Морфин и Цинакред

Выраженный болевой синдром при тяжелых заболеваниях и травмах, в т.ч. при злокачественных новообразованиях, инфаркте миокарда; при подготовке к операции и в послеоперационном периоде; кашель, не купирующийся противокашлевыми препаратами; сильная одышка, обусловленная острой сердечно-сосудистой недостаточностью.

Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе; гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями: карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.

Применяют внутрь, п/к, в/м, в/в, эпидурально. Дозу и способ применения определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Для приема внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз/сут. Затем доза повышается титрованием под контролем содержания ПТГ и кальция в крови. Максимальная доза, в зависимости от показаний и эффективности лечения и может составлять 180-360 мг/сут.

Общее сильное истощение, нарушение дыхания вследствие угнетения дыхательного центра, сильные боли в животе неясной этиологии, тяжелая печеночно-клеточная недостаточность, травма головного мозга, внутричерепная гипертензия, эпилептический статус, острая алкогольная интоксикация, делирий, детский возраст до 2 лет, одновременный прием ингибиторов МАО.

С осторожностью: приступ бронхиальной астмы, ХОБЛ, аритмии, судороги, злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость, в т.ч. зависимость от опиоидов (в т.ч. в анамнезе), алкоголизм, суицидальная наклонность, эмоциональная лабильность, желчнокаменная болезнь, хирургические вмешательства на ЖКТ, мочевыводящей системе, травмы головного мозга, внутричерепная гипертензия, печеночная или почечная недостаточность, гипотиреоз, тяжелые воспалительные заболевания кишечника, гиперплазия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, паралитическая кишечная непроходимость, состояния после хирургического вмешательства на желчевыводящих путях, легочно-сердечная недостаточность на фоне хронических заболеваний легких; беременность, период грудного вскармливания; пожилой возраст.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к цинакальцету.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, запоры; холестаз в главном желчном протоке.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, седативное или возбуждающее действие, галлюцинации, делирий, повышение внутричерепного давления, нарушение кровообращения мозга, обморок, сонливость, извращение вкуса, парестезии; очень редко - тремор, судороги, особенно при эпидуральном введении.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания, бронхоспазм.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение оттока мочи или усугубление этого состояния при аденоме предстательной железы и стенозе уретры.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, снижение либидо, нарушение эрекции.

Аллергические реакции: гиперемия лица, кожная сыпь.

Местные реакции: при парентеральном применении - гиперемия, отек, жжение в месте инъекции.

Прочие: потливость, снижение аппетита, периферические отеки, астения, слабость, озноб; частота неизвестна - привыкание и зависимость.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - анорексия; иногда - диспепсия, диарея.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии; иногда - судороги.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Со стороны эндокринной системы: часто - снижение уровня тестостерона.

Дерматологические реакции: часто - сыпь.

Аллергические реакции: иногда - реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: у пациентов с сердечной недостаточностью регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения АД и/или ухудшения течения сердечной недостаточности.

Прочие: часто - астения, гипокальциемия.

Опиоидный анальгетик, агонист опиоидных рецепторов. Оказывает выраженное анальгезирующее действие. Понижая возбудимость болевых центров, оказывает противошоковое действие. В высоких дозах вызывает снотворный эффект. Тормозит условные рефлексы, понижает возбудимость кашлевого центра и вызывает возбуждение центра блуждающего нерва, что приводит к появлению брадикардии. Повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (в т.ч. бронхов), а также сфинктеров ЖКТ, желчевыводящих путей и мочевого пузыря. Уменьшает секреторную активность в ЖКТ, понижает основной обмен и температуру тела. Угнетает дыхательный центр. Стимулирует выделение АДГ.

Рвота, которая может иногда наблюдаться при применении морфина, связана с возбуждением хеморецепторных триггерных зон продолговатого мозга, активирующих рвотный центр. Однако, как правило, морфин оказывает угнетающее действие на рвотный центр, поэтому применение морфина в повторных дозах и рвотных средств, вводимых после морфина, не вызывает рвоту.

Действие развивается через 20-30 мин после приема внутрь и через 10-15 мин после п/к введения.

Антипаратиреоидное средство. Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальциймиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. Вскоре после приема цинакальцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема разовой дозы, что соответствует C_max цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз/сут.

После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами цинакальцета.

У больных с вторичным гиперпаратиреозом, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение уровня интактного ПТГ (иПТГ), Ca × P (кальций-фосфорное произведение), содержания кальция и фосфора в сыворотке. Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал уровни иПТГ, Ca × P, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной ЩФ, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза).

В клинических исследованиях у пациентов с карциномой паращитовидных желез и первичным гиперпаратиреозим цинакальцет в дозах от 30 мг 2 раза/сут до 90 мг 4 раза/сут вызывал снижение концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥ 0.25 ммоль/л).

Морфин быстро абсорбируется после приема внутрь и п/к введения. После приема внутрь абсорбция составляет 70-80%. Морфин подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, метаболизируется в печени главным образом путем конъюгации с глюкуронидами.

T_1/2 - 2-3 ч. Выводится в виде метаболитов преимущественно почками - 90%, остальная часть - с желчью. Менее 10% выводится в неизмененном виде.

У пациентов пожилого возраста возможно увеличение T_1/2.

При нарушениях функции печени или почек T_1/2 увеличивается.

После приема внутрь C_max цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%.

Увеличение AUC и C_max цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз/сут. При дозах более 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

C_ss цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой V_d приблизительно 1000 л, что указывает на широкое распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 97%, распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

Цинакальцет метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты, обнаруженные в крови, неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других изоферментов (в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией.

Снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа: начальный T_1/2 составляет примерно 6 ч, конечный T_1/2 - 30-40 ч.

Метаболиты в основном выводятся почками: примерно 80% дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.

По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при тяжелой печеночной недостаточности. Средний T_1/2 цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью увеличивается соответственно на 33% и 70%.

Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин.

Клиренс цинакальцета выше у курящих, чем у некурящих. По-видимому, это обусловлено индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и потребуется коррекция дозы.

При беременности, родах и в период грудного вскармливания применение морфина допустимо только по жизненным показаниям (возможно развитие лекарственной зависимости у плода и новорожденного).

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

До настоящего времени не изучена возможность выделения цинакальцета с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях при доклиническом изучении цинакальцета у кроликов показано, что цинакальцет проникает через плацентарный барьер. Не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании доз, вызывавших токсичность у беременных самок. Цинакальцет выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке/плазме.

С осторожностью применяют у пациентов пожилого и старческого возраста. Необходимо оценивать специфическую чувствительность к обезболивающему действию, влияние на ЦНС (спутанность сознания) и ЖКТ, а так же физиологическое снижение функции почек. В частности, необходимо проявлять осторожность при назначении первоначальной дозы.

Морфин вызывает выраженную эйфорию, при повторном п/к введении быстро развивается лекарственная зависимость; при регулярном приеме внутрь терапевтической дозы зависимость может развиваться через 2-14 дней от начала лечения. Синдром отмены может возникать спустя несколько часов после прекращения длительного курса лечения и достигнуть максимума через 36-72 ч.

Все пациенты, получающие опиоидные анальгетики, требуют особого наблюдения, существует риск развития лекарственной зависимости даже при адекватном медицинском использовании.

У пациентов с предполагаемой операцией на сердце или другой операцией с интенсивным послеоперационным болевым синдромом, использование морфина следует прекратить за 24 ч до операции. Если впоследствии терапия будет показана, то режим дозирования выбирают с учетом тяжести операции.

При возникновении тошноты и рвоты можно применять комбинацию морфина с фенотиазином.

В случае компенсированной дыхательной недостаточности необходимо тщательно контролировать частоту дыхания. Сонливость является предупреждающим признаком декомпенсации.

Важно уменьшить дозу морфина при одновременном назначении других анальгетиков центрального действия, так как в этом случае существует риск внезапной остановки дыхания.

Пациентам с нарушением функции печени морфин необходимо назначать с осторожностью, требуется клинический мониторинг.

При наличии заболеваний предстательной железы и мочевого пузыря возможен риск задержки мочи.

Для уменьшения побочного действия препаратов морфина на кишечник (запоры) необходимо систематическое профилактическое лечение, следует использовать слабительные средства.

Совместное назначение препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС (антигистаминные, снотворные, психотропные средства, антихолинергические, другие обезболивающие препараты), увеличивает риск побочных эффектов, их применение допускается только с разрешения и под наблюдением врача.

После внезапного прекращения длительного курса применения, спустя несколько часов, возможно развитие синдрома "отмены", характеризующегося следующими симптомами: беспокойство, раздражительность, озноб, расширение зрачков, приливы жара, потливость, слезотечение, насморк, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, боли в суставах, максимальные проявления возможны через 36-72 часа.

Синдром "отмены" можно предотвратить постепенным снижением дозы.

Применение морфина может дать положительные результаты при анализе на допинг.

Во время применения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует воздержаться от вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Цинакальцет не следует применять при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Поскольку цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии.

В случае гипокальциемии, для повышения уровня кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить применение цинакальцета. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги, тетания.

Цинакальцет не показан пациентам с хронической болезнью почек, не находящимся на диализе, в связи с возрастанием риска развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8.4 мг/дл или <2.1 ммоль/л) по сравнению с пациентами, находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или наличием остаточной функции почек.

С осторожностью и под тщательным контролем функции печени следует применять цинакальцет у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по шкале Чайлд-Пью), т.к. в таких случаях концентрация цинакальцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше.

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1.5% от ВГН по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снижается ниже рекомендуемого диапазона, следует уменьшить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции цинакальцета могут влиять на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами.

При одновременном применении усиливается действие снотворных и седативных средств, средств для общей и местной анестезии, анксиолитиков.

Выраженное угнетение ЦНС, развивающееся при одновременном применении барбитуратов и наркотических анальгетиков, иногда приводит к угнетению дыхания и развитию артериальной гипотензии.

При систематическом приеме барбитуратов, особенно фенобарбитала, есть вероятность уменьшения анальгезирующего действия опиоидных анальгетиков. Длительное применение барбитуратов или опиоидных анальгетиков стимулирует развитие перекрестной толерантности.

Имеются сообщения о повышении клиренса морфина при одновременном применении гормональных контрацептивов для приема внутрь.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможны нежелательные проявления лекарственного взаимодействия со стороны сердечно-сосудистой системы.

При одновременном применении с производными фенотиазина возможно усиление анальгезирующего, гипотензивного эффектов, а также угнетения дыхания, вызываемого морфином.

При одновременном применении амитриптилина, доксепина, хлорпромазина, галоперидола, индометацина, напроксена, пироксикама, ацетилсалициловой кислоты с морфином в высоких дозах у пациентов с онкологическими заболеваниями описаны случаи развития миоклонуса.

При одновременном применении с допамином возможно уменьшение анальгезирующего действия морфина; с кетамином - потенцирование угнетающего действия морфина на дыхательный центр; с кетопрофеном - уменьшение респираторной депрессии, обусловленной действием морфина; с лидокаином - возможно усиление анальгезирующего эффекта морфина.

При одновременном применении с мексилетином возможно уменьшение абсорбции мексилетина; с метилфенидатом - усиление анальгезирующего действия морфина и уменьшение его седативного действия; с метоклопрамидом - повышается скорость абсорбции морфина при приеме внутрь и усиливается седативное действие.

При одновременном применении налоксон и налорфин устраняют анальгезию и угнетение дыхания, вызываемые морфином.

При одновременном применении с панкурония бромидом возможно повышение АД; с пропранололом - усиление угнетающего действия на ЦНС, вызываемого морфином; с рифампицином - возможно повышение выведения морфина и значительное уменьшение его эффективности; с фенилбутазоном - возможна кумуляция морфина.

При одновременном применении с флуоксетином возможно усиление анальгезирующего действия морфина, уменьшаются головокружение и тошнота.

При одновременном применении с циметидином возможно усиление угнетающего действия морфина на дыхание.

При одновременном применении с хлорпромазином усиливается миотический, седативный, а также анальгезирующий эффекты морфина, описаны случаи миоклонуса.

Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут приводил к повышению концентрации цинакальцета в плазме примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицин), может потребоваться коррекция дозы цинакальцета.

В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что цинакальцет частично метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Клиренс цинакальцета на 36-38% выше у курящих, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на концентрацию цинакальцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом пациент начинает/прекращает курение или начинает/прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.

Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребовать коррекции дозы этих препаратов.

При одновременном приеме цинакальцета в дозе 90 мг 1 раз/сут с дезипрамином (трициклический антидепрессант, метаболизирующийся CYP2D6) в дозе 50 мг повышается уровень экспозиции дезипрамина в 3.6 раза у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.