реакции, что проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с цистеинил-лейкотриенами было продемонстрировано повышение резистентности воздухоносных путей и симптомов назальной обструкции.

Монтелукаст - высокоактивное при приеме внутрь лекарственное средство, которое значительно улучшает показатели воспаления при бронхиальной астме. Согласно биохимическому и фармакологическому анализу препарат с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT₁-рецепторами (вместо других фармакологически важных рецепторов дыхательных путей, таких как простагландиновые, холинергические или β-адренорецепторы). Монтелукаст ингибирует физиологическое действие цистеиниловых лейкотриенов LTC₄, LTD₄, LTE₄ путем связывания с CysLT₁-рецепторами, не оказывая стимулирующего действия на данные рецепторы.

Монтелукаст ингибирует CysLT-рецепторы эпителия дыхательных путей, обладая тем самым одновременно способностью ингибировать бронхоспазм, обусловленный вдыханием цистеинил-лейкотриена LTD₄ у пациентов с бронхиальной астмой. Дозы монтелукаста, равной 5 мг, достаточно для купирования бронхоспазма, индуцируемого LTD₄.

Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 ч после приема внутрь и может дополнять бронходилатацию, вызванную бета₂-адреномиметиками. Применение монтелукаста в дозах, превышающих 10 мг/сут, принимаемых однократно, эффективность препарата не повышает.

Тиоктовая (α-липоевая) кислота содержится в человеческом организме, где она выполняет функцию кофермента в реакциях окислительного фосфорилирования пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот. Тиоктовая кислота является эндогенным антиоксидантом, по биохимическому механизму действия она близка к витаминам группы В.

Тиоктовая кислота способствует защите клетки от токсического действия свободных радикалов, возникающих в процессах обмена веществ; она также обезвреживает экзогенные токсичные соединения, проникшие в организм. Тиоктовая кислота повышает концентрацию эндогенного антиоксиданта глутатиона, что приводит к уменьшению выраженности симптомов полиневропатии.

Препарат оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действие; улучшает трофику нейронов. Результатом синергического действия тиоктовой кислоты и инсулина является повышение утилизации глюкозы.

Тиоктацид БВ (быстрого высвобождения) представляет собой оптимизированную лекарственную форму для перорального применения, которая позволяет избежать высокой вариабельности концентрации тиоктовой кислоты в плазме крови.

Всасывание

Монтелукаст быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. При приеме натощак таблеток жевательных 5 мг C_max в плазме крови у взрослых достигается через 2 ч. Средняя биодоступность при приеме внутрь составляет 73%.

Распределение

Монтелукаст связывается с белками плазмы крови более чем на 99%. V_d монтелукаста в равновесном состоянии составляет в среднем 8-11 л. Исследования, проведенные на крысах с радиоактивно меченым монтелукастом, указывают на минимальное проникновение через ГЭБ. Кроме того, концентрация меченого монтелукаста через 24 ч после введения была минимальной во всех других тканях.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. При исследовании терапевтических доз в состоянии C_ss в плазме крови у взрослых и детей концентрация метаболитов монтелукаста не определяется.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что цитохромы Р450, 3А4, 2С8 и 2С9 участвуют в метаболизме монтелукаста. Согласно дальнейшим результатам исследований, проведенным in vitro в микросомах печени человека, терапевтическая концентрация монтелукаста в плазме крови не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 СYP: 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6.

Выведение

Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых составляет в среднем 45 мл/мин. После приема внутрь радиоактивно меченого монтелукаста 86% от его количества выводится через кишечник в течение 5 дней и менее 0.2% - почками, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты экскретируются почти исключительно с желчью. T_1/2 монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч. Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь доз свыше 50 мг. При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий фармакокинетики не наблюдается. При приеме 10 мг монтелукаста в сутки наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме крови.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика монтелукаста у женщин и мужчин сходна.

При однократном приеме внутрь 10 мг монтелукаста фармакокинетический профиль и биодоступность сходны у пожилых пациентов и пациентов молодого возраста. T_1/2 монтелукаста из плазмы крови несколько больше у пожилых пациентов. Коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Не выявлено различий в клинически значимых фармакокинетических эффектах у пациентов различных рас.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением AUC приблизительно на 41% после однократного приема препарата в дозе 10 мг. T_1/2 монтелукаста у этих пациентов несколько увеличивается (средний T_1/2 - 7.4 ч). Изменения дозы монтелукаста для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Поскольку монтелукаст и его метаболиты не экскретируются через почки, фармакокинетика монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась. Коррекция дозы препарата для этой группы пациентов не требуется.

