Моэкс Плюс и Эсбриет

• артериальная гипертензия (у больных, которым показана комбинированная терапия).

При эссенциальной гипертензии назначают по 1/2 или 1 таб. 1 раз/сут утром.

Пациентам с нарушением функции почек (КК 40-60 мл/мин) и пожилым пациентам в возрасте старше 65 лет назначают по 1/2 таб. 1 раз/сут утром.

Для приема внутрь.

Применяется по специальной схеме.

• анурия;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<40 мл/мин);
• ангионевротический отек (в т.ч. в анамнезе при применении ингибиторов АПФ);
• гемодиализ с использованием высокопроточных мембран;
• гиперкальциемия;
• гипонатриемия;
• гипокалиемия;
• гиперурикемия;
• первичный альдостеронизм;
• состояние после трансплантации почек;
• протеинурия (более 1 г/сут);
• печеночная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность (в стадии декомпенсации);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, другим ингибиторам АПФ и производным сульфаниламидов.

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной гипотензии, двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, почечной недостаточности (КК 40-60 мл/мин), аортальном стенозе, гипертрофической кардиомиопатии, гипонатриемии (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на низкосолевой или бессолевой диете), состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), заболеваниях соединительной ткани (СКВ, склеродермия), сахарном диабете, ИБС, пациентам пожилого возраста.

Повышенная чувствительность к пирфенидону, одновременное применение флувоксамина, тяжелая (КК <30 мл/мин) почечная недостаточность, терминальная стадия болезни почек, требующая диализа, тяжелые нарушения функции печени, терминальная стадия болезни печени, курение, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью: легкое или умеренное нарушение функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1-2 раза/сут;
одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2; умеренная (КК 30-50 мл/мин) почечная недостаточность.

Наиболее часто: сухой кашель (3%), головокружение (3%), головная боль (2%), усталость (2%), повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови (2%).

Ниже перечислены побочные эффекты, которые встречались реже.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, боль в груди, ортостатическая гипотензия, тахикардия, симптомы сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, инфаркт миокарда.

Со стороны мочеполовой системы: уремия, олигурия/анурия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, гиперурикемия, гиперкреатининемия, повышение уровня мочевины, снижение потенции.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, синусит, ринит, глоссит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, сухость во рту, диарея, диспепсия, анорексия, изменение вкуса, метеоризм, панкреатит, гепатит (гепатоцеллюлярный и холестатический), желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны ЦНС: лабильность настроения, нарушение концентрации внимания, парестезии, повышенная утомляемость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ, бессонница, шум в ушах, астенический синдром, спутанность сознания.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия, агранулоцитоз, анемия (снижение содержания гемоглобина, гематокрита).

Дерматологические реакции: выпадение волос, фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, кожная сыпь, зуд, лихорадка, васкулит, положительные реакции на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия и/или гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперкальциемия, гипергликемия, снижение толерантности к глюкозе.

Прочие: артралгия, артрит, миалгия, обострение подагры, усиление потоотделения.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, снижение массы тела, часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы и психики: очень часто - головная боль, головокружение, бессонница, часто - сонливость; дисгевзия (нарушение вкуса), апатичность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей, одышка, кашель, продуктивный кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспепсия, тошнота, диарея, рвота, гасроэзофагеально-рефлюксная болезнь; часто - боль в животе (в том числе боль в верхних отделах живота), абдоминальные боли, вздутие живота, метеоризм, ощущение дискомфорта, гастрит, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ACT, АЛТ, гаммаглутаминтрансферазы, редко - повышение концентрации билирубина в сыворотке совместно с повышением концентрации активности АЛТ и ACT.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, часто - реакции фоточувствительности, эритема, зуд, сухость кожи, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, часто - миалгия.

Общие реакции: очень часто - утомляемость, часто - астения, экстракардиальная боль в груди.

Прочие: часто - инфекции мочевыводящих путей; солнечный ожог.

Комбинированный антигипертензивный препарат. Оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Моэксиприл - ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности к нагрузкам у больных хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Применение ингибиторов АПФ удлиняет продолжительность жизни у больных хронической сердечной недостаточностью, замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Начало действия препарата - через 1 ч после приема, максимальный эффект достигается через 3-6 ч, длительность действия - 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 4 недели.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона, задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное АД.

