МОЭКС и Цитогем

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами).

• немелкоклеточный рак легкого;
• рак молочной железы;
• рак поджелудочной железы;
• рак мочевого пузыря.

Гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при раке яичников, местно-распространенном мелкоклеточном раке легкого и местнораспространенном рефрактерном раке яичка.

Препарат следует принимать внутрь, 1 раз/сут, в утренние часы, всегда в одно и тоже время.

Рекомендованная начальная доза для больных, не получающих других антигипертензивных средств, составляет 7.5 мг. В зависимости от динамики АД доза может быть увеличена до 15 мг/сут. Поддерживающая доза обычно составляет 7.5 мг или 15 мг/сут; максимальная суточная доза - 30 мг.

Если при приеме таких доз не отмечается удовлетворительного терапевтического эффекта, можно дополнительно назначить диуретическое средство (гидрохлоротиазид) в дозе 12.5 мг. После добавления диуретического средства может потребоваться снижение дозы Моэкса.

Если больной предварительно получал терапию диуретиками, то их прием необходимо прекратить за 2-3 дня до начала применения Моэкса. Если это неосуществимо, то начальная доза Моэкса не должна превышать 3.75 мг/сут. В этом случае после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль в течение нескольких часов (максимум действия достигается примерно через 6 ч), т.к. может возникнуть выраженное снижение АД.

Дозы у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК > 40 мл/мин), пожилых пациентов (старше 65 лет) и у пациентов с циррозом печени обычно не требуют специальной коррекции. Тем не менее, в индивидуальных случаях может быть рекомендована начальная доза 3.75 мг.

Начальная доза у пациентов с выраженным нарушением функции почек (КК < 40 мл/мин) составляет 3.75 мг 1 раз/сут.

Цитогем следует вводить в/в капельно в течение 30 мин.

Гемцитабин входит в состав многих химиотерапевтических режимов в связи с чем при подборе доз и режима введения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Немелкоклеточный рак легкого

В качестве монотерапии рекомендованная доза составляет 1000 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом, каждые 28 дней. В комбинации с цисплатином гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла или в дозе 1000 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Рак молочной железы

При прогрессировании заболевания после первой линии терапии, включающей антрациклины или без них (при противопоказании применения антрациклинов) гемцитабин применяется в качестве монотерапии в дозе 1000-1200 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. В комбинации с паклитакселом препарат применяется в дозе 1250 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы

Рекомендованная доза - 1000 мг/м² 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Последующие циклы должны состоять из инфузий, проводимых 1 раз в неделю в течение 3-х недель, с последующим недельным перерывом.

Рак мочевого пузыря

Рекомендованная доза - 1250 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней при монотерапии или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится сразу после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м² в 1-й или 2-й день каждого 28-дневного цикла.

В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена или ее введение отложено в соответствии со следующей схемой: при количестве гранулоцитов >1000/мкл и тромбоцитов >100 000/мкл используют полную рекомендуемую дозу. При количестве гранулоцитов 500-1000/мкл или тромбоцитов 50 000-100 000/мкл дозу снижают до 75% от рекомендуемой. Если число гранулоцитов <500/мкл или тромбоцитов <50 000/мкл, введение препарата откладывают.

Для выявления негематологической токсичности следует проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно основываться на клинической оценке врачом динамики токсичности.

У пациентов с нарушениями функции печени и почек гемцитабин следует применять с осторожностью, поскольку не проводилось исследований применения препарата у пациентов этих групп.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

У пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Применение гемцитабина у детей не изучалось.

Правила приготовления инфузионного раствора

Для приготовления раствора Цитогема следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида без консервантов. Для растворения 200 мг гемцитабина во флакон добавляют не менее 5 мл растворителя и встряхивают до полного растворения лиофилизата. Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах с концентрацией гемцитабина более 40 мг/мл возможно неполное растворение.

Приготовленный раствор, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством 0.9% раствора натрия хлорида для проведения в/в вливания в течение 30 мин. До введения следует убедиться в отсуствии в растворе взвешенных частиц.

• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД<90 мм рт.ст.);
• ангионевротический отек (в т.ч. в анамнезе при применении ингибиторов АПФ);
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к моэксиприлу и другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью следует назначать препарат при симптоматической гипотензии, аортальном, митральном стенозе, гипертрофической кардиомиопатии, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, почечной недостаточности (КК < 40 мл/мин), протеинурии (более 1 г/сут), гиперкалиемии, сахарном диабете, ИБС, цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), гипонатриемии (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете), нарушениях иммунного статуса, заболеваниях соединительной ткани (СКВ, склеродермия), пациентам, находящимся на гемодиализе, лицам пожилого возраста.

• детский возраст (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай).

Наиболее частыми побочными эффектами (более 1%) были головная боль, кашель, головокружение, усталость.

