Мотилиум и Нурофен Плюс Н

Комплекс диспептических симптомов, часто ассоциирующийся с замедленным опорожнением желудка, желудочно-пищеводным рефлюксом, эзофагитом:

• чувство переполнения в эпигастрии, ранняя насыщаемость, ощущение вздутия живота, боль в верхней части живота;
• отрыжка, метеоризм;
• тошнота, рвота;
• изжога, срыгивание желудочным содержимым или без него.

Тошнота и рвота функционального, органического, инфекционного происхождения, вызванные радиотерапией, лекарственной терапией или нарушением диеты. Специфическим показанием является тошнота и рвота, вызванные агонистами дофамина в случае их применения при болезни Паркинсона (такими как L-допа и бромокриптин).

• головная и зубная боль;
• мигрени;
• болезненные менструации;
• невралгия;
• боли в спине;
• мышечные и ревматические боли;
• лихорадочное состояние при гриппе и простудных заболеваниях.

Препарат принимают внутрь. Рекомендуется принимать Мотилиум до еды, в случае приема препарата после еды абсорбция домперидона немного замедляется.

Взрослые и подростки старше 12 лет с массой 35 кг и более и дети до 12 лет с массой тела 35 кг и более: по 10 мл 3 раза/сут. Максимальная суточная доза – 30 мл (30 мг).

Мотилиум суспензию следует применять в наименьшей эффективной дозе. Не рекомендуется превышать максимальную суточную дозу.

У детей передозировка может вызвать нарушения со стороны нервной системы (см. раздел "Передозировка").

У пациентов всех возрастных категорий обычно для терапии острой тошноты и рвоты максимальная продолжительность непрерывного приема препарата не должна превышать 1 неделю. Если тошнота и рвота продолжаются дольше 1 недели, пациенту следует повторно проконсультироваться со своим врачом. По другим показаниям продолжительность терапии составляет 4 недели. Если симптомы не исчезают в течение 4 недель, необходимо провести повторное обследование пациента и оценить необходимость в продолжении терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек. Поскольку Т_1/2 домперидона увеличивается при тяжелых нарушениях функции почек, при повторном применении частоту приема препарата Мотилиум следует снизить до 1-2 раз/сут в зависимости от тяжести нарушений, может также потребоваться снижение дозы. При длительной терапии следует проводить регулярное обследование таких пациентов (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с нарушениями функции печени. Применение препарата Мотилиум противопоказано у пациентов со среднетяжелой (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел "Противопоказания"). У пациентов с легкой (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.

Указания по применению

Перед употреблением следует перемешать содержимое флакона, осторожно взбалтывая его во избежание образования пены.

Суспензия поставляется в упаковке, защищенной от случайного вскрытия детьми. Флакон следует открывать следующим образом:

• надавить сверху на пластмассовую крышку флакона, одновременно поворачивая ее против часовой стрелки;
• снять отвинченную крышку.

В комплекте есть мерный стаканчик. Перед его использованием следует убедиться, что часть со шкалой находится сверху в соответствии с указанием стрелки. Препарат наливают в верхнюю часть стаканчика до отметки 5 мл.

Разовая доза - 10 мл (2 мерных стаканчика). Промыть стаканчик водой после использования.

Принимать внутрь взрослым и детям старше 12 лет по 1-2 таблетки каждые 4-6 ч, запивая водой.

Для достижения быстрого терапевтического эффекта разовая доза может быть увеличена до 400 мг (доза ибупрофена) -2 таблетки 3 раза/сут. Не принимать больше 6 таблеток за 24 ч. Максимальная суточная доза составляет 1200 мг (6 таблеток). Максимальная суточная доза для детей от 12-17 лет составляет 1000 мг (5 таблеток).

Если при приеме препарата в течение 2-3 дней симптомы сохраняются, необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу.

• повышенная чувствительность к домперидону или любому из компонентов препарата;
• пролактин-секретирующая опухоль гипофиза (пролактинома);
• одновременный прием пероральных форм кетоконазола, эритромицина или других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, вызывающих удлинение интервала QT_c, таких как кларитромицин, итраконазол, флуконазол, позаконазол, ритонавир, саквинавир, амиодарон, телитромицин, телапревир и вориконазол (см. разделы "Особые указания", "Лекарственное взаимодействие");
• в случаях, когда стимулирование двигательной функции желудка может быть опасным, например, при желудочно-кишечном кровотечении, механической непроходимости или прободении;
• нарушения функции печени средней или тяжелой степени;
• детский возраст до 12 лет при массе тела <35 кг.

С осторожностью

• нарушение функции почек;
• нарушение ритма и проводимости сердца (в т.ч. удлинение интервала QT), нарушения электролитного баланса, застойная сердечная недостаточность.

• эрозивно-язвенные заболевания органов ЖКТ в стадии обострения (в том числе язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит);
• гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в том числе гипокоагуляция), геморрагические диатезы;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• желудочно-кишечные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния;
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия;
• острое угнетение дыхательного центра;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 12 лет;
• токсическая диспепсия;
• гиперчувствительность к любому из ингредиентов, входящих в состав препарата. Гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП в анамнезе в т.ч. анамнестические данные о приступе бронхообструкции, ринита, крапивницы после приема ацетилсалициловой кислоты или иного НПВП; полный или неполный синдром непереносимости ацетилсалициловой кислоты (риносинусит, крапивница, полипы слизистой оболочки носа, бронхиальная астма).

С осторожностью: лекарственная зависимость (в т.ч. в анамнезе), курение, частое употребление алкоголя, наличие инфекции Helicobacter pylori, приступ бронхиальной астмы, хроническая обструктивная болезнь легких, пожилой возраст, сердечная недостаточность, аритмии, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, судороги, гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, цирроз печени с портальной гипертензией, желчнокаменная болезнь, печеночная и/или почечная недостаточность (КК от 30 до 60 мл/мин), нефротический синдром, гипербилирубинемия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), гастрит, энтерит, колит, заболевания крови неясной этиологии (лейкопения и анемия), тяжелые соматические заболевания, хирургические вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта или мочевыводящей системы, травма головного мозга, внутричерепная гипертензия, гипотиреоз, гиперплазия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, кахексия, длительное использование НПВП, одновременный прием пероральных глюкокортикостероидов (в.т.ч преднизолон), антикоагулянтов (в т.ч. варфарин), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), ингибиторов моноаминоксидазы (МАО).

По данным клинических исследований

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, принимавших Мотилиум : депрессия, тревога, снижение или отсутствие либидо, головная боль, сонливость, акатизия, диарея, сухость во рту, сыпь, зуд, увеличение молочных желез/гинекомастия, боль и чувствительность в области молочных желез, галакторея, нарушения менструального цикла и аменорея, нарушение лактации, астения.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у <1% пациентов, принимавших Мотилиум : гиперчувствительность, крапивница, отек молочных желез, выделения из молочных желез.

Приведенные ниже нежелательные эффекты классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%) и очень редко (<0.01%, включая отдельные случаи).

По данным спонтанных сообщений о нежелательных явлениях, выявленных в пострегистрационном периоде применения препарата

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Психические нарушения: очень редко - повышенная возбудимость (преимущественно у детей), нервозность.

Со стороны нервной системы: очень редко - головокружение, экстрапирамидные расстройства и судороги (преимущественно у детей).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - удлинение интервала QT, серьезные желудочковые аритмии*, внезапная коронарная смерть*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - задержка мочи.

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - отклонения лабораторных показателей функции печени, повышение уровня пролактина крови.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных клинических исследований

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Психические нарушения: нечасто - повышенная возбудимость (преимущественно у детей), нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; редко - судороги (преимущественно у детей); частота неизвестна - экстрапирамидные расстройства (преимущественно у детей).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - удлинение интервала QT, серьезные желудочковые аритмии*, внезапная коронарная смерть*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочи.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонения лабораторных показателей функции печени; редко - повышение уровня пролактина крови.

*В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска развития серьезных желудочковых аритмий или внезапной смерти. Риск возникновения данных явлений более вероятен у пациентов старше 60 лет и у пациентов, принимающих препарат в суточной дозе более 30 мг. Рекомендовано применение домперидона в наименьшей эффективной дозе у взрослых и детей.

При пременении препарата возможно появление следующих побочных эффектов:

Со стороны пищеварительной системы: НПВП-гастропатия (абдоминальные боли, тошнота, рвота, изжога, снижение аппетита, диарея, метеоризм, запор; редко - изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, которые в ряде случаев осложняются перфорацией и кровотечениями); раздражение или сухость слизистой оболочки ротовой полости, боль во рту, изъязвление слизистой оболочки десен, афтозный стоматит, панкреатит, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, угнетение дыхания.

Со стороны органов чувств: нарушения слуха: снижение слуха, звон или шум в ушах; нарушения зрения: токсическое поражение зрительного нерва, неясное зрение или двоение, скотома, сухость и раздражение глаз, отек конъюнктивы и век (аллергического генеза).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, нервозность и раздражительность, психомоторное возбуждение, сонливость, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, редко - асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, тахикардия, брадикардия, повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, аллергический нефрит, нефротический синдром (отеки), полиурия, цистит.

Аллергические реакции: кожная сыпь (обычно эритематозная или крапивница), кожный зуд, отек Квинке, анафилактоидные реакции, анафилактический шок, бронхоспазм или диспноэ, лихорадка, многоформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивснса-Джонсона), токсический эпидермальиый некролиз (синдром Лайелла), эозинофилия, аллергический ринит.

Со стороны органов кроветворения: анемия (в т.ч. гемолитическая, апластическая), тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, лейкопения.

Прочие: усиление потоотделения, опиоидпая зависимость (при длительном бесконтрольном применении).

Лабораторные показатели: время кровотечения (может увеличиваться), концентрация глюкозы в сыворотке (может снижаться), клиренс креатинина (может уменьшаться), гематокрит или гемоглобин (могут уменьшаться), сывороточная концентрация креатинина (может увеличиваться), активность «печеночных» трансаминаз (может повышаться).

При длительном приеме вероятность развития побочных эффектов повышается, частота развития аллергических реакций не зависит от длительности приема препарата.

При появлении побочных эффектов следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Домперидон – антагонист дофамина, обладающий противорвотными свойствами. Домперидон плохо проникает через ГЭБ. Применение домперидона редко сопровождается экстрапирамидными побочными действиями, особенно у взрослых, но домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза. Его противорвотное действие может быть обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и антагонизма к рецепторам дофамина в хеморецепторной триггерной зоне, которая находится за пределами ГЭБ.

Исследования на животных и низкие концентрации препарата, выявляемые в головном мозге, свидетельствуют о преимущественно периферическом действии домперидона на дофаминовые рецепторы.

При применении внутрь домперидон увеличивает продолжительность антральных и дуоденальных сокращений, ускоряет опорожнение желудка и повышает давление сфинктера нижнего отдела пищевода. Домперидон не оказывает действия на желудочную секрецию.

Нурофен Плюс Н - комбинированный препарат, оказывает обезболивающее, жаропонижающее, противовоспалительное и противокашлевое действие.

Механизм действия ибупрофена - нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), неизбирательно блокирующего ЦОГ1 и ЦОГ2 - обусловлен торможением синтеза простагландинов - медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции.

Кодеин - анальгетик, действующий на опиоидные рецепторы ЦНС, вызывающий изменение эмоционального восприятия боли и обладающий противокашлевым эффектом.

Всасывание

После приема внутрь натощак домперидон быстро абсорбируется. C_max в плазме крови достигается примерно в течение 30-60 мин. Низкая абсолютная биодоступность домперидона при приеме внутрь (приблизительно 15%) связана с интенсивным пресистемным метаболизмом в кишечной стенке и печени.

Домперидон следует принимать за 15-30 мин до еды. Снижение кислотности в желудке приводит к нарушению всасывания домперидона.

Биодоступность при приеме внутрь снижается при предварительном приеме циметидина и натрия бикарбоната.

При приеме препарата после еды для достижения C_max требуется больше времени, а AUC несколько увеличивается.

Распределение

При приеме внутрь домперидон не накапливается и не индуцирует собственный метаболизм. После приема домперидона внутрь в течение 2 недель в дозе 30 мг/сут C_max в плазме крови через 90 мин была равна 21 нг/мл и была почти такой же, как после приема первой дозы (18 нг/мл).

Связывание с белками плазмы - 91-93%.

Исследования распределения препарата с радиоактивной меткой у животных показали его широкое распределение в тканях, но низкие концентрации в головном мозге. Небольшие количества препарата проникают через плацентарный барьер у крыс.

Метаболизм

Домперидон подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидроксилирования и N-деалкилирования. Исследования метаболизма in vitro с диагностическими ингибиторами показали, что изофермент CYP3A4 является основной формой цитохрома Р450, участвующей в N-деалкилировании домперидона, в то время как изоферменты CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в ароматическом гидроксилировании домперидона.

Выведение

Выведение почками и кишечником составляет 31% и 66% от дозы при приеме внутрь соответственно. Доля препарата, выделяющегося в неизмененном виде, является небольшой (10% выводится через кишечник и приблизительно 1% - почками). Плазменный T_1/2 после однократного приема внутрь составляет 7-9 ч у здоровых добровольцев, но повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (сывороточный креатинин >6 мг/100 мл, т.е. >0.6 ммоль/л) T_1/2 домперидона увеличивается с 7.4 до 20.8 ч, но концентрации препарата в плазме ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Малое количество неизмененного препарата (около 1%) выводится почками.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и C_max домперидона были в 2.9 и 1.5 раз выше, чем у здоровых добровольцев соответственно. Доля несвязанной фракции повышалась на 25%, и T_1/2 увеличивался с 15 до 23 ч. У пациентов с легким нарушением функции печени отмечались несколько сниженные системные уровни препарата в сравнении с таковыми у здоровых добровольцев на основе C_max и AUC, без изменений связывания с белками или T_1/2. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени не изучались.

Ибупрофен

Абсорбция - высокая, связь с белками плазмы - 90%. Медленно проникает в полость суставов, задерживается в синовиальной ткани, создавая в ней большие концентрации, чем в плазме. После абсорбции около 60% фармакологически неактивной R-формы медленно трансформируется в активную S-форму. Период полувыведения - 2 ч. Подвергается метаболизму. Выводится почками (в неизменном виде не более 1%) и, в меньшей степени, с желчью.

Кодеин

После приема внутрь быстро всасывается. Связь с белками плазмы - 30%. Время достижения максимальной концентрации в плазме - 2-4 ч. Метаболизируется в печени до активных метаболитов - 10% путем демитилирования переходит в морфин. Выводится почками (5-15% в неизмененном виде и 10% в виде морфина и его метаболитов) и с желчью. T_1/2 - 2.5-4 ч.

Беременность

Данных о применении домперидона во время беременности недостаточно.

К настоящему времени не имеется данных о повышении риска пороков развития у людей. Тем не менее, Мотилиум следует назначать при беременности только, если его применение оправдано ожидаемой терапевтической пользой.

Период лактации

Количество домперидона, которое может попасть в организм ребенка с грудным молоком, является небольшим.

Максимальная относительная доза для младенцев (%) оценивается на уровне около 0.1% дозы, принятой матерью в расчете на массу тела. Неизвестно, оказывает ли этот уровень отрицательное воздействие на новорожденных. В связи с этим при применении препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Препарат противопоказан в детском возрасте до 12 лет при массе тела менее 35 кг.

В детской практике в основном следует использовать суспензию Мотилиум .

При совместном применении препарата Мотилиум с антацидными или антисекреторными препаратами последние следует принимать после еды, а не до еды, т.е. их не следует принимать одновременно с препаратом Мотилиум .

Применение при заболеваниях сердечно-сосудистой системы

В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска серьезных желудочковых аритмий или внезапной коронарной смерти (см. раздел "Побочное действие"). Риск может быть более вероятен у пациентов старше 60 лет и у пациентов, принимающих препарат в суточных дозах более 30 мг. Пациенты старше 60 лет перед приемом препарата Мотилиум должны проконсультироваться с врачом (см. раздел "Режим дозирования").

Применение домперидона и прочих препаратов, приводящих к удлинению интервала QT_c, не рекомендовано у пациентов с имеющимися нарушениями проводимости, в частности, удлинением интервала QT_c, и у пациентов с выраженными нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) или с брадикардией, или у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, такими как застойная сердечная недостаточность. Как известно, на фоне нарушения электролитного равновесия и брадикардии повышается риск возникновения аритмий.

В случае появления признаков или симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией, терапию препаратом Мотилиум необходимо прекратить и проконсультироваться у врача.

Применение при заболеваниях почек

Т.к. очень небольшой процент препарата выводится почками в неизмененном виде, то коррекция разовой дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Однако при повторном назначении препарата Мотилиум частота применения должна быть снижена до 1-2 раз/сут, в зависимости от тяжести нарушений функции почек. При длительной терапии пациенты должны находиться под регулярным наблюдением.

Потенциал лекарственного взаимодействия

Основной путь метаболизма домперидона осуществляется посредством CYP3A4. In vitro данные и результаты исследований у человека показывают, что сопутствующее применение лекарственных средств, значительно ингибирующих этот фермент, может сопровождаться увеличением концентрации домперидона в плазме. Сочетанное применение домперидона с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении домперидона с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, которые не вызывают удлинение интервала QT (например, индинавир); необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков или симптомов нежелательных реакций (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении домперидона с лекарственными средствами, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT; необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков или симптомов сердечно-сосудистых нежелательных реакций.

Примеры таких лекарственных средств:

• антиаритмические средства класса IA (например, дизопирамид, хинидин);
• антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
• определенные антипсихотики (например, галоперидол, пимозид, сертиндол);
• определенные антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам);
• определенные антибиотики (например, левофлоксацин, моксифлоксацин);
• определенные противогрибковые средства (например, пентамидин);
• определенные противомалярийные средства (например, галофантрин);
• определенные желудочно-кишечные лекарственные средства (например, доласетрон);
• определенные противоопухолевые лекарственные средства (например, торемифен, вандетаниб);
• некоторые другие лекарственные средства (например, бепридил, метадон).

Использование в педиатрии

Мотилиум в редких случаях может вызывать неврологические побочные эффекты (см. раздел "Побочное действие"). В связи с этим следует строго придерживаться рекомендованной дозы (см. раздел "Режим дозирования"). Неврологические нежелательные эффекты могут быть вызваны у детей передозировкой препарата, но необходимо принимать во внимание и другие возможные причины таких эффектов.

Вспомогательные вещества

Мотилиум суспензия для приема внутрь содержит сорбитол и не рекомендована для приема пациентами с непереносимостью сорбитола.

Утилизация препарата

Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности, не следует выливать его в сточные воды или на улицу. Необходимо поместить лекарственное средство в пакет и положить в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с риском развития побочных реакций, которые могут влиять на указанные способности.

Во время длительного лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, общий анализ крови (определение гемоглобина), анализ кала на скрытую кровь. При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования.

Больные должны воздерживаться от всех видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрой психической и двигательной реакции. Препарат не следует принимать при острых болях животе, так как препарат может маскировать симптоматику острых заболеваний (например, острый аппендицит). В период лечения не рекомендуется прием этанола.

Антихолинергические препараты могут нейтрализовать действие препарата Мотилиум .

Пероральная биодоступность препарата Мотилиум уменьшается после предшествующего приема циметидина или натрия гидрокарбоната. Не следует принимать антацидные и антисекреторные препараты одновременно с домперидоном, т.к. они снижают его биодоступность после приема внутрь (см. раздел "Особые указания").

Главную роль в метаболизме домперидона играет изофермент CYP3A4. Результаты исследований in vitro и клинический опыт показывают, что одновременное применение препаратов, которые значительно ингибируют этот изофермент, может вызывать повышение концентрации домперидона в плазме. Поэтому сочетанное применение домперидона с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT, противопоказано. Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении домперидона с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, которые не вызывают удлинение интервала QT, а также с лекарственными средствами, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT.

К числу сильных ингибиторов CYP3A4 относятся:

• азольные противогрибковые препараты, такие как флуконазол*, итраконазол, кетоконазол* и вориконазол*;
• антибиотики из группы макролидов, например, кларитромицин* и эритромицин*;
• ингибиторы протеазы ВИЧ, например, ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир;
• антагонисты кальция, такие как дилтиазем и верапамил;
• амиодарон*;
• апрепитант;
• нефазодон;
• телитромицин*.

Препараты, помеченные звездочкой, кроме того, удлиняют интервал QT_с (см. раздел "Противопоказания").

В ряде исследований фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия домперидона с пероральным кетоконазолом и пероральным эритромицином у здоровых добровольцев было показано, что эти препараты значительно ингибируют первичный метаболизм домперидона, осуществляемый изоферментом CYP3A4.

При одновременном приеме 10 мг домперидона 4 раза/сут и 200 мг кетоконазола 2 раза/сут отмечалось удлинение интервала QT_с в среднем на 9.8 мс в течение всего периода наблюдения, в отдельные моменты изменения варьировали от 1.2 до 17.5 мс. При одновременном приеме 10 мг домперидона 4 раза/сут и 500 мг эритромицина 3 раза/сут отмечалось удлинение интервала QT_с в среднем на 9.9 мс в течение всего периода наблюдения, в отдельные моменты изменения варьировали от 1.6 до 14.3 мс. В каждом из этих исследований C_max и AUC домперидона были увеличены примерно в 3 раза (см. раздел "Противопоказания").

В настоящее время неизвестно, какой вклад в изменение интервала QT_с вносят повышенные концентрации домперидона в плазме.

В этих исследованиях монотерапия домперидоном (10 мг 4 раза/сут) привела к удлинению интервала QT_с на 1.6 мс (исследование кетоконазола) и на 2.5 мс (исследование эритромицина), тогда как монотерапия кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут) и монотерапия эритромицином (500 мг 3 раза/сут) привели к удлинению интервала QT_с на 3.8 и 4.9 мс соответственно в течение всего периода наблюдения.

В другом исследовании с применением многократных доз у здоровых добровольцев не было обнаружено значимого удлинения интервала QT_с во время стационарной монотерапии домперидоном (40 мг 4 раза/сут, общая суточная доза 160 мг, что существенно превышает рекомендуемую максимальную суточную дозу). При этом концентрации домперидона в плазме были сходны с таковыми в исследованиях взаимодействия домперидона с другими препаратами.

Сочетанное применение антихолинергических лекарственных средств (например, декстрометорфана, дифенгидрамина) может препятствовать развитию антидиспептических эффектов препарата Мотилиум .

Поскольку Мотилиум обладает гастрокинетическим действием, теоретически он мог бы влиять на абсорбцию одновременно применяющихся пероральных препаратов, в частности, препаратов с пролонгированным высвобождением активного вещества или препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Однако применение домперидона у пациентов на фоне приема парацетамола или дигоксина не влияло на концентрацию этих препаратов в крови.

Мотилиум можно принимать одновременно:

• с нейролептиками, действие которых он не усиливает;
• с агонистами дофаминовых рецепторов (бромокриптином, леводопой), поскольку он угнетает их нежелательные периферические эффекты, такие как нарушения пищеварения, тошнота и рвота, не влияя при этом на их центральные эффекты.