Диуретический эффект наступает через 2 ч, достигает максимума через 3-6 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня после начала лечения, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Иммунодепрессивное средство. Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и на моделях легочного фиброза у животных (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β). Пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.
Уменьшает пролиферацию фибробластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ и фактор роста тромбоцитов (ФРТ).

Фармакокинетические свойства моэксиприла и гидрохлоротиазида не изменяются при комбинированном приеме.

Моэксиприл

Всасывание

Моэксиприл после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ и путем гидролиза быстро превращается в активный метаболит моэксиприлат. Фармакокинетические параметры моэксиприла и моэксиприлата после однократного и длительного приема одинаковы. Время достижения C_max моэксиприлата в плазме крови составляет 1.5 ч.

Распределение и выведение

Связывание с белками плазмы крови - 50-70%.

T_1/2 - 10 ч. Выводится с калом в виде моэксиприлата (52%) и около 1-2% в неизмененном виде обнаруживается в моче.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

После приема внутрь гидрохлоротиазид всасывается из ЖКТ на 60-80%.

V_d составляет 3.6-7.8 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 65%. Гидрохлоротиазид не метаболизируется.

Выведение

T_1/2 составляет 5.6-14.8 ч. 50-70% выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушенной функцией почек T_1/2 составляет 21 ч.

Процессы всасывания, значения концентраций в плазме крови и AUC зависят от лекарственной формы используемого препарата.

Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50% до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся V_d в равновесном состоянии после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.]

В ходе исследования метаболизма in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что пирфенидон метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP1А2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включая изоферменты CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Исследования in vitro и in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.

Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый.

После применения однократной дозы пирфенидона здоровыми добровольцами старшего возраста средний кажущийся терминальный T_1/2 составлял примерно 2.4 ч. Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 ч. Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.

В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбокси-пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный препарат преимущественно метаболизировался до 5-карбокси-пирфенидона. AUCo-оо 5-карбокси- пирфенидона была значительно выше у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (р=0.009) и тяжелым нарушением функции почек (р<0.0001) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Однако расчетное количество накопленного метаболита в равновесном состоянии не влияло на фармакодинамику, поскольку терминальный T_1/2 у этих пациентов составляет только 1 -2 ч.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Следует учитывать, что выраженное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванной терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой. У больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее, возможно развитие симптоматической гипотензии, которая чаще выявляется у больных с тяжелыми формами сердечной недостаточности, как следствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких больных лечение следует начинать под строгим контролем врача. Подобных правил следует придерживаться при назначении больным ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

У больных хронической сердечной недостаточностью, выраженное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции (отмечались случаи развития острой почечной недостаточности).

У больных с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось повышение мочевины и креатинина в плазме крови, обычно обратимое после прекращения лечения (чаще - у больных с почечной недостаточностью).

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани редко отмечался у больных, принимавших ингибиторы АПФ, и мог возникнуть в любом периоде лечения. В таком случае лечение необходимо как можно скорее прекратить и за больным установить наблюдение до полной регрессии симптомов. При развитии отека лица и губ показано назначение антигистаминных препаратов.

При ангионевротическом отеке языка, надгортанника или гортани может произойти обструкция дыхательных путей с летальным исходом. Поэтому следует немедленно проводить соответствующую терапию: 0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 п/к и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. У больных, у которых в анамнезе отмечался ангионевротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ, может быть повышен риск его развития во время лечения ингибитором АПФ.

При приеме ингибитора АПФ отмечался кашель (сухой, длительный, который исчезает после прекращения лечения ингибитором АПФ).

Анафилактическая реакция отмечалась у больных, подвергнутых гемодиализу с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ. В таких случаях следует рассмотреть возможность применения другого типа мембран для диализа или другого антигипертензивного препарата.

При применении препаратов, снижающих АД, у больных при обширном хирургическом вмешательстве или во время общей анестезии, моэксиприл может блокировать образование ангиотензина II. Выраженное снижение АД, которое считают следствием этого механизма, можно устранить увеличением объема циркулирующей крови. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

В некоторых случаях при применении препарата отмечалась гиперкалиемия. Факторы риска для развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет, прием препаратов калия или препаратов, вызывающих увеличение концентрации калия в крови (например, гепарин), особенно у больных с нарушенной функцией почек.