Всасывание

При приеме препарата внутрь тиоктовая кислота быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием препарата Тиоктацид БВ одновременно с приемом пищи может снизить всасывание тиоктовой кислоты. Прием препарата согласно рекомендациям за 30 мин до еды позволяет избежать нежелательного взаимодействия с пищей, т. к. всасывание тиоктовой кислоты на момент приема пищи уже завершено. C_max в плазме крови достигается через 30 мин после приема и составляет 4 мкг/мл. Абсолютная биодоступность тиоктовой кислоты составляет 20%.

Метаболизм

Тиоктовая кислота подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Основные пути метаболизма - окисление и конъюгация.

Выведение

T_1/2 составляет 25 мин. Тиоктовая кислота и ее метаболиты выводятся с мочой (80-90%).

Клинических исследований монтелукаста с участием беременных женщин не проводилось. Монтелукаст следует применять при беременности и в период кормления грудью только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка. В ходе пострегистрационного применения монтелукаста сообщалось о развитии врожденных дефектов конечностей у новорожденных, матери которых принимали монтелукаст в период беременности. Большинство этих женщин также принимали другие препараты для лечения бронхиальной астмы в период беременности. Причинно-следственная связь между приемом монтелукаста и развитием врожденных дефектов конечностей не установлена.

Неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, необходимо учитывать это при назначении монтелукаста кормящим грудью женщинам.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания, т.к. отсутствует достаточный опыт применения препарата в эти периоды.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов монтелукаста по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм монтелукаста.

Противопоказание: детский и подростковый возраст (отсутствуют клинические данные о применении препарата у детей и подростков).

Возможно применение у пожилых пациентов по показаниям в рекомендуемых дозах и схемах.

Эффективность монтелукаста для приема внутрь в отношении лечения острых приступов бронхиальной астмы не установлена. Поэтому монтелукаст в таблетках не рекомендуется назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия).

Не следует прекращать прием монтелукаста в период обострения бронхиальной астмы. Следует помнить о необходимости применения препаратов экстренной помощи для купирования приступов (ингаляционных бета₂-агонистов короткого действия).

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, поскольку монтелукаст, улучшая дыхательную функцию у пациентов с аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить вызванную у них НПВС бронхоконстрикцию.

Дозу ГКС для ингаляций или приема внутрь, принимаемых на фоне лечения монтелукастом, можно постепенно снижать под наблюдением врача. Однако резкой замены ГКС монтелукастом проводить нельзя. У пациентов, принимавших монтелукаст, были описаны психоневрологические нарушения (см. раздел "Побочное действие"). Учитывая, что эти симптомы могли быть вызваны другими факторами, неизвестно, связаны ли они с приемом монтелукаста. Врачу необходимо обсудить данное нежелательное явление с пациентами и/или их родителями/опекунами. Пациентам и/или их родителям/опекунам необходимо объяснить, что в случае появления подобных симптомов необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

В редких случаях пациенты, получавшие противоастматические препараты, включая антагонисты лейкотриеновых рецепторов, испытывали одно или несколько нежелательных явлений из ниже перечисленных: эозинофилия, сыпь, ухудшение легочных симптомов, кардиологические осложнения и/или невропатия, иногда диагностируемая как синдром Черджа-Стросса, системный эозинофильный васкулит. Эти случаи иногда были связаны со снижением дозы или отменой терапии кортикостероидами лля приема внутрь. Хотя причинно-следственной связи этих нежелательных явлений с терапией антагонистами лейкотриеновых рецепторов не было установлено, у пациентов, принимающих монтелукаст необходимо соблюдать осторожность и проводить соответствующее клиническое наблюдение.

Пациенты с фенилкетонурией должны быть проинформированы, что каждая жевательная таблетка содержит аспартам в количестве, эквивалентном 0.842 мг фенилаланина. Монтелукаст в форме таблеток жевательных 5 мг не следует принимать пациентам с фенилкетонурией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных, свидетельствующих о том, что прием монтелукаста влияет на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами, не выявлено. Однако при применении препарата могут возникнуть такие побочные эффекты, как головокружение и сонливость. Ввиду этого, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении действий, требующих быстроты психомоторных реакций.