Не рекомендуется одновременный прием таблеток Нурофен Плюс Н с ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП. При одновременном назначении ибупрофен снижает противовоспалительное и антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты (возможно повышение частоты развития острой коронарной недостаточности у больных, получающих в качестве антиагрегантного средства малые дозы ацетилсалициловой кислоты, после начала приема ибупрофена). При назначении с антикоагулянтными и тромболитическими лекарственными средствами (алтеплазой, стрептокиназой, урокиназой) одновременно повышается риск развития кровотечений. Одновременный прием с ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) повышает риск развития серьезных ЖКТ кровотечений.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин, увеличивают частоту развития гипопротромбинемии. Циклоспорин и препараты золота усиливают влияние ибупрофена на синтез простагландина в почках, что проявляется повышением нефротоксичности. Ибупрофен повышает плазменную концентрацию циклоспорина невероятность развития его гепатотоксических эффектов. Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают выведение и повышают плазменную концентрацию ибупрофена. Индукторы микросомального окисления (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, повышая риск развития тяжелых интоксикаций. Ингибиторы микросомального окисления - снижают риск гепатотоксического действия. Снижает гипотензивную активность вазодилататоров, натрийуретическую у фуросемида и гидрохлоротиазида. Снижает эффективность урикозурических препаратов, усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков. Усиливает побочные эффекты минералокортикоидов, глюкокортикоидов, эстрогенов, этанола. Усиливает эффект пероральных гипогликемических лекарственных средств и инсулина, производных сульфонилмочевины.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию. Увеличивает концентрацию в крови дигоксина, препаратов лития, метотрексата. Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности. Препараты и напитки, содержащие кофеин усиливают анальгезирующий эффект.

Кодеин усиливает тормозящее влияние этанола на скорость психомоторных реакций. При одновременном применении этанола, миорелаксантов, а также лекарственных средств (ЛС), угнетающих ЦНС, возможно усиление седативного эффекта, подавление дыхательного центра и угнетение ЦНС. При одновременном приеме с другими опиоидными анальгетиками повышает риск угнетения ЦНС, дыхания, снижения АД. Усиливает эффекты гипотензивных и антипсихотических ЛС (нейролептиков), анксиолитиков (транквилизаторов), барбитуратов и ЛС для общей анестезии. Налоксон и налтрексон являются специфическими антагонистами. Налоксон снижает эффект опиоидиых анальгетиков, а также вызванные ими угнетение дыхания и ЦНС, могут потребоваться большие дозы для нивелирования эффектов буторфанола, налбуфина и пентазоцина, которые были назначены для устранения нежелательных эффектов других опиоидов, может ускорять появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости. Налтрексон ускоряет появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 мин после введения препарата, продолжаются в течение 48 ч, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения), снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой), не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией ЛС с антихолинергической активностью, противодиарейные ЛС (в т.ч. лоперамид) повышают риск возникновения запора вплоть до кишечной непроходимости, задержки мочи и угнетения ЦНС.

С осторожностью следует применять одновременно с ингибиторами МАО из-за возможного перевозбуждения или торможения с возникновением гипер- или гипотензивных кризов (вначале для оценки эффекта взаимодействия дозу следует снизить до 1/4 от рекомендуемой). Снижает эффект метоклопрамида.

Симптомы передозировки встречаются чаще всего у грудных детей и детей старшего возраста и могут включать повышенную возбудимость, изменение сознания, судороги, дезориентацию, сонливость и экстрапирамидные реакции.

Лечение: специфического антидота домперидона нет. В случае передозировки рекомендуется промывание желудка в течение одного часа с момента приема препарата и применение активированного угля. Рекомендуется внимательно следить за состоянием пациента и проводить поддерживающую терапию. Антихолинергические средства, препараты, применяемые для лечения паркинсонизма, или антигистаминные препараты могут оказаться эффективными при возникновении экстрапирамидных реакций.

Симптомы: боли в животе, тошнота, рвота, заторможенность, сонливость, депрессия, головная боль, шум в ушах, метаболический ацидоз, кома, острая почечная недостаточность, снижение АД, брадикардия, тахикардия, фибрилляция предсердий, остановка дыхания.

Лечение: промывание желудка (только в течение часа после приема), активированный уголь, щелочное питье, форсированный диурез, симптоматическая терапия. При угнетении дыхания используют специфический опиоидный антагонист - налоксон.