Монтлезир и Тазоцин

• лечение симптомов круглогодичного (персистирующего) и сезонного (интермиттирующего) аллергических ринитов.

Тазоцин используется для лечения системных и/или местных бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к пиперациллину/тазобактаму микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет

• инфекции нижних дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);
• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• септицемия;
• гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);
• бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);
• инфекции костей и суставов;
• смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Внутрь, запивая водой, независимо от приема пищи.

Взрослым и детям старше 15 лет: принимать по 1 таблетке 1 раз/сут.

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста следует корректировать дозу в зависимости от степени почечной недостаточности.

Пациентам с легким нарушением функции почек (КК 50-79 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК от 30 до 49 мл/мин) рекомендуемая доза левоцетиризина 5 мг (1 таблетка) через день.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая доза левоцетиризина 5 мг (1 таблетка) 1 раз в 3 дня.

Продолжительность приема препарата

При лечении сезонного (интермиттирующего) ринита (наличие симптомов менее 4 дней в неделю или их общая продолжительность менее 4 недель) продолжительность лечения зависит от длительности симптоматики; лечение может быть прекращено при исчезновении симптомов и возобновлено при появлении симптомов.

При лечении круглогодичного (персистирующего) аллергического ринита (наличие симптомов более 4 дней в неделю и их общая продолжительность более 4 недель) лечение может продолжаться в течение всего периода воздействия аллергенов.

При пропуске одного приема препарата не следует принимать дополнительную дозу препарата для компенсации пропущенного приема, рекомендуется принять следующую дозу в обычное время.

Тазоцин назначают в/в медленно струйно в течение не менее чем 3-5 минут или капельно в течение 20-30 минут.

Дозы препарата и продолжительность лечения определяются тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

Рекомендуемая суточная доза составляет 12 г пиперациллина/ 1.5 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений каждые 6-8 ч.

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточная доза может достигать 18 г пиперациллина/2.25 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

При нейтропении у больных детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг доза Тазоцина составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на кг массы тела, которую вводят каждые 6 ч в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг доза соответствует взрослой, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминальной инфекции у детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 100 мг пиперациллина/12.5 мг тазобактама на кг массы тела каждые 8 ч.

Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым.

Лечение следует проводить не менее 5 дней и не более 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела > 50 кг) при почечной недостаточности

Для больных, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 ч выводится 30-50% пиперациллина, следует назначать одну дополнительную дозу 2 г/250 мг пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью

Фармакокинетика пиперациллина/тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу Тазоцина следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела <50 кг) при почечной недостаточности

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый больной должен находиться под пристальным наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его введением.

Не требуется корректировки дозы при нарушении функции печени.

У пожилых пациентов корректировка дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Рекомендации по приготовлению раствора

Тазоцин используется только для в/в введения! Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Растворители, совместимые с Тазоцином: 0.9% раствор натрия хлорида, стерильная вода для инъекций, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат.

Затем приготовленный раствор может быть разведен до нужного для в/в введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из ниже перечисленных совместимых растворителей: 0.9% раствор натрия хлорида, стерильная вода для инъекций(максимально рекомендованный объем - 50 мл), 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат. Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после приготовления при хранении при температуре не выше 25°С или в течение 48 ч при хранении при температуре от 2° до 8°С.

• повышенная чувствительность к монтелукасту, левоцетиризину (в т.ч. к производным пиперазина), а также к другим компонентам препарата;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК ниже 10 мл/мин);
• детский возраст до 15 лет (ввиду ограниченности данных по безопасности и эффективности);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Хроническая почечная недостаточность (требуется коррекция режима дозирования); пожилой возраст (возможно снижение клубочковой фильтрации); пациенты с повреждением спинного мозга, гиперплазией предстательной железы, а также при наличии других предрасполагающих факторов к задержке мочи, поскольку левоцетиризин может увеличивать риск задержки мочи; при одновременном употреблении с алкоголем.