Побочные явления, которые встречались реже (менее 1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; очень редко — тахикардия, боль в груди, сердцебиение, нарушения ритма, стенокардия, инфаркт миокарда, преходящие нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, протеинурия.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, синуситы, ринит, глоссит.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, рвота, диспепсия, анорексия, изменение вкуса; редко - панкреатит, гепатит (гепатоцеллюлярный и холестатический), желтуха, повышение ферментов печени и/или билирубина в крови.

Дерматологические реакции: крапивница, повышенное потоотделение, выпадение волос, фотосенсибилизация; в единичных случаях - многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: лабильность настроения, сонливость, нарушение концентрации внимания, парестезии, повышенная утомляемость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ; очень редко - астенический синдром, спутанность сознания.

Аллергические реакции: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, кожная сыпь, зуд, лихорадка, васкулит, положительные реакции на антинуклеарные антитела, повышенное СОЭ, эозинофилия.

Лабораторные показатели: снижение гематокрита и уровня гемоглобина, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, эозинофилия, агранулоцитоз или панцитопения у пациентов при наличии в анамнезе заболеваний почек, сахарного диабета, реноваскулярной гипертензии; возможно повышение уровня мочевины в крови, сывороточного креатинина.

Прочие: миалгия, импотенция, нарушение вкуса, шум в ушах.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор или диарея, стоматит, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз и уровня ЩФ.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, сонливость, нарушения сна, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, ринит; редко - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легких, респираторный дистресс-синдром (при возникновении лечение следует прекратить).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, гематурия; редко - гемолитический уремический синдром.

Дерматологические реакции: кожные высыпания, кожный зуд, алопеция.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции.

Прочие: часто - гриппоподобный синдром, периферические отеки, повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия, отечность лица.

Антигипертензивный препарат, ингибитор АПФ.

Уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистентного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Начало действия препарата - через 1 ч, максимальный эффект определяется через 3-6 ч, длительность - 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 4 недели.

Противоопухолевый препарат. Антиметаболит группы аналогов пиримидина.

Препарат подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под воздействием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов.

Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу - единственный фермент, катализирующий образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК.

Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптозу).

Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Всасывание и метаболизм

После приема внутрь моэксиприл быстро всасывается из ЖКТ и путем гидролиза быстро превращается в активный метаболит - моэксиприлат. Фармакокинетические параметры моэксиприла и моэксиприлата после однократного и длительного приема одинаковы. Время достижения C_max моэксиприлата в плазме крови составляет 1.5 ч.

Распределение и выведение

Связывание с белками плазмы крови - 50-70%.

T_1/2 - 10 ч. Выводится с калом в виде моэксиприлата (52%) и около 1-2% в неизмененном виде обнаруживается в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с незначительно сниженной функцией почек (КК 40-60 мл/мин) фармакокинетика Моэкса сравнима с фармакокинетикой у здоровых добровольцев.

При тяжелых нарушениях функции почек (КК<40 мл/мин) концентрация моэксиприла в плазме крови достаточно высокая, что требует для этой категории пациентов уменьшения дозы препарата.

Распределение

V_d в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола пациента. Связывание с белками плазмы низкое - менее 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в клетках печени, почек, крови под действием фермента цитидиндеаминазы поэтапно, до образования неактивного метаболита 2-дезокси-2.2-дифторуридина.

Выведение

Системный клиренс, который колеблется, примерно, от 30 л/ч/м² до 90 л/ч/м², зависит от возраста и пола пациента (у женщин клиренс на 25% меньше, чем у мужчин; с возрастом клиренс гемцитабина уменьшается).

T_1/2 колеблется от 42 мин до 94 мин. Выводится, главным образом, с мочой в виде неактивного метаболита 2-дезокси-2.2-дифторуридина - 89%, а также в неизмененном виде - менее 10%; с калом выводится менее 1%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

При наступлении беременности прием Моэкса должен быть немедленно прекращен. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, внутриутробная смерть). Данных о негативных влияниях препарата на плод в случае применения во время I триместра нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

При необходимости применения Моэкса в период лактации необходимо прекратить кормление грудью.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам и мужчинам детородного возраста во время терапии препаратом Цитогем и, как минимум, в течение 6 месяцев после следует применять надежные способы контрацепции.

Противопоказан в детском возрасте, т.к. применение гемцитабина у детей не изучалось.

У пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванной терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой.

У больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее, возможно развитие симптоматической гипотензии. Она чаще выявляется у больных с тяжелыми формами сердечной недостаточностью, как следствие, применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких больных лечение надо начинать под строгим контролем врача. Подобных правил следует придерживаться при назначении больным ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

У больных хронической сердечной недостаточностью выраженное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции. Отмечены случаи острой почечной недостаточности.

У больных с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось повышение мочевины и креатинина в плазме крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Чаще встречалось у больных почечной недостаточностью.