Употребление алкоголя является фактором риска развития полиневропатии и может снизить эффективность препарата Тиоктацид 600 Т, поэтому пациентам следует воздерживаться от приема алкогольных напитков как во время лечения препаратом, так и в периоды вне лечения.

Лечение диабетической полиневропатии должно проводиться на фоне поддержания оптимальной концентрации глюкозы в крови.

Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обычно применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или лечения аллергического ринита. Рекомендуемая терапевтическая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллина, преднизона, преднизолона, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/норэтистерон 35/1), терфенадина, дигоксина и варфарина. Значение AUC монтелукаста снижается при одновременном приеме фенобарбитала примерно на 40%, но это не требует изменения режима дозирования монтелукаста.

В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст ингибирует изофермент CYP2С8 системы цитохрома P450, однако при исследовании лекарственного взаимодействия in vivo монтелукаста и росиглитазона (метаболизируется с участием изофермента CYP2С8 системы цитохрома) не получено подтверждения ингибирования монтелукастом изофермента CYP2С8. Поэтому в клинической практике не предполагается влияния монтелукаста на CYP2С8-опосредованный метаболизм ряда лекарственных препаратов, в т.ч. паклитаксела, росиглитазона, репаглинида и других.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом изоферментов CYP2С8, 2С9 и 3А4. Данные клинического исследования лекарственного взаимодействия в отношении монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора как CYP2С8, так и 2С9) демонстрируют, что гемфиброзил повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4.4 раза. Совместный прием итраконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3А4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста. Влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности при применении в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг для взрослых пациентов (например, 200 мг/сут для взрослых пациентов в течение 22 недель и до 900 мг/сут для пациентов, принимающих препарат в течение примерно одной недели, не наблюдалось клинически значимых отрицательных эффектов). Таким образом, при совместном приеме с гемфиброзилом коррекция дозы монтелукаста не требуется. По результатам исследований in vitro не предполагается клинически значимого лекарственного взаимодействия с другими известными ингибиторами изофермента CYP2С8 (например, с триметопримом). Кроме того, совместный прием монтелукаста с одним только итраконазолом не приводил к существенному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.

Комбинированное лечение с бронходилататорами

Монтелукаст является обоснованным дополнением к монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. При достижении терапевтического эффекта на фоне терапии монтелукастом можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров.

Комбинированное лечение с ингаляционными ГКС

Лечение монтелукастом обеспечивает дополнительный терапевтический эффект пациентам, применяющим ингаляционные ГКС. При достижении стабилизации состояния пациента можно начать постепенное снижение дозы ГКС под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных ГКС, однако резкая замена ингаляционных ГКС на монтелукаст не рекомендуется.

При одновременном назначении тиоктовой кислоты и цисплатина отмечается снижение эффективности цисплатина.

Тиоктовая кислота связывает металлы, поэтому не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими металлы (например, препаратами железа, магния, кальция). Согласно рекомендуемому способу применения таблетки Тиоктацид БВ принимают за 30 мин до завтрака, тогда как препараты, содержащие железо или магний, следует принимать днем или вечером.

При одновременном применении тиоктовой кислоты и инсулина или пероральных гипогликемических препаратов их действие может усиливаться, поэтому рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови, особенно в начале терапии тиоктовой кислотой. В отдельных случаях допустимо уменьшение дозы гипогликемических препаратов во избежание развития симптомов гипогликемии.

Этанол и его метаболиты ослабляют действие тиоктовой кислоты.

Симптомы: в случае приема тиоктовой (α-липоевой) кислоты в дозах 10-40 г могут отмечаться серьезные признаки интоксикации (генерализованные судорожные припадки; выраженные нарушения кислотно-щелочного баланса (ведущие к лактоацидозу), гипогликемическая кома, тяжелые нарушения свертываемости крови, приводящие иногда к летальному исходу).

Лечение: при подозрении на существенную передозировку препарата (например, прием более 10 таблеток взрослым или более 50 мг/кг массы тела ребенком) необходима немедленная госпитализация. Проводится симптоматическая, при необходимости - противосудорожная терапия, меры по поддержанию функций жизненно важных органов.