• детский возраст до 2 лет;
• повышенная чувствительность к бета-лактамным препаратам (в т.ч. к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам β-лактамаз.

С осторожностью

Тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный энтероколит, детский возраст, беременность, период лактации, почечная недостаточность (клиренса креатинина ниже 20 мл/мин), пациенты, находящиеся на гемодиализе, совместное назначение высоких доз антикоагулянтов, гипокалиемия.

Перечисленные ниже нежелательные явления распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Монтелукаст

В целом монтелукаст хорошо переносится. Побочные эффекты обычно бывают легкими и не требуют отмены препарата. В рамках клинических исследований общая частота побочных эффектов при лечении монтелукастом была сопоставима с их частотой при приеме плацебо. Нежелательные явления, о которых сообщалось в период постмаркетингового применения монтелукаста, перечислены в таблице ниже в соответствии с системно-органными классами и специфическими нежелательными явлениями. Категории частоты были оценены на основе соответствующих клинических исследований.

¹ Категория частоты: определена для каждой нежелательной реакции в зависимости от частоты, указанной в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

² Данное нежелательное явление, которое было отнесено к категории "очень часто" у пациентов, получавших монтелукаст, также было отнесено к категории "очень часто" у пациентов, получавших плацебо в клинических исследованиях.

³ Категория частоты: редко.

⁴ Данное нежелательное явление, которое было отнесено к категории "часто" у пациентов, получавших монтелукаст, также было отнесено к категории "часто" у пациентов, получавших плацебо в клинических исследованиях.

Левоцетиризин

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Ниже перечисленные побочные эффекты классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%), включая единичные случаи.

Суперинфекции: нечасто - грибковые суперинфекции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; редко - анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени кровотечения), эозинофилия, гемолитическая анемия; очень редко - агранулоцитоз, положительная прямая проба Кумбса, панцитопения, увеличение частичного тромбопластинового времени, увеличение протромбинового времени, тромбоцитоз.

Аллергические реакции: редко - анафилактическая/анафилактоидная реакция (включая анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипоальбуминемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипокалиемия.

Со стороны ЦНС: нечасто - головная боль, бессонница; редко - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - гипотония, флебит, тромбофлебит; редко - приливы крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; нечасто - запор, диспепсия, желтуха, стоматит, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT); редко - боль в животе, псевдомембранозный колит, гипербилирубинемия, повышение активности ЩФ, повышение активности ГГТ, гепатит.

Дерматологические реакции: часто - сыпь; нечасто - зуд, крапивница; редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - Интерстициальный нефрит, почечная недостаточность; очень редко - повышение концентрации мочевины в сыворотке крови.

Прочие: нечасто - повышение температуры, местные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения).

Препарат представляет собой комбинацию монтелукаста (блокатор лейкотриеновых рецепторов) и левоцетиризина (блокатор гистаминовых Н₁-рецепторов).

Монтелукаст селективно ингибирует CysLT-рецепторы цистеиниловых лейкотриенов эпителия дыхательных путей. Цистеинил лейкотриеновые рецепторы 1 типа (CysLT-рецепторы) присутствуют в дыхательных путях человека, в т.ч. в клетках гладких мышц бронхов, макрофагах и других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Цистеинил-лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) относятся к классу эйкозаноидов, образующихся из арахидоновой кислоты, и являются медиаторами воспаления, образующимися в различных клетках организма, в т.ч. в тучных клетках и эозинофилах. Цистеинил-лейкотриены коррелируют с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При аллергическом рините после воздействия аллергена происходит высвобождение цистеинил лейкотриенов из противовоспалительных клеток слизистой оболочки полости носа во время ранней и поздней фаз аллергической реакции, что проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с цистеинил-лейкотриенами было продемонстрировано повышение симптомов назальной обструкции. Монтелукаст с высоким сродством и избирательностью связывается с CysLT₁-рецепторами, снижает число эозинофилов в периферической крови, в дыхательных путях.