У больных, у которых существует риск симптоматической гипотензии (находящихся на низкосолевой или бессолевой диете) с или без гипонатриемии, а также у пациентов, которые получали высокие дозы диуретиков, вышеназванные состояния перед началом лечения необходимо скомпенсировать (потерю жидкости и солей).

Тиазидные диуретики могут влиять на толерантность к глюкозе, поэтому необходимо корректировать дозы гипогликемических лекарственных препаратов.

Тиазидные диуретики могут снижать выделение кальция с мочой и вызывать гиперкальциемию. Выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза. Рекомендуется прекратить лечение тиазидными диуретиками до проведения теста по оценке функции паращитовидных желез.

В период лечения препаратом необходим регулярный контроль в плазме крови калия, глюкозы, мочевины, жиров и креатинина, а также картины периферической крови.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений, жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения объема циркулирующей крови).

Могут возникать реакции повышенной чувствительности на гидрохлоротиазид, особенно у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно развитие головокружения, особенно в начале курса лечения.

У пациентов, получающих пирфенидон, отмечалось повышение активности АЛТ и ACT>3×ВГН, редко сопровождающееся повышением концентрации билирубина. Функциональные печеночные тесты (АЛТ, ACTи билирубин) следует проводить до начала терапии пирфенидоном, затем с интервалами 1 раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами 1 раз в три месяца. В случае значительного повышения активности печеночных трансаминаз дозу пирфенидона следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы.

Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии пирфенидоном. Следует проинформировать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днем, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении пирфенидона возможно развитие головокружения и утомляемости, что может повлиять на способность к вождению транспорта и работу с механизмами.

При одновременном применении Моэкса плюс с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у больных с нарушенной функцией почек.

При одновременном применении Моэкса плюс с вазодилататорами, барбитуратами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, этанолом усиливается гипотензивное действие.

При одновременном применении Моэкса плюс с НПВС, эстрогенами, анестетиками снижается антигипертензивное действие.

При одновременном применении Моэкса плюс с препаратами лития замедляется выведение лития из организма, что приводит к усилению кардиотоксического и нейротоксического действия лития.

При одновременном применении Моэкса плюс с витамином D, препаратами кальция повышается риск развития гиперкальциемии.

При одновременном применении Моэкса плюс с антацидами и колестирамином снижается всасывание в ЖКТ.

При одновременном применении Моэкса плюс с аллопуринолом, препаратами, подавляющими защитные реакции организма (цитостатики, иммунодепрессанты, системные кортикостероиды), прокаинамидом возможно развитие лейкопении.

При одновременном применении Моэкс плюс усиливает нейротоксичность салицилатов.

При одновременном применении Моэкс плюс ослабляет действие пероральных гипогликемических препаратов, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических средств.

При одновременном применении Моэкс плюс усиливает эффекты (включая побочные) сердечных гликозидов, действие периферических миорелаксантов.

При одновременном применении Моэкс плюс уменьшает выведение хинидина.

При одновременном применении Моэкс плюс уменьшает эффекты пероральных контрацептивов.

При одновременном применении пирфенидона и флувоксамина (мощный ингибитор изофермента CYP1А2 с угнетающим влиянием на изоферменты CYP2C9, CYP2С19 и CYP2D6) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов. Данная комбинация противопоказана. Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии пирфенидоном и не принимать флувоксамин во время терапии пирфенидоном вследствие снижения клиренса пирфенидона. Мощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1А2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения пирфенидона с мощными и селективными ингибиторами изофермента CYP1А2, требуется коррекция дозы пирфенидона. При необходимости следует отменить пирфенидон.

Одновременное применение пирфенидона и ципрофлоксацина (умеренного и селективного ингибитора изофермента CYP1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза/сут дозу пирфенидона следует корректировать. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пирфенидона и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1-2 раза/сут, а также при одновременном применении пирфенидона и умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.

Не следует применять пирфенидон с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1А2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (т.е. CYP2C9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2Е1).

Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1A2) составила 50% от таковой у не курящих пациентов.

Курение способно усиливать выработку печеночных ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP1А2, в т.ч. курения, в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1A2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента CYP1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.

Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1А2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.

Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных комбинаций.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: необходимо вызвать рвоту и/или промыть желудок. Проводят симптоматическую терапию, направленную на коррекцию дегидратации и нарушений водно-электролитного баланса. При артериальной гипотензии вводят изотонический раствор. Необходимо контролировать уровни мочевины, креатинина и электролитов в плазме крови, а также диурез.