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани отмечался редко у больных, лечившихся ингибиторами АПФ, который может возникнуть в любом периоде лечения. В таком случае лечение необходимо как можно скорее прекратить и за больным установить наблюдение до полной регрессии симптомов. В случаях, когда отек возник только на лице и губах, состояние чаще всего проходит без лечения, однако возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек с отеком гортани может быть фатальным. Когда охвачены язык, надгортанник или гортань, может произойти обструкция дыхательных путей, поэтому надо немедленно проводить соответствующую терапию (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 п/к) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У больных, у которых в анамнезе был уже ангионевротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ, может быть повышен риск его развития во время лечения ингибитором АПФ.

При приеме ингибитора АПФ отмечался кашель. Кашель сухой, длительный, который исчезает после прекращения лечения ингибитором АПФ.

Анафилактическая реакция отмечена и у больных, подвергнутых гемодиализу с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ. В таких случаях надо рассмотреть возможность применения другого типа мембран для диализа или другого антигипертензивного средства.

При применении препаратов, снижающих АД, у больных при обширном хирургическом вмешательстве или во время общей анестезии, моэксиприл может блокировать образование ангиотензина II. Выраженное снижение АД, которое считают следствием этого механизма, можно устранить увеличением ОЦК. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

В некоторых случаях отмечалась гиперкалиемия. Факторы риска для развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет, прием препаратов калия или препаратов, вызывающих увеличение концентрации калия в крови (например, гепарин), особенно у больных с нарушенной функцией почек.

У больных, у которых существует риск симптоматической гипотензии (находящихся на малосолевой или бессолевой диете) с или без гипонатриемии, а также у пациентов, которые получали высокие дозы диуретиков, вышеназванные состояния перед началом лечения необходимо скомпенсировать (потерю жидкости и солей).

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, развивались анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если до начала гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

У пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран высокой пропускной способности (например, AN 69) и получавших одновременно ингибитор АПФ, в некоторых случаях развивались анафилактоидные реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется применение диализных мембран другого типа или антигипертензивных средств другого класса.

В период лечения Моэксом необходим регулярный контроль в плазме крови концентрации калия, глюкозы, мочевины, жиров и креатинина, а также картины периферической крови.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений, жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения ОЦК).

Во время лечения Моэксом при появлении таких симптомов, как лихорадка, затруднение при глотании, боли в горле, необходимо срочно обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздержаться от вождения автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как возможно головокружение, особенно в начале курса лечения.

Лечение препаратом Цитогем следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Перед каждым введением препарата Цитогем следует контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга следует приостановить лечение или скорректировать дозу препарата.

Периодически следует проводить оценку функции печени и почек.

Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности.

Введение препарата Цитогем при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности.

При возникновении первых клинических признаков гемолитического уремического синдрома лечение препаратом Цитогем следует прекратить.

У пациентов с раком легкого или метастазами в легкие повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны дыхательной системы.

При первых признаках пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение гемцитабином следует прекратить.

Препарат Цитогем следует начинать вводить после разрешения острых лучевых реакций или не ранее, чем через 7 дней после окончания лучевой терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения гемцитабином следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Совместное применение Моэкса с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид, триамтерен), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у больных с нарушениями функции почек, поэтому их можно совместно назначать только на основе решения лечащего врача, при регулярном контроле уровня калия в плазме крови и показателей функции почек.

При одновременном применении Моэкса с вазодилататорами, барбитуратами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, этанолом отмечается усиление гипотензивного действия.

При одновременном применении с НПВС, эстрогенами, анестетиками возможно уменьшение антигипертензивного действия Моэкса.

При применении Моэкса на фоне приема препаратов лития может наблюдаться замедление выведения лития (необходим регулярный контроль уровня лития в крови).

При одновременном применении Моэкса с с антацидами и колестирамином снижается всасывание активного вещества в ЖКТ.

При одновременном применении Моэкса с аллопуринолом, цитостатиками, иммунодепрессантами, ГКС для системного применения, прокаинамидом возможно уменьшение числа лейкоцитов (лейкопения).

При одновременном применении Моэкса с гипогликемическими препаратами (инсулин или производные сульфонилмочевины) возможно усиление гипогликемии.

При одновременном применении с поваренной солью снижается гипотензивное действие Моэкса.

Гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием, в связи с чем при применении препарата на фоне проведения лучевой терапии можно ожидать усиления лучевых реакций.

Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вакцин (интервал между применением лекарственных средств должен быть от 3 до 12 месяцев).

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, шок.

Лечение: необходимо вызвать рвоту и/или промыть желудок, проводят симптоматическую терапию, направленную на коррекцию водно-электролитного баланса; показано в/в введение изотонического раствора натрия хлорида, контроль АД, мочевины, креатинина и электролитов в плазме крови, а также диуреза. Моэксиприлат выводится с помощью гемодиализа.

Симптомы: усиление вышеперечисленных побочных явлений.

Лечение: при подозрении на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным наблюдением, включающим тщательный контроль за показателями крови. При необходимости - симптоматическое лечение. Антидот неизвестен.