Левоцетиризин – R-энантиомер цетиризина; конкурентный антагонист гистамина; блокирует гистаминовые Н₁-рецепторы, сродство к которым в 2 раза выше, чем у цетиризина. Левоцетиризин оказывает влияние на гистаминозависимую стадию аллергических реакций; уменьшает миграцию эозинофилов, уменьшает сосудистую проницаемость, ограничивает высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов (VCAM-1 и других).

Левоцетиризин предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, оказывает антиэкссудативное, противозудное действие; практически не оказывает антихолинергического и антисеротонинового действия. В терапевтических дозах практически не оказывает седативного действия.

Действие начинается через 12 мин после приема однократной дозы у 50% пациентов, через 1 ч - у 95% и продолжается в течение 24 ч.

Пиперациллина моногидрат (пиперациллин) представляет собой полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.

Пиперациллин ингибирует синтез мембраны клеточной стенки микроорганизма. Тазобактам - сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты, является мощным ингибитором многих β-лактамаз (включая плазмидные и хромосомные бета-лактамазы), которые часто вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, в т.ч. цефалоспоринам III поколения. Присутствие тазобактама в составе комбинированного препарата Тазоцина усиливает антимикробную активность и расширяет спектр действия пиперациллина за счет включения в него многих бактерий-продуцентов β-лактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину и другим бета-лактамным антибиотикам. Таким образом, Тазоцин сочетает свойства антибиотика широкого спектра действия и ингибитора β-лактамаз.

Тазоцин активен в отношении грамотрицательных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу штаммов, Escherichia coli, Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providencia rettgery, Providencia stuartii, Plesiomonas shigelloides, Morganella morganii, Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и другие Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens), Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp. (в т.ч. Branhamella catarrhalis), Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis.

In vitro была отмечена синергичная активность комбинации пиперациллин/тазобактам и аминогликозидов в отношении мультирезистентных Pseudomonas aeruginosa.

Тазоцин активен в отношении грамположительных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу штаммов Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus agalactiae, Sfreptococcus viridance группы С, группы G), Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis, Enterococcus faechtm), Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus epidermidis (коагулаза-негативные), Corynebacteria spp., Listeria monocytogenes, Nocardia spp.

Тазоцин активен в отношении анаэробных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу, таких как Bacteroides spp. (Bacteroides bivius, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides asaccharolyticus), Peptosfreptococcus spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile, Clostridium parfringens), Veilonella spp. и Actynomyces spp.

Ниже приведены минимальные ингибирующие концентрации (MIC)

* Уровень распространенности приобретенной резистентности может варьировать в разных географических зонах и периодах времени для отдельных видов.

Всасывание

Монтелукаст быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Прием обычной пищи не влияет на биодоступность и С_max в плазме монтелукаста. У взрослых при приеме натощак монтелукаста в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозировке 10 мг, С_max достигается через 3 ч. Биодоступность при приеме внутрь составляет 64%.

Левоцетиризин быстро и полностью всасывается из ЖКТ при приеме внутрь; прием пищи не оказывает влияния на полноту всасывания, но снижает его скорость. Биодоступность достигает 100%. Время достижения С_max в плазме крови (Т_max) - 0.9 ч, С_max в плазме крови - 270 нг/мл, C_ss достигается через 2 сут.

Распределение

Монтелукаст связывается с белками плазмы крови более чем на 99%. V_d монтелукаста составляет в среднем 8-11 л.

Левоцетиризин на 90% связывается с белками плазмы крови. V_d составляет 0.4 л/кг.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При использовании терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в плазме в равновесном состоянии у взрослых и у детей не определяются.

Предполагается, что в процесс метаболизма монтелукаста вовлечены изоферменты цитохрома Р450 CYP (3А4 и 2С9), при этом в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP: 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6.

У людей метаболизируется менее 14% дозы левоцетиризина, т.к. предполагаемые различия в фармакокинетическом профиле левоцетиризина вследствие генетического полиморфизма или одновременного приема ингибиторов ферментов незначительны. Метаболические превращения заключаются в окислении ароматического кольца, N- и О-деалкилировании и конъюгации с таурином. Процесс деалкилирования, главным образом, осуществляется с помощью изофермента CYP3A4, в то время как окисление ароматического кольца происходит с помощью многих и/или неустановленных CYP-изоформ. Левоцетиризин при приеме внутрь в дозе 5 мг и/или при превышении максимальных концентраций в плазме крови не оказывает влияния на активность CYP-изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4. Благодаря ограниченному метаболизму и отсутствию метаболической ингибирующей активности взаимодействие левоцетиризина на уровне метаболизма с другими веществами маловероятно.

Выведение

Клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% от принятой дозы выводится кишечником в течение 5 дней и менее 0.2% - почками, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты экскретируются почти исключительно с желчью. T_1/2 у здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч. Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь доз свыше 50 мг. При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий в фармакокинетике не наблюдается. При приеме 1 раз/сут монтелукаста в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме.

Т_1/2 левоцетиризина у взрослых составляет 7.9±1.9 ч. Средний наблюдаемый общий клиренс - 0.63 мл/мин/кг. Полностью выводится из организма в течение 95 ч. Около 85.4% принятой дозы препарата выводится почками, около 12.9% - через кишечник. При почечной недостаточности (КК менее 40 мл/мин) клиренс снижается (у пациентов, находящихся на гемодиализе на 80%, что требует изменения соответствующего режима дозирования), Т_1/2 удлиняется. Менее 10% удаляется в ходе стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

Особенности фармакокинетики монтелукаста у различных групп пациентов

Пол. Фармакокинетика монтелукаста у женщин и мужчин одинакова.

Пациенты пожилого возраста. При приеме внутрь 1 раз/сут таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих 10 мг монтелукаста, фармакокинетический профиль и биодоступность сходны у пожилых людей и пациентов молодого возраста.

Данные по фармакокинетике левоцетиризина ограничены. При повторном приеме 30 мг левоцетиризина 1 раз/сут в течение 6 дней у пожилых пациентов общий клиренс был приблизительно на 33% ниже, чем таковой у взрослых пациентов более молодого возраста. Было показано, что распределение рацемата цетиризина больше зависит от функции почек, чем от возраста, поэтому у пациентов пожилого возраста доза препарата должна быть скорректирована в зависимости от функции почек.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением AUC приблизительно на 41% после однократного приема 10 мг монтелукаста. T_1/2 монтелукаста у пациентов с печеночной недостаточностью незначительно увеличивается по сравнению со здоровыми добровольцами (средний T_1/2 - 7.4 ч). Коррекция дозы монтелукаста у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Почечная недостаточность. Поскольку монтелукаст и его метаболиты не экскретируются с мочой, фармакокинетика монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась.

У пациентов с почечной недостаточностью при КК менее 40 мл/мин клиренс левоцетиризина уменьшается. У пациентов, находящихся на гемодиализе, общий клиренс снижается на 80%, что требует изменения режима дозирования. Менее 10% удаляется в ходе стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

Дети. У детей в возрасте от 6 до 11 лет с массой тела от 20 до 40 кг при приеме внутрь однократно 5 мг левоцетиризина показатели С_max и AUC примерно в два раза превышают аналогичные показатели у взрослых здоровых людей. Прием левоцетиризина в дозе 1.25 мг у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет приводит к концентрации в плазме крови, соответствующей таковой у взрослых при приеме 5 мг препарата 1 раз/сут.

Раса. Клинически значимых различий фармакокинетических параметров у пациентов различных расово-этнических групп не выявлено.

Распределение

Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены в таблицах 1-2. C_max пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения в/в введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии.

Таблица 1. Уровни равновесных концентраций в плазме у взрослых после 5-минутного в/в введения пиперациллина/тазобактама.

** Окончание 5-минутного введения

Таблица 2. Уровни равновесных концентраций в плазме у взрослых после 30-минутного в/в введения пиперациллина/тазобактама

**Окончание 30-минутного введения

При увеличении дозы комбинации пиперациллин 2 г/тазобактам 250 г до 4 г/500 мг, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение уровней (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина - на связывание тазобактама.

Пиперациллин/тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в т.ч. в слизистой оболочке кишечника, слизистой оболочке желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Данных о проникновении через ГЭБ нет.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное; тазобактам - в неактивный метаболит.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% принятой дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% принятой дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После назначения однократной и повторных доз Тазоцина здоровым испытуемым T_1/2 пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 часов и не зависел от дозы препарата или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина T_1/2 пиперациллина и тазобактама удлиняется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По мере снижения клиренса креатинина T_1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин T_1/2 пиперациллина и тазобактама возрастают, соответственно, в 2 и 4 раза, по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18%о тазобактама выводится в форме его метаболита.

Хотя у пациентов с нарушением функции печени T_1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются, корректировки дозы не требуется.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения препарата во время беременности не проводилось. Применение препарата при беременности противопоказано.

Данных о выделении монтелукаста с грудным молоком у человека нет.

Левоцетиризин выделяется с грудным молоком. Поэтому при необходимости применения препарата при лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама или обоих препаратов отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. Беременным женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. Кормящим женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для вскармливаемого ребенка, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

При нейтропении у больных детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг доза Тазоцина составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на кг массы тела, которую вводят каждые 6 ч в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг доза соответствует взрослой, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминальной инфекции у детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 100 мг пиперациллина/12.5 мг тазобактама на кг массы тела каждые 8 ч.

Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым.

Лечение следует проводить не менее 5 дней и не более 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела > 50 кг) при почечной недостаточности

Длябольных, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 ч выводится 30-50% пиперациллина, следует назначать одну дополнительную дозу 2 г/250 мг пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью

Фармакокинетика пиперациллина/тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу Тазоцина следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела <50 кг) при почечной недостаточности

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый больной должен находиться под пристальным наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его введением.

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

У пожилых пациентов корректировка дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Монтелукаст

В редких случаях у пациентов, принимающих препараты для лечения бронхиальной астмы, включая монтелукаст, может возникнуть системная эозинофилия, иногда сопровождающаяся клиническими проявлениями васкулита и синдрома Чарджа-Стросса. Такое состояние обычно лечат системными ГКС. Такие случаи обычно, но не всегда, связаны с уменьшением дозы или отменой пероральных ГКС. Врачи должны знать о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, нарастания легочных симптомов, осложнений со стороны сердца и/или невропатии.

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВП не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, поскольку он, улучшая дыхательную функцию у пациентов с аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить бронхоконстрикцию, вызванную НПВП.

О психоневрологических явлениях сообщалось у взрослых, подростков и детей, принимающих монтелукаст. Пациенты и врачи должны быть внимательны к психоневрологическим явлениям. Пациенты и/или лица, обеспечивающие уход, должны быть проинструктированы и в случае возникновения таких изменений уведомить своего врача. Если такие явления происходят, врачи должны тщательно оценивать риск и пользу продолжения лечения препаратом Монтлезир.

Левоцетиризин

Во время лечения препаратом не рекомендуется принимать этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований воздействия препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызывать слабость, сонливость и головокружение.

Перед началом лечения Тазоцином следует подробно опросить больного, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в т.ч., связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и назначения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение Тазоцина и назначить соответствующую терапию (например, ванкомицин, метронидазол перорально). Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении Тазоцином, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения Тазоцином.

Данный препарат содержит 2.79 мЭкв. (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У больных, страдающих гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения Тазоцином может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Монтелукаст

Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, традиционно применяемыми для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или аллергического ринита. Рекомендуемая терапевтическая доза монтелукаста не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллина, преднизона, преднизолона, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/норэтистерон 35/1), терфенадина, дигоксина и варфарина.

Значение AUC снижается при одновременном приеме фенобарбитала (примерно на 40%), однако коррекция режима дозирования монтелукаста не требуется. Поскольку монтелукаст метаболизируется изоферментом CYP3А4 следует соблюдать осторожность, если монтелукаст одновременно назначается с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3А4, такими как фенитоин, фенобарбитал и рифампицин. Однако изменения дозы монтелукаста не требуется.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является потенциальным ингибитором изофермента CYP2С8, однако данные клинических исследований взаимодействия препарат – препарат, включающих монтелукаст и росиглитазон (предварительный субстрат представителя медицинских препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP2С8) показали, что дозы монтелукаста не ингибируют изоферменты CYP2С8 in vivo. Следовательно, монтелукаст не оказывает заметного влияния на метаболизм препаратов, метаболизирующихся этим ферментом (например, паклитаксел, росиглитазон и репаглинид).

Гемфиброзил (ингибитор CYP2С8 и 2С9) повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4.4 раза. Однако влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности при применении монтелукаста в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг. Поэтому при совместном приеме вместе с гемфиброзилом коррекция дозы монтелукаста не требуется. Совместный прием итраконазола, мощного ингибитора CYP3А4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.

Левоцетиризин

При изучении лекарственного взаимодействия рацемата цетиризина с феназоном, псевдоэфедрином, циметидином, кетоконазолом, эритромицином, азитромицином, глипизидом и диазепамом клинически значимого нежелательного взаимодействия не выявлено.

Теофиллин (400 мг/сут) снижает общий клиренс левоцетиризина на 16%, при этом кинетика теофиллина не изменяется.

В исследовании при одновременном приеме ритонавира (600 мг 2 раза/сут) и цетиризина (10 мг/сут) показано, что экспозиция цетиризина увеличивалась на 40%, а экспозиция ритонавира незначительно изменялась (-11%).

Совместное применение с макролидами или кетоконазолом не вызывало достоверных изменений на ЭКГ.

В ряде случаев при одновременном применении левоцетиризина с алкоголем или лекарственными препаратами, оказывающими подавляющее влияние на ЦНС, возможно усиление их влияния на ЦНС, хотя не доказано, что рацемат цетиризина потенцирует эффект алкоголя.

Совместное назначение Тазоцина с пробенецидом увеличивает T_1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Тазоцином и ванкомицином.

Пиперациллин, в т.ч. и при совместном применении с тазобактамом, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при назначении тобрамицина.

Одновременное назначение Тазоцина и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном назначении с Тазоцином гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Во время назначения Тазоцина возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

При смешивании растворов Тазоцина и аминогликозидов возможна их инактивация. Поэтому эти препараты рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное назначение, растворы Тазоцина и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении всех вышеперечисленных условий, Тазоцин можно вводить с помощью V-образного катетера только с указанными в таблице аминогликозидами.

Доза аминогликозида зависит от массы тела, характера инфекции (серьезная или жизнеугрожающая) и функции почек (клиренс креатинина).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Тазоцин не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами, кроме гентамицина, амикацина и указанных выше растворителей, поскольку нет данных о совместимости.

При применении Тазоцина совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно.

С учетом химической нестабильности Тазоцина препарат не следует использовать совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Тазоцин не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Данных о передозировке препаратом не поступало. Однако имеются данные о передозировке отдельными компонентами препарата.

Монтелукаст

Симптомы: наиболее частыми нежелательными явлениями были чувство жажды, сонливость, рвота, психомоторное возбуждение, головная боль и боль в животе.

Лечение: лечение симптоматическое. Отсутствует информация о специфическом лечении передозировки монтелукастом. Данных о возможности выведения монтелукаста путем перитонеального диализа и гемодиализа нет.

Левоцетиризин

Симптомы: сонливость (у взрослых), возбуждение и беспокойство, сменяющиеся сонливостью (у детей).

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет. Гемодиализ не эффективен.

Симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги. В зависимости от клинических проявлений назначается